BackgroundPD-1是最近几年最热门的靶点之一，上市品种均为新药，研发赛道可谓是“内卷之王”，但仍然不乏多家知名药企纷纷入局厮杀，价格战已经呈现愈演愈烈的态势。PD-1抑制剂全球抗体药物研发赛道无疑已进入“红海”，一场暗战或将汹涌而至。根据药融云数据统计，截止2022年11月，全球范围内共获批上市了15款PD-1药物，全部为PD-1的抑制剂，包括信达生物的信迪利单抗、恒瑞医药的卡瑞利珠单抗、君实生物的特瑞普利单抗、誉衡药业的赛帕利单抗、百济神州的替雷利珠单抗、中山康方生物的派安普利单抗、卡度尼利单抗与普特利单抗、默沙东的帕博利珠单抗、小野制药的纳武利尤单抗、复宏汉霖生物的斯鲁利单抗、再生元的cemiplimab、百时美施贵宝的BMS-986213、Biocad Ltd的prolgolimab以及AnaptysBio Inc的dostarlimab。Table 1. 15款PD-1药物在2021年的PD-1抑制剂销售排名中，前6款药物占据销售额的99.61%，分别是信迪利单抗（30.97%）、卡瑞利珠单抗（28.25%）、帕博利珠单抗（14.52%）、替雷利珠单抗（12.31%）、纳武利尤单抗（7.35%）、特瑞普利单抗（6.48%）。也就是说从第7款PD-1抑制剂开始，几乎连汤也喝不到了。Fig 1. 前6款PD-1药物的销售占比毫无疑问，PD-1/PD-L1是个百年难遇的好靶点，针对PD-1/PD-L1的抑制剂内卷，我们需要寻找破局的方式，可以简单分为如下几种：1. 针对PD-1/PD-L1抑制剂的耐药继续开发；2. 针对PD-1/PD-L1开发小分子药物，毕竟小分子的组织通透性更好；3. 开发PD-1/PD-L1的双抗，甚至三抗，据悉康方PD-1/CTLA-4双抗新药开坦尼在2022年半年销售额高达5.46亿；4. 面对自身免疫疾病的市场，开发PD-1的agonist药物。今天我们主要围绕PD-1的agonist来展开。Fig 2. PD-1/PD-L1的双面性自身免疫疾病所谓自身免疫疾病，是指类风湿性关节炎、银屑病、系统性红斑狼疮等疾病。简单来说，这类疾病是因为自身的免疫系统过于强大，在杀伤外来病原体的同时也会杀伤自身组织。现状PD-1的agonist会抑制免疫系统卫士T细胞的功能和增殖，防止免疫系统作用过于强大杀伤人体。与PD-1抑制剂大火相反，PD-1激动剂对于自身免疫治疗药物的需求却至今都未得到满足，现在还属于蓝海市场，不过入局者已经开始增多。首先是跨国制药巨头，如礼来、默沙东、百时美施贵宝、强生，它们已经在PD-1激动剂的研发上投入了不少时间和金钱，不过暂时仍没有取得突破。其中，进度最快的是礼来的PD-1激动剂LY3462817，其针对类风湿性关节炎患者的临床研究已进入到Ⅱ期。百时美施贵宝子公司新基的PD-1激动剂CC-90006，虽然早在2019年就完成了临床Ⅰ期研究，但此后项目便没了进展。默沙东的PD-1激动剂则是通过并购而来。去年2月默沙东斥资18.5亿美元收购Pandion，获得了两款PD-1激动剂。一款是全身性PD-2抑制剂PT627，另一款则是局部 PD-1激动剂PT001，前者具有水溶稳定性，可以全身给药，后者则可以局部给药。其次押注PD-1激动剂的则是小型生物技术创新公司。ANAPTYSBIO公司的Rosnilimab，目前该药物已经启动了一项随治疗中度至重度斑秃的2期试验，预计2023年上半年获得临床结果。国内方面，则少有药企布局PD-1激动剂的，基本仍扎堆开发PD-1抑制剂。主要原因在于后者的研发难度和风险比前者要高得多。主要原因是1.在激活免疫检查点这条道路上，并没有太多的成功经验可以借鉴；2.在激活免疫检查点治疗自身免疫性疾病这方面，还有许多问题没有找到答案；3. PD-1激动剂的潜在的脱靶效应带来的副作用也值得关注。科佰生物科佰生物给大家带来的是一款用于检测PD-1 agonist活性的cell-based assay模型，它是一整套的解决方案，适用于早期的药物活性检测、QC放行的活性检测。整个assay围绕效应细胞PD1/NFAT-Luc/Jurkat和抗原递呈细胞APC的共培养模型来开展，包含两种细胞、阳性药物、完全培养基（含antibiotic）、assay培养基、96孔白色微孔板、Luc检测试剂盒、Protocol一份。Table 2. 整体解决方案组份该模型的基本原理是：来自于APC cell的TCR activator激活Jurkat上的TCR，引导下游NFAT调控因子，开启Luc的表达，PD-1作为T细胞的刹车，当它被agonist激活后，会抑制NFAT-Luc通路的Luc的表达，同时APC cell上的FCγR可以锚定抗体，形成交联，特异性的参与模型，激活PD-1，抑制Luc的表达，最后在Luc检测试剂盒的作用下，检测对应的Luc信号，形成完整的四参数拟合曲线，表征药物的EC50，表征assay的窗口。该模型是一种均相高通量的cell-based的模型，非常适合早期多样本的活性检测，同时该模型窗口大，稳定性好，也适合QC放行阶段的实验。Fig 3. PD-1 agonist assay模型原理基于这个模型，in vitro的cell-based assay的数据如下：Fig 4. Dose Response of PD-1 Agonist Antibody(Peresolimab/LY3462817) in PD-1/NFAT-Luc/Jurkat Cells With FCγR aAPC Cell. 更多免疫治疗靶点模型，请联系我们 药物靶点模型报告基因细胞模型可以很好的反映分子作用机制，同时具备更小的变异性和更好的可操作性，已被中检院及药企广泛应用于抗体药物生物活性的检定，对于药物研发、质量控制、批次放行都有重要意义。科佰生物公司十分重视研发创新，凭借细胞功能改造技术、高精度和灵活的基因编辑工具平台，提供包括激酶，GPCR，免疫治疗，耐药等多类疾病靶点的药物检测细胞模型。目前已覆盖四百多株现货细胞模型，同时提供高质量的Cell-base生物测活服务。免疫治疗靶点细胞模型● T Cells Activation Assays (NFAT, IL2, NFkB….)● Fc Effectors Activity Assays ( ADCC, ADCPs…)● Immune Checkpoint Bioassays: Co-Inhibitory Targets (PD-1/PD-L1&2, TIGIT/CD155, CTLA4, LAG3, LILRB4/APOE, CD112R/CD112, SIRPa/CD47, TIM-3, BTLA/HVEM, CD161/CLEC2D, TIGIT&PD-1, LAG3&PD-1, CTLA4&PD-1 Combi…)● Immune Checkpoint Bioassays: Co-Stimulatory Targets (OX40, 4-1BB, GITR, CD27, HVEM/LIGHT, CD28, BTLA…)● Cytokines and Growth Factor Assays ( BCMA, TGFβ, EGF, CSF1R, IL2, IL15, IL4&13, IL6, IL10, IL11, IL12, IL18, IL23, IL31, IL36, IFNs, OSMR, RANKL, TPO, TIE2, Wnt, EPO, VEGF, TSLP, NGF…)● Others (TLR family members, STING，A2A family members, SARS Cov2…)-科佰生物产品-免疫治疗细胞库点击查看BaF3激酶靶点细胞株点击查看GPCR细胞库点击查看耐药细胞点击查看<< 滑动查看下一张图片 >>部分文字，图片来源网络
