mTORC1 x AMPK

春天到了，万物复苏，花红柳绿，可我们却总感觉昏昏欲睡，眼皮像装了铅似的，不自觉地“打架”。这个时候，能把打工人从春困中拯救出来的，当然是那杯熟悉的“续命水”——咖啡或茶。早晨一杯咖啡，仿佛给大脑插上电，一扫困意；午后一盏清茶，让心绪沉静如湖，继续迎战剩下的工作。其实，这些提神醒脑的饮品，可能不只是“续航”的神器，它们竟还能防癌。但这些日常里提神醒脑的饮品，竟然还有更深藏不露的“隐藏技能”——它们可能有助于降低癌症风险。近日，哈尔滨医科大学的研究人员在The Journal of Nutrition期刊上发表了一项前瞻性队列研究，发现每天喝超过两杯无糖咖啡的人，相比完全不喝的人，总体癌症发生风险降低5％，癌症死亡风险更是降低了11％。而如果是无糖茶，风险降低的幅度甚至更大——总体癌症发生风险降低6％，癌症死亡风险降低16％。（一杯约250ml）喝对了是“防癌水”，喝错了可能是“催命符”？从结果来看，无糖和加糖咖啡和茶对癌症风险的影响可以说是“冰火两重天”——有的可能是“抗癌战士”，有的却像“癌症助攻手”。先来说点好消息！如果你是无糖咖啡或无糖茶的忠实粉丝，那可真是赚到了——研究发现，这些饮品可能是癌症的“克星”。这下，坚定的无糖党可以放心地举杯庆祝了，可算是接住了这泼天的“富贵”！不过，现实情况是——无糖版的咖啡和茶，真的没那么好喝，少了糖的加持，入口的苦味就会让人望而却步。毕竟，生活已经够苦了，往杯子里“添点甜”，不过分吧？于是，一个关键问题来了：加了糖的咖啡和茶，是否还能保留无糖版的健康益处？研究团队似乎也听到了大众的呼声（或许他们当中也有不少加糖党），于是继续探究：如果在咖啡和茶里加糖，会发生什么？这下可好，本来是为了让口感更顺滑，结果反倒让健康“滑铁卢”了。看起来，那点甜蜜的满足，或许真的需要权衡一下了。无糖的是“护盾”，加糖的是“刀”呼吸系统成最大“赢家”当研究人员深入分析各类癌症时，发现了更惊人的细节——呼吸系统癌症最容易被咖啡和茶的选择影响。喝对了，是“续命水”；喝错了，简直就是“养癌液”。如果每天喝两杯以上不加糖的纯咖啡，可能是给肺部装上了一层“防护衣”——癌症发生风险下降了22％，死亡风险也下降了21％。但如果喜欢“甜甜的感觉”，往咖啡里加糖或者人工甜味剂，那癌症风险就不是下降，而是蹭蹭往上涨。也就是说，咖啡本身可能是预防癌症的“神器”，但一旦加了糖或人工甜味剂，呼吸系统癌症风险飙升，相当于把健康效益抵消了。如果说不加糖的咖啡是肺部的“保护伞”，那么无糖茶的防护能力可能更胜一筹。结果表明，每天喝两杯以上无糖茶的人，呼吸系统癌症的风险减少41％，死亡风险也减少40％。但如果往茶里加糖或人工甜味剂，癌症风险又开始上升，趋势和咖啡惊人地一致——每天两杯以上加糖茶的癌症发生风险增加33％，人工甜味剂茶更是增加37％。无糖咖啡和茶：“多喝一杯，少一点风险”这么看起来，无糖咖啡和茶可能自带“癌症预防buff”。这也暗示，小小的生活方式改变可能带来长期的健康红利。那么，这种自带的“癌症预防buff”究竟怎么回事？研究人员进一步通过中介分析发现，喝无糖茶和咖啡的人，体内的炎症水平更低。比如，炎症标志物白细胞计数较低，而白蛋白水平较高。这些炎症相关指标与癌症的发生率和死亡率密切相关。问题来了，无糖咖啡和茶为何能降低炎症呢？这就要归功于它们富含的多酚类抗氧化物质和抗炎成分。这些成分能帮身体减少氧化损伤、抑制慢性炎症，让细胞保持健康，减少癌细胞“捣乱”的机会。但这里有个关键点——“无糖”。 一旦加糖，它们就可能变成“养癌液”。这个反转的原因其实并不复杂。高糖摄入会迅速升高血糖水平，加重胰岛素抵抗，进而诱导氧化应激。这对细胞来说可不是好事，长期的氧化损伤可能增加DNA突变的概率，让癌细胞“有机可乘”。更糟糕的是，高糖还会触发炎症反应，而慢性炎症本就是癌细胞生长的“温床”。一旦炎症长期存在，身体的免疫系统就可能失控，癌细胞趁虚而入，开始疯狂增殖。此外，咖啡和茶对肠道菌群的益处，也可能被糖“破坏”。本来，这两种饮品能促进有益菌的生长，提高肠道菌群的多样性。但如果糖分过量，肠道微生物的组成可能发生变化，导致肠道屏障功能受损，进而削弱免疫系统。这可能是糖增加癌症风险的另一种方式。有趣的是，研究还发现加糖或人工甜味剂的咖啡和茶摄入可能会增加呼吸系统癌症的风险，其中涉及到AMPK/mTORC1信号通路的调控。更为形象地理解，AMPK是细胞里的“刹车”，能阻止癌细胞疯狂增殖，而mTORC1是“油门”，一旦启动，癌细胞就会迅速繁殖。总的来说，这项研究提示无糖咖啡和茶的摄入显著降低总体癌症和死亡风险，而含糖或人工甜味剂的咖啡和茶则增加风险。用无糖咖啡或茶替代其他含糖或人工甜味剂饮品是降低癌症风险的有效策略。所以，下次选饮品时，别再只盯着“快乐小甜水”了，喝什么、怎么喝，真的不是随便选的事。无糖咖啡和茶才是隐藏的“高手”，不妨多翻翻它们的“牌”，少嚯含糖和人工甜味剂饮料，也许这就是降低癌症风险的一种简单有效的方法。仍需指出的是，研究中饮品摄入数据依赖于24小时膳食回忆问卷，可能存在回忆偏差。并且无法直接推断因果关系，仅能表明无糖咖啡和茶与较低癌症风险之间的关联。参考资料：[1]J. Xu, Y. Wang, S. Wang, T. Zhou, S. Zhang, Z. Li, F. Liu, H. Yin, X. Wang, H. Sun, Consumption of Unsweetened Coffee or Tea May Reduce the Cancer Incidence and Mortality: A Prospective Cohort Study, The Journal of Nutrition, https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.tjnut.2025.03.016.撰文 | 木白编辑 | 木白● 震撼！两个博士不会看病，问诊病人一脸茫然，主任摇头怒批！多位大三甲主任：科里虽一堆博士，但医术不精，很害怕我们退休了，后继无人● “啪啪啪”的“快感密码”被发现？Cell子刊：性行为总按部就班，关键在于脑中一种双频节律在控制节奏！“流畅”的神经机制被揭秘● 哀悼！全网牵挂、积极献血，大三甲33岁儿科女医生还是不幸去世！几日内3名年轻医生离世！医生吐槽工作太累、健康堪忧，要给医生减负了版权说明：梅斯医学（MedSci）是国内领先的医学科研与学术服务平台，致力于医疗质量的改进，为临床实践提供智慧、精准的决策支持，让医生与患者受益。欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。点击下方「阅读原文」 立刻下载梅斯医学APP！

引言 当免疫细胞吞噬细菌后，那些"战败者"的残骸去了哪里？最新的研究揭晓了一个堪比科幻大片的真相：人体内的巨噬细胞（macrophages）不仅能消灭入侵者，竟然还会将细菌"尸体"加工成营养套餐，上演一场精密的"细胞吃播"！ 2月26日《Nature》的突破性研究“Macrophages recycle phagocytosed bacteria to fuel immunometabolic responses”，颠覆了我们对免疫系统的传统认知。研究人员发现，这些被称为"清道夫"的免疫细胞，实际上是一群隐藏的"资源管理大师"。它们通过一套堪比工业级回收系统的代谢程序，将大肠杆菌（Escherichia coli）的残骸转化为维持自身运转的"能量包"——死菌贡献的代谢物比活菌多出1.8倍，线粒体耗氧率飙升42%，甚至能精准识别细菌的生死状态！更令人惊叹的是，这场微观世界的"废物利用革命"竟由一张特殊的"死亡证明"驱动：死菌携带的环磷酸腺苷（cAMP）浓度是活菌的3.7倍，如同触发代谢回收的分子开关，让细胞开启"节能模式"并抑制58%的炎症风暴。 这项发现不仅解开了免疫代谢的百年谜题，更打开了疾病治疗的新维度——在败血症小鼠实验中，利用这套"吃播系统"将生存率提升了40%；而在类风湿关节炎模型中，调控代谢开关mTORC1竟能显著缓解关节损伤。当我们凝视显微镜下的免疫战场，看到的不仅是杀戮与防御，更是一场关于能量、信息与生存的终极博弈。一起来潜入细胞的"分子厨房"，见证这场改写生命规则的代谢革命。 "细胞清道夫"的隐藏技能：吞噬之外的能量循环 在人体免疫系统的精锐部队中，巨噬细胞（macrophages）一直以"清道夫"的形象示人。但该发表于《自然》的突破性研究揭示，这些免疫细胞竟具备堪比"美食博主"的代谢绝技——它们不仅能吞噬细菌，还能将微生物残骸转化为维持自身运转的"营养套餐"。 研究团队通过稳定同位素标记技术（stable isotope labelling），给大肠杆菌（Escherichia coli）喂食含碳13（¹³C）的葡萄糖。当巨噬细胞吞噬这些"发光标记"的死亡细菌（KEC）后，质谱分析显示：在6小时内，细菌来源的碳原子已出现在宿主细胞的谷胱甘肽（glutathione）、衣康酸（itaconate）等关键代谢物中，甚至线粒体呼吸链（mitochondrial respiratory chain）的耗氧率（OCR）提升了42%。这种"废物利用"的效率令人惊叹——相当于把入侵者直接拆解成细胞建材。 更惊人的是，这种代谢回收具有选择性。当研究人员比较活菌（live EC）和死菌（KEC）时发现：虽然两者都能被吞噬，但死菌贡献的代谢物比活菌多出1.8倍。这暗示巨噬细胞能精准识别细菌的"生死状态"，并据此调整代谢策略。 生死簿上的代谢密码：细菌的"死亡证明"如何改写免疫剧本 为什么死菌能触发更强的代谢回收？研究团队在细菌"尸体"中发现了一个关键线索——环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate, cAMP）。这种分子在死菌中的浓度是活菌的3.7倍，就像一张特殊的"死亡证明"。 当巨噬细胞吞噬死菌时，细菌cAMP被迅速水解为AMP（adenosine monophosphate）。实验数据显示：吞噬死菌6小时后，细胞内AMP浓度比吞噬活菌时高出65%。这个细微差异激活了细胞的能量传感器AMPK（AMP-activated protein kinase），进而抑制了营养调控枢纽mTORC1（mechanistic target of rapamycin complex 1）。 这种分子级联反应带来三重效应： 开启"节能模式"：线粒体优先利用细菌残骸而非外部营养 激活抗氧化程序：谷胱甘肽合成量提升2.3倍 抑制炎症风暴：IL-1β分泌量减少58% 与之形成鲜明对比的是，活菌通过维持低AMP水平，使mTORC1持续活跃，最终导致剧烈的活性氧（ROS）爆发和炎症反应。这解释了为什么活菌感染常伴随高烧等强烈症状，而死菌疫苗则相对温和。 细胞内的"垃圾分类"系统：溶酶体如何变身营养加工厂 要实现精准的代谢回收，巨噬细胞需要一套精密的"分拣系统"。研究团队通过荧光标记追踪发现，吞噬体（phagosome）与溶酶体（lysosome）融合后形成的吞噬溶酶体（phagolysosome），其实是个高效的"分子拆解车间"。 溶酶体内的酸性环境（pH 4.5-5.0）和200多种水解酶协同工作，能在90分钟内将细菌分解为氨基酸、核苷酸等基础构件。关键证据来自v-ATP酶抑制剂实验：当用巴佛洛霉素A1（bafilomycin A1）阻断溶酶体酸化后，代谢物回收率骤降81%，证明这个"消化车间"对营养提取至关重要。 更有趣的是，这个系统具有智能调节能力。通过敲除营养感应蛋白RagA（Ras-related GTP-binding protein A），研究人员发现：当mTORC1信号被抑制时，细胞对细菌残骸的利用率提升37%。这提示巨噬细胞能根据环境营养状况，动态调整"废物回收"的优先级。 生死博弈中的代谢抉择：为什么活菌反而"不好吃" 面对活菌和死菌，巨噬细胞展现出截然不同的代谢策略。RNA测序数据显示：吞噬活菌4小时后，有1,240个基因表达发生显著变化，其中72%与炎症反应相关；而死菌处理组中，63%的差异基因集中在转运蛋白（transporters）和代谢通路上。 关键差异体现在两个层面： 营养竞争：活菌在吞噬体内仍保持代谢活性，与宿主争夺葡萄糖和氨基酸。在氨基酸匮乏环境中，吞噬活菌的巨噬细胞死亡率是死菌组的3.2倍 信号干扰：活菌通过分泌毒性物质抑制溶酶体功能，其核糖体RNA（rRNA）还会激活细胞质传感器STING通路，引发剧烈的干扰素反应 这种"生存博弈"导致代谢路径的分流：活菌感染时，73%的细胞资源用于炎症反应；而死菌处理组中，58%的代谢流量转向抗氧化和修复程序。就像面对新鲜食材和预制菜，细胞选择了不同的烹饪方式。 代谢开关mTORC1：细胞内的"营养调度员" 作为细胞代谢的总控开关，mTORC1在此过程中扮演着"调度员"角色。免疫印迹（western blot）显示：吞噬死菌1小时后，mTORC1下游靶标S6蛋白的磷酸化水平下降64%，而活菌处理组仅下降23%。 这种差异源于AMPK的双向调控： 死菌提供持续AMP信号，使AMPK活性提升2.1倍，强力抑制mTORC1 活菌通过维持ATP水平，使AMPK/mTORC1轴保持平衡 研究团队构建的RagA突变模型验证了这一机制。当人为激活RagA（模拟mTORC1持续开启）时，死菌的代谢回收效率下降41%，抗氧化能力减弱；反之，敲除RagA后，活菌感染组的谷胱甘肽水平竟提升到死菌组的89%。这为调控免疫代谢提供了精准靶点。 从实验室到临床：改写免疫治疗的未来图景 这项发现正在打开全新的治疗维度。在败血症小鼠模型中，注射含cAMP的死亡细菌可使生存率提升40%；而在类风湿关节炎模型里，抑制mTORC1能显著缓解关节损伤。这些数据提示： 疫苗设计：通过调控细菌死亡方式增强免疫记忆 抗炎治疗：利用代谢回收通路抑制过度炎症 肿瘤免疫：重塑肿瘤微环境中的巨噬细胞代谢 更激动人心的是，研究团队在肺炎链球菌（Streptococcus pneumoniae）和白色念珠菌（Candida albicans）中观察到类似现象，暗示这可能是跨物种的通用机制。这种"吃播代谢"的普适性，使其有望成为新一代免疫疗法的基石。 重新定义免疫：当防御体系成为生态系统 这项研究彻底改变了我们对免疫代谢的认知——巨噬细胞不仅是防御者，更是精通资源管理的生态工程师。它们通过： 实时监测微生物活性状态（viability sensing） 精准调控营养分配（nutrient partitioning） 动态平衡炎症与修复（homeostatic plasticity） 构建起精密的代谢生态系统。在这个系统里，每个细菌残骸都是潜在的资源，每次吞噬行为都暗含能量博弈。 这种"化敌为友"的智慧，或许正是生命历经亿万年进化锤炼的生存之道。 下次当你发烧时，不妨想象体内正上演着惊心动魄的"细胞吃播"——那些默默工作的巨噬细胞，正用敌人的残躯铸造守护你的铜墙铁壁。 而这，或许就是生命最诗意的防御哲学。 参考文献 Lesbats J, Brillac A, Reisz JA, Mukherjee P, Lhuissier C, Fernández-Monreal M, Dupuy JW, Sequeira A, Tioli G, De La Calle Arregui C, Pinson B, Wendisch D, Rousseau B, Efeyan A, Sander LE, D'Alessandro A, Garaude J. Macrophages recycle phagocytosed bacteria to fuel immunometabolic responses. Nature. 2025 Feb 26. doi: 10.1038/s41586-025-08629-4. Epub ahead of print. PMID: 40011782. 责编|探索君 排版|探索君 转载请注明来源于【生物探索】 声明：本文仅用于分享，不代表平台立场，如涉及版权等问题，请尽快联系我们，我们第一时间更正，谢谢！ End 往期精选 围观 Nature Biotechnology | 活细胞RNA追踪革命：CRISPR新技术首次实现天然RNA单分子实时成像 热文 Nature | "分子剪刀"失控催生癌症"通用抗原" 热文 Nature | 胰腺癌的神经黑客行动：揭秘癌细胞如何“策反”神经元加速扩散 热文 Nature Biotechnology | 借菌造药：噬菌体巧用大肠杆菌打造活体药物车间 热文 Nature | 当癌细胞开始“抱团取暖”：破解肿瘤生存的致命同盟

点击“蓝字”关注我们 二甲双胍是经典的降糖药物，临床应用已有60多年，且具有降糖之外的多种益处，更多治疗潜力还在不断展现中，素有“神药”之誉。这种源自天然草药山羊豆的药物，为何能拥有如此宽泛的功效？尽管目前为止二甲双胍的作用机制尚未完全阐明，但众多证据支持，激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）信号通路是二甲双胍发挥降糖以及降糖外多效性作用的核心机制。那么，AMPK究竟是什么？具体又怎么激活？为帮助临床医生了解相关机制，本文特邀哈尔滨医科大学附属第一医院医院匡洪宇教授，为您解读开启二甲双胍神奇之处的这把“密钥”。 一、了解AMPK：人体内能量代谢“总开关”，神奇功能“一箩筐” AMPK，全名5′-AMP-activated protein kinase，顾名思义，这是一种能被单磷酸腺苷（AMP）激活的蛋白激酶。作为一种可感受能量代谢变化的“古老感受器”，AMPK广泛存在于从酵母到哺乳动物的真核细胞生物中，承载着极其重要的代谢调节作用[1,2]。 01 AMPK结构及激活机制 AMPK是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，由催化亚基α和调节亚基β、γ组成[2,3]。作为真核细胞中高度保守、最重要的能量感受器，AMPK被喻为人体内能量代谢的“总开关”，可以感知细胞内葡萄糖水平变化，当能量不足时被激活。AMPK的经典激活途径为：当细胞发生代谢性应激时，三磷酸腺苷（ATP）水平降低，AMP/ATP、二磷酸腺苷（ADP）/ATP比值增加，在上游激酶肝激酶B1（LKB1）和钙/钙调蛋白依赖性激酶激酶2（CaMKK2）的作用下，AMPK被激活（图1）[2,4]。 图1. AMPK结构和激活 以下代谢应激情况都会导致AMP/ATP、ADP/ATP比值的增加：①当细胞处于葡萄糖、氧气缺乏状态时；②药物处理后细胞呼吸链抑制时和ATP合成抑制时；③ATP消耗增加，或运动蛋白激活（如肌肉运动）时[1]。简言之，AMPK的典型激活依赖于能量的波动变化，好比手机中的“省电模式”，在能量不足时自动开启，帮助高效利用剩余能量。 02 AMPK激活开启系列“神奇”功能 AMPK激活的作用是重新调节代谢，减少合成代谢过程（减少ATP消耗），同时增加分解代谢（增加ATP产生），以恢复更有利的能量平衡。一旦被激活，AMPK可调节多种代谢过程，包括蛋白质代谢、脂质代谢、葡萄糖代谢等。AMPK激活刺激肝脏脂肪酸氧化和糖酵解，刺激骨骼肌脂肪酸氧化和葡萄糖摄取，抑制胆固醇合成、脂肪生成和甘油三酯合成，抑制脂肪细胞脂肪生成和促进脂肪分解，以及调节胰腺β细胞的胰岛素分泌等。除调节代谢外，AMPK还调节细胞功能，如自噬、线粒体和溶酶体稳态、DNA修复和免疫等（图2）[2]。 图2. AMPK激活调节多种代谢过程 AMPK的作用关乎生命与健康的多个方面，与代谢性疾病、炎症、肿瘤、衰老等密切相关。人们发现，二甲双胍、阿司匹林、小檗碱等多种“神药”发挥作用均与AMPK通路相关[1,5]。这激发了科学家们对进一步阐明AMPK在不同组织细胞及整体水平上的调节机制的浓厚兴趣。随着研究不断进展突破，二甲双胍与AMPK之间的神秘联系也逐渐清晰，下面就让我们来一起看看。 二、不走寻常路：二甲双胍激活AMPK的关键分子靶点揭秘 01 AMPK非经典激活途径 ——溶酶体途径 21世纪初的一个里程碑研究发现，二甲双胍可通过激活AMPK来抑制肝脏糖异生[6]。然而，二甲双胍具体如何激活AMPK的分子机制一直众说纷纭。基于体外实验的既往观点普遍认为，二甲双胍通过抑制肝细胞中线粒体电子传递链的复合物Ⅰ，导致ATP降低和AMP/ATP、ADP/ATP比值增加，进而激活AMPK，即经典激活途径[7,8]。然而，后来这一猜想被质疑，因有研究发现在临床药理剂量下，二甲双胍的血药浓度远不足以增加AMP/ATP和ADP/ATP比值而激活AMPK[9,10]。那么，临床剂量的二甲双胍是否通过别的途径来激活AMPK？2022年，发表于Nature杂志的一项中国研究揭开了这个谜底[11]。 中国研究者巧妙地通过特异性分子探针方法，“钓鱼”破解了二甲双胍直接作用靶点之谜，结果发现，早老素增强子2（PEN2）是二甲双胍发挥神奇作用的直接分子靶点，是激活AMPK的中介蛋白。简言之，临床相关浓度的二甲双胍可结合γ分泌酶复合物中的PEN2蛋白，再结合ATP6AP1蛋白募集到溶酶体空泡型ATP酶复合物上，导致空泡型ATP酶变构，便于LKB1募集到溶酶体，接触并激活AMPK（图3）[11]。 图3. 基于二甲双胍-PEN2-ATP6AP1及其他AMPK激活信号通路 这一里程碑式发现被称为“林通路”，即二甲双胍激活AMPK的溶酶体途径；该通路不依赖于AMP，但与葡萄糖饥饿、热量限制“殊途同归”。研究者认为，这条通路不需要抑制ATP生成，不会使细胞内AMP、ADP水平发生扰动，这或许可以解释为什么二甲双胍在发挥其治疗益处的同时不会有明显的副作用[11]。 02 抑制肝糖异生的分子机制 二甲双胍如何通过激活AMPK来降低血糖呢？众所周知，降低肝糖输出是二甲双胍最重要的降糖机制，其中又以抑制肝糖异生为主。二甲双胍可通过多种AMPK依赖途径来抑制糖异生： 二甲双胍通过肝脏AMPK途径抑制肝糖异生 二甲双胍可通过AMPK信号通路，激活非典型蛋白激酶C，进而引起CBP分子436丝氨酸磷酸化，导致CREB-CBP-CRTC2转录复合体解离，从而使下游糖异生基因的表达降低[12]。二甲双胍还可通过AMPK信号通路上调小异二聚体伴侣（SHP），SHP进而与转录因子CREB直接作用，阻止CREB对CRTC2的招募，从而下调糖异生基因的表达[13]。 二甲双胍通过肠道AMPK途径抑制肝糖异生 近年来研究发现，二甲双胍在被吸收前即可通过激活肠道的AMPK信号通路发挥抑制肝脏糖异生的作用[14]。经肠道给药后，二甲双胍迅速激活肠道AMPK及其下游信号通路，进而通过分布于肠道的迷走神经传入纤维，将局部信号传递至中枢，再通过迷走神经传出纤维支配肝脏，最终抑制肝脏的葡萄糖输出。 目前相关研究仍在不断深入，以期进一步阐明二甲双胍通过AMPK降糖的更多分子机制。 三、一靶多效：二甲双胍降糖外作用与AMPK机制密切相关 近年研究发现，二甲双胍的降糖外多效性作用也与AMPK机制密切相关，包括心肾保护、抗衰老、抗肿瘤以及神经系统保护等。 心血管保护：基础研究证实，在T2DM小鼠模型中，二甲双胍、运动单独或联合可激活AMPK并减少核转录因子-κB（NF-κB）介导的免疫反应，从而改善心肌纤维化[15]。另有研究表明，二甲双胍可能通过激活AMPK促进白色脂肪棕色化，发挥改善代谢异常和抗动脉粥样硬化的作用[16]。 肾脏保护：二甲双胍对糖尿病肾病有潜在保护作用，可以通过AMPK介导的信号通路缓解系膜细胞凋亡和足细胞损伤，保护肾脏免受氧化应激、炎症凋亡和上皮间质转化。二甲双胍可通过AMPK/SIRT1-FoxO1通路诱导肾脏自噬来减轻肾脏的损伤，改善氧化应激和糖代谢异常；还可通过AMPK-mTOR轴激活负性调节mTOR表达，增强自噬，从而缓解肾功能损伤[17]。 抗衰延寿：二甲双胍可通过激活AMPK信号，抑制下游相关分子，以此来实现延缓衰老、延长寿命的作用[18]。动物研究显示，二甲双胍与PEN2结合后，靶向激活溶酶体AMPK也是其抗衰老作用的重要通路[11]。 抑制肿瘤：二甲双胍激活AMPK后，可通过抑制雷帕霉素靶蛋白复合物1（mTORC1）的活性，促进肿瘤细胞凋亡[19]；还可通过AMPK/PKA/GSK-3β通路，抑制survivin蛋白表达，并诱导其降解，促进肺癌细胞发生凋亡[20]。除了促进肿瘤细胞凋亡以外，二甲双胍还可通过激活AMPK通路，诱导肿瘤细胞周期停滞[19]。 神经系统保护：二甲双胍可以通过血脑屏障，作用于特定的神经元和神经胶质细胞，激活AMPK通路，调节神经能量代谢，减轻神经相关症状，保护外周神经和中央神经[21-23]。 四、结语 综上所述，AMPK与细胞生长、生存和多种代谢信号途径关系密切，且涉及糖尿病、肿瘤等多种疾病。尽管相关机制尚未完全阐明，但目前证据支持，二甲双胍之所以能发挥降糖及降糖外的多种“神奇”功效，很大一部分归因于其对AMPK的激活作用。图4总结了二甲双胍依赖于AMPK信号通路的细胞和分子机制[24]。对激活AMPK机制的深入挖掘，有助于临床更好地理解二甲双胍在糖尿病及其他疾病领域的临床获益，期待未来更多研究进一步揭示“神药”的秘密。 图4. 二甲双胍依赖于 AMPK信号通路的细胞和分子机制总览图 专家简介 匡洪宇 教授 哈尔滨医科大学附属第一医院内分泌科主任 二级教授、博士研究生导师、首届龙江名医 中华医学会糖尿病学分会常委兼视网膜病变学组组长 中国医师学会内分泌代谢科医师分会常委 中国健康管理学会糖尿病防治与管理专业委员会副主任委员 中国研究型医院学会糖尿病学专业委员会副主任委员 中国老年保健医学研究会老年健康教育分会副主任委员 中国医学基金会内分泌专业委员会副主任委员兼副秘书长 中国1型糖尿病联盟副主席 黑龙江省医学会糖尿病学会主任委员 黑龙江省糖尿病临床医学研究中心主任 黑龙江省女医师协会会长 黑龙江省内分泌代谢医师协会副主任委员 黑龙江省内分泌学会副主任委员 《中华糖尿病杂志》《中国糖尿病杂志》《国际内分泌代谢杂志》《Diabetes Care中文版》《Diabetologia中文版》《Lancet Diabetes & Endocrinology中文版》《Endocrine Reviews中文版》等杂志编委 参考文献 （上下滑动可查看） 1. 耿凤豪, 等. 心脏杂志. 2014; 26(1): 97-100. 2. 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