IGF-2R

【导读】 环-GMP-AMP合成酶（cGAS）-干扰素基因刺激器（STING）通路已成为结肠炎和结肠癌的一个有希望的治疗靶点。抑制STING可减轻结肠炎的恶化，而激活STING则可增强针对结肠癌的抗肿瘤免疫反应。这种双重性表明，开发STING激动剂和抑制剂具有巨大的临床转化潜力。 2024年12月6日，北京中医药大学中药学院刘闰平教授团队在期刊《eBioMedicine》上发表了题为“Potential therapeutic strategies for colitis and colon cancer: bidirectional targeting STING pathway”的综述。在这篇综述中，团队全面概述了在结肠炎和结肠癌方面进行过系统评估的STING抑制剂/拮抗剂及其特定的分子机制。 靶向STING似乎是治疗结肠炎和结肠癌的一种很有前景的策略。 https://www-thelancet-com.libproxy1.nus.edu.sg/journals/ebiom/article/PIIS2352-3964(24)00527-9/fulltext 关于炎症性肠病 01 炎症性肠病（IBD）是一种免疫介导的慢性疾病，包括克罗恩病（CD）、溃疡性结肠炎（UC）和未分类IBD（IBD-U）。反复发作的急性和慢性炎症的累积效应，对结肠癌的发展具有重大影响。最近的研究发现，环-GMP-AMP合成酶（cGAS）-干扰素基因刺激器（STING）通路（在本综述中称为STING通路）不仅在结肠炎的进展中发挥着重要作用，而且密切影响着结肠炎相关结肠癌的转化过程。 近年来，一些STING抑制剂和激动剂已进入临床试验阶段，用于治疗各种自身免疫性疾病和癌症，一些临床用药已证明对STING信号转导具有有效的刺激或抑制作用。本综述整合了STING抑制剂/激动剂治疗潜力方面的最新研究成果，旨在为结肠炎、结直肠癌和炎症驱动的癌变的临床治疗提供新的见解。 STING的寡聚化是一个有前景的药物靶点 02 STING的冷冻电镜结构显示，非活性STING在ER膜上以二聚体形式存在，主要涉及I10、R14、E68和E69残基。只有活化的STING二聚体才能进一步形成寡聚体，这是其转运和信号转导所必需的。残基273-280的突变会削弱STING的寡聚化，以及随后TBK1和IRF3的磷酸化。STING寡聚化还表现出自身抑制作用，这可能是由残基F153、C206、R281和R284介导的，因为这些残基的突变可诱导STING寡聚化，而不依赖于cGAMP。基于上述信息，最近的一项研究发现，NVS-STG2可作为一种分子胶，通过分别与邻近STING二聚体跨膜结构域胞膜端的R95和R94形成盐桥和静电相互作用，诱导人STING的高阶寡聚化，并抑制MC38衍生肿瘤的生长。此外，Fang等人还发现，高尔基体中合成的内源性硫酸化氨基糖（sGAGs）可作为cGAMP辅配体介导STING激活。sGAGs与STING阳性氨基酸的结合可导致STING聚合，从而招募并促进TBK1自身磷酸化和下游通路的激活，以增强小鼠模型对DNA病毒感染的抵抗力。 发现新型STING激动剂或抑制剂的潜在方法。 总结 03 1. cGAS-STING通路抑制剂/拮抗剂的研究进展： 通过总结在结肠炎和结肠癌中评估过的cGAS-STING通路抑制剂/拮抗剂，以及研究cGAS-STING信号的激活和自我调节机制的最新进展，预计开发新型cGAS-STING抑制剂/拮抗剂以有效治疗结肠炎和结肠癌的前景广阔。 2. cGAS-STING通路在免疫治疗中的潜力： cGAS-STING信号通路在免疫治疗中具有重要作用，其激动剂和抑制剂的研发进展，为治疗相关疾病提供了理论参考。 3. cGAS-STING通路的新抑制机制和抑制剂： 研究发现了脂质代谢调控cGAS-cGAMP-STING信号通路的新机制，并发现了一类能够特异性抑制cGAS-STING免疫反应的小分子，这对于精准治疗神经炎症、衰老以及自身免疫性疾病具有重要科学价值和指导意义。 4. cGAS-STING通路在结肠炎治疗中的应用： 使用可编程胶束抑制cGAS-STING通路，以改善结肠炎症和保护结肠上皮。 5. IGF2/IGF2R/Sting信号传导作为治疗靶点： IGF2/IGF2R下调cGAS-Sting通路以维持结肠干性和屏障完整性，从而预防DSS诱发的溃疡性结肠炎。 6. cGAS-STING通路激活机制和细胞功能： cGAS-STING信号通路在细胞功能中扮演着重要角色，包括自噬、翻译、代谢稳态、DNA损伤修复、衰老和凋亡等。 7. 基于cGAS/STING信号通路的肿瘤治疗研究进展： cGAS/STING信号通路在抗肿瘤免疫中可能发挥重要作用，其激动剂已进入临床试验，并且与多种治疗模式的组合也被广泛研究。 参考资料： 1.Hopfner, K.-P. ∙ Hornung, V. Molecular mechanisms and cellular functions of cGAS–STING signalling Nat Rev Mol Cell Biol. 2020; 21:501-521 2.Zhao, F. ∙ Zheng, T. ∙ Gong, W. ∙ et al. Extracellular vesicles package dsDNA to aggravate Crohn's disease by activating the STING pathway Cell Death Dis. 2021; 12:815 【关于投稿】 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门推荐活动 点击免费报名 🕓 线上｜2024年12月6日-2025年1月16日 ▶ 《我的2024》 🕓 全国｜2024年12月-2025年03月 ▶ 中国转化医学产业大会 🕓 上海｜2024年12月18日 ▶ 医疗科技成果转化论坛 🕓 上海｜2025年02月28日-03月01日 ▶ 第四届长三角单细胞组学技术应用论坛暨空间组学前沿论坛 点击对应文字 查看详情

关注并星标CPHI制药在线 2024年10月9日，蛋白质设计先驱 David Baker 教授与AlphaFold开发者 Demis Hassabis、John Jumpe 共同获得了2024年诺贝尔化学奖，表彰他们在"计算蛋白质设计"领域和"蛋白质结构预测"方面的突破。 2024年9月25日，David Baker课题组和Carolyn Bertozzi教授团队在nature期刊上发表了题为"Designed endocytosis-inducing proteins degrade targets and amplify signals"的文章，该研究提出了一种新型的靶向蛋白降解模式--蛋白LYTAC（pLYTAC），这项技术结合AI，在靶点特征基础上从头设计与之结合的全新蛋白质，为多种难治疾病的精确治疗开辟了新的可能性。 1、靶向蛋白降解的挑战 靶向蛋白质降解是一种前景广阔的策略，用于治疗由有害蛋白质引发的疾病。此方法通过内源性配体触发细胞表面受体的内吞作用和溶酶体转运，采用如溶酶体靶向嵌合蛋白（LYTACs）和细胞因子受体靶向嵌合蛋白（KineTACs）等手段，通过与修饰的天然配体融合，精确靶向特定蛋白的降解（图1）。然而，这些方法面临一些挑战，首先，与天然配体的竞争可能降低靶向效率；其次，对化学修饰的依赖限制了其遗传可编码性，使得大规模应用受限；此外，缺乏能够有效诱导内吞作用的天然配体进一步缩小了适用范围。这些因素共同影响了靶向蛋白降解技术的广泛应用和临床转化。针对这些挑战，David Baker课题组和Carolyn Bertozzi教授团队提出了一种新型的靶向蛋白降解模式--蛋白LYTAC（pLYTAC），这项技术可以从活细胞中消除各种疾病相关的分子靶点，为多种难治疾病的精确治疗开辟了新的可能性。 图1.LYTAC和KineTAC作用机制示意图 2、引入Endo Tags 研究人员利用先进的计算方法开发了一种名为胞吞触发结合蛋白（EndoTags）的合成蛋白，它能够特异性结合参与内吞作用的细胞表面受体，从而促进内吞过程。这些EndoTags的设计无需复杂的化学修饰，且可通过基因编码实现。通过将EndoTags附加到识别并结合疾病相关靶标的其他蛋白上，研究人员创建了基于蛋白质的溶酶体靶向嵌合体（pLYTAC），能够有效将不需要的蛋白质导向溶酶体进行降解。例如，在针对表皮生长因子受体（EGFR）的研究中，pLYTAC与EGFR结合域的结合显著降低了EGFR水平，效果优于现有方法。此外，在针对程序性死亡配体1（PD-L1）的研究中，在小鼠肿瘤模型中，与单独抗体相比，与PD-L1抗体融合的EndoTag显著提高了疗效（图2）。作为基因编码蛋白技术，EndoTags和pLYTACs可通过治疗性mRNA或基因治疗方式传递，并因其设计与特定受体结合而不干扰天然配体，从而降低脱靶效应的风险。 图2.组织特异性pLYTAC的表面受体降解 3、技术突破与设计策略 研究人员为不同机制和组织分布的受体定制设计EndoTags。针对组成循环受体（如Sortilin和Transferrin受体），研究人员设计了与其非重叠位点结合的内标签，以避免与天然配体竞争，从而劫持内吞途径，实现目标蛋白的内化和降解。在设计过程中，他们利用Rosetta 从头预测蛋白结构，定位Sortilin和Transferrin受体上远离天然配体结合位点的表位，生成数千种候选结合物，并通过实验筛选其亲和力和特异性。对于需要构象变化的受体（如胰岛素样生长因子2受体，IGF-2R），研究人员设计了能够与其两个不同结构域结合的EndoTags，以诱导必要的结构重排并触发内化。这一过程涉及开发粘合剂并将其融合为一个单一分子，以桥接两个结构域，需精确建模空间方向与结合域之间的灵活性。最后，对于聚类触发的受体（如非唾液酸糖蛋白受体，ASGPR），研究人员通过连接多个结合域创建了多价EndoTags，以促进结合后的受体聚集，此设计通过组装成二聚体或三聚体的形式增强了结合能力，有效诱导受体的聚集与内化（图3）。 图3.内吞触发EndoTags的设计策略 4、逻辑门控系统的精确瞄准 在这项研究中，研究人员创新性地将多个EndoTags与之前报道的逻辑门控开关技术相结合，构建了一种仅在特定条件下诱导降解的逻辑门控pLYTAC。这一设计使得pLYTAC能够在HER2在同一细胞表面表达时，专门诱导EGFR的降解，从而显著增强了靶向蛋白降解的细胞精确定位（图4）。EndoTags的模块化特性及其遗传可编码性，使得逻辑门控pLYTAC能够实现更高的特异性靶向降解，同时促进从工程细胞中局部分泌降解物的过程。此外，通过促进内吞作用，EndoTag的融合利用工程配体受体系统显著提高了近100倍的信号传导能力。这一机制不仅使EndoTags在靶向降解诱导中展现出强大的能力，还使其成为内吞依赖途径的信号激活剂。此外，EndoTags还能够作为靶向抗体药物和抗体RNA偶联物的细胞摄取诱导剂，展现出相当大的治疗潜力。这种策略为靶向蛋白降解和相关治疗提供了新的思路，可能为未来的精准医疗带来重要的应用前景。 图4.逻辑门控靶向降解和局部分泌降解 5、结论与展望 在这项研究中，研究人员展示了利用人工智能和机器学习技术，在靶点特征基础上从头设计与之结合的全新蛋白质的显著进展。针对与细胞内吞相关的受体结合的EndoTags，研究人员设定了多个关键要求，以确保其有效性。首先，这些EndoTags与受体的结合必须不会干扰受体与其天然配体之间的相互作用。此外，有些EndoTags还需要能够诱导受体的构象变化或促进受体的聚集，从而增强内吞作用的发生。这一目标要求对受体蛋白上的特定表位进行精准设计，以确保结合的特异性和有效性。研究人员指出，基于人工智能的蛋白设计策略已显著提高了成功率，达到原有水平的10倍以上。这一进展使得这种策略能够成为实验室常规操作的一部分，从而加速了相关研究的进展。通过这种方法，研究人员能够更加高效地开发出具有潜在治疗价值的结合蛋白，进一步推动靶向蛋白降解及相关疗法的发展。总之，这项工作代表了靶向蛋白质降解领域向前迈出的重要一步。创造一种通用的、基因可编码的蛋白质消除技术，为针对目前被认为难以治疗的各种疾病的精确治疗开辟了新的可能性。后续，研究人员将进一步扩大EndoTags的靶标范围，潜在地为更多疾病提供治疗。同时，他们也计划探索pLYTACs的临床应用，希望开发治疗癌症、自身免疫性疾病和神经系统疾病的新疗法。 参考文献 [1]Banik SM, Pedram K, Wisnovsky S, Ahn G, Riley NM, Bertozzi CR. Lysosome-targeting chimaeras for degradation of extracellular proteins. Nature. 2020 Aug;584(7820):291-297. doi: 10.1038/s41586-020-2545-9. [2]Pance K, Gramespacher JA, Byrnes JR, Salangsang F, Serrano JC, Cotton AD, Steri V, Wells JA. Modular cytokine receptor-targeting chimeras for targeted degradation of cell surface and extracellular proteins. Nat Biotechnol. 2023 Feb;41(2):273-281. doi: 10.1038/s41587-022-01456-2. [3]Huang B, et al. Designed endocytosis-inducing proteins degrade targets and amplify signals. Nature. 2024 Sep 25. doi: 10.1038/s41586-024-07948-2. [4]https://www.bakerlab.org/2024/09/27/targeted-protein-degradation-through-advanced-protein-design/. END 【智药研习社近期直播预告】 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

2024年10月9日，蛋白质设计先驱 David Baker 教授与 AlphaFold 开发者 Demis Hassabis、John Jumpe 共同获得了2024年诺贝尔化学奖。 而就在十多天前的9月25日，David Baker 教授团队（黄步威博士为第一作者）与2022年诺贝尔化学奖得主Carolyn Bertozzi教授团队合作，在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为：Designed endocytosis-inducing proteins degrade targets and amplify signals 的研究论文。 该研究团队从头设计了一类新型蛋白质——EndoTag（endocytosis-triggering binding protein），在此基础上构建了基于人工设计蛋白的溶酶体靶向降解嵌合体——pLYTAC，能够在活细胞中靶向降解大量疾病相关分子靶点，该技术具有巨大的治疗潜力，包括应用于癌症精准治疗以及自身免疫疾病和神经退行性疾病的治疗。 论文通讯作者 David Baker 联合2022年诺贝尔化学奖得主 Carolyn Bertozzi 教授等创立了一家名为 Xaira Therapeutics 的AI制药公司，致力于通过新兴AI技术的端到端应用，帮助我们重新设计药物的发现和开发之旅。该公司于今年4月份宣布完成10亿美元种子轮融资。斯坦福大学前校长、基因泰克公司前首席科学家 Marc Tessier-Lavigne 担任该公司 CEO。 靶向蛋白质降解是治疗有害蛋白质引起的疾病的一种很有前景的策略，例如PROTAC（蛋白靶向降解嵌合体）以及LYTAC（溶酶体靶向降解嵌合体），前者通过泛素-蛋白酶体系统诱导靶蛋白的泛素化以实现靶蛋白降解，后者依赖于溶酶体靶向受体（LTR）的识别，主动将靶蛋白转运到溶酶体内进行降解。 然而，当前的蛋靶向蛋白质降解技术都有期局限性，它们通常需要复杂的化学修饰，这使得生产制造具有挑战性，并将它们的靶标适用性限制在了一个较窄的范围内。 LYTAC（溶酶体靶向降解嵌合体）技术由诺贝尔化学奖得主 Carolyn Bertozzi 教授团队于2020年开发的一种靶向蛋白质降解技术。而现在，通过与 David Baker 教授团队合作，他们设计了一种新型蛋白质，使用更简单的成分，实现更高的精度，并且可以用于靶向降解细胞表面的任何目标蛋白质。 内源性配体能够触发细胞表面受体的内吞作用和溶酶体转运，在此基础上，诺贝尔化学奖得主 Carolyn Bertozzi 教授团队于2020年开发的一种靶向蛋白质降解新技术——LYTAC（溶酶体靶向降解嵌合体），将经过修饰的天然配体与靶向结合蛋白融合来靶向特定蛋白质进行降解。尽管该方法很有效，但也可能会受到与天然配体竞争以及对化学修饰的要求的限制，这限制了基因可编码性，并使制造过程复杂化。而且，还可能不存在能够通过特定受体促进内吞作用的天然配体。 在这项最新研究中，David Baker 教授团队联合 Carolyn Bertozzi 教授团队，利用他们之前开发的蛋白质从头设计工具Rosetta，设计了一种新型蛋白质——EndoTag（endocytosis-triggering binding protein），克服了上述靶向蛋白质降解技术的挑战，使用更简单的成分，实现更高的精度，并且可以用于靶向降解细胞表面的任何目标蛋白质。 该研究设计了靶向四种受体系统胰岛素样生长因子2受体（IGF2R）和唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）、分拣受体（sortilin）和转铁蛋白受体（TfR）的人工配体——EndoTag，将其与LYTAC（溶酶体靶向降解嵌合体）技术结合，进而构建了基于人工设计蛋白的LYTAC——pLYTAC，实现对靶蛋白的溶酶体运输和靶向降解。由于这些受体蛋白具有不同的组织分布，因此，不同的EndoTag可以实现对不同组织的靶向降解。EndoTag的基因可编码性，使其可通过治疗性mRNA或基因疗法递送。由于其被被设计为在不干扰天然配体的情况下与特定受体结合，因此可能最大限度地减少脱靶效应。 计算设计蛋白质系统的一大优势是可以在分子层面实现精准治疗。研究团队通过将多个EndoTag与他们之前设计的蛋白质开关LOCKR技术结合，创建了逻辑门控pLYTAC，实现更高特异性的蛋白质靶向降解。 研究团队进一步对两种重要的致病蛋白EGFR和PD-L1进行了验证，EGFR在许多癌症中过表达，利用EndoTag与EGFR结合域的结合，pLYTAC有效降解了EGFR，与现有方法相比，EGFR水平下降更显著。同样，pLYTAC靶向降解了PD-L1，进而增强了肿瘤免疫应答。 总的来说，通过促进内吞作用，EndoTag融合通过经过工程改造的配体-受体系统将信号转导增加近100倍。作为靶向降解诱导剂、内吞依赖性通路的信号激活剂，以及靶向抗体-药物偶联物（ADC）和抗体-RNA偶联物（ARC）的细胞摄取诱导剂，EndoTag具有相当大的治疗潜力。 最后，研究团队表示，这项工作代表了靶向蛋白质降解领域的一大重要进展，开发出了一种多功能、可基因编码的蛋白质降解技术，为多种难治性疾病的精准治疗提供了新的可能性。研究团队的目标是继续扩大EndoTag适用的疾病范围，从而可能为更多疾病提供治疗方案。研究团队还计划探索pLYTAC的临床应用，希望能够开发出治疗癌症、自身免疫疾病和神经系统疾病的新疗法。此外，EndoTag还有助于科学家们更好地理解细胞生物学，为深入了解疾病复杂机制提供新见解。这项研究也强调了现代蛋白质设计的变革潜力——不仅仅是发现生物功能，还能创造新的生物功能。 来源 | 生物世界