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声明：因水平有限，错误不可避免，或有些信息非最及时，欢迎留言指出。本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及）;本文不构成任何投资建议。 抗体-药物偶联物(ADC)领域见证了偶联技术、连接子化学和使用的有效载荷的多样化，超越了传统的微管蛋白抑制剂，包括新的作用机制。随着大量融资和收购，对ADC研究的投资继续增长。 此外，市场的地域扩张，特别是在中国，反映了全球对创新癌症疗法的推动，这从旨在将新型ADC带到临床的多次合作和许可协议中可以看出。以下是ADC领域的一些主要生物技术公司介绍。 艾伯维/ImmunoGen 艾伯维以101亿美元收购ImmunoGen的战略举措加强了公司在ADC癌症领域，特别是实体肿瘤领域的影响力。此次收购包括ImmunoGen用于铂类耐药卵巢癌的旗舰癌症疗法ELAHERE (mirvetuximab soravtansine-gynx)，表明艾伯维雄心勃勃，希望通过各种实体瘤和血液系统恶性肿瘤的潜在变革项目，扩大其肿瘤学产品线。ImmunoGen的产品组合，包括下一代adc，如用于卵巢癌的IMGN-151和用于罕见血癌的pivekimab sunirine，增强了艾伯维在肿瘤学领域的研究能力和产品供应。 此次收购不仅加速了艾伯维进入ADC市场的步伐，也是其在实体肿瘤治疗领域取得重大进展战略的关键一步。ELAHERE是首个在铂类耐药卵巢癌中显示出总生存获益的药物，其成功为艾伯维提供了一个在ADC领域领先的独特机会，并进一步开发创新的癌症治疗方法。 除了收购ImmunoGen，艾伯维的ADC管线还包括早期开发项目，如ABBV-400，一种用于实体瘤的c-Met(间充质上皮转化因子)ADC，以及两种抗sez6(癫痫相关的6同源)ADC, ABBV-011和ABBV-706，旨在解决各种癌症适应症。 Adcendo Adcendo成立于2017年，是哥本哈根大学和Rigshospitalet的分拆公司。这家位于哥本哈根的生物技术公司利用其科学创始人发现的新靶点uPARAP受体，开发旨在改善癌症治疗结果的ADC。 uPARAP受体，也被称为Endo180，在人体细胞外基质的管理中起着关键作用，特别是在胶原重塑中。它对组织修复和维持至关重要，但在癌症进展中也起着重要作用，因为它在几种癌症类型中过度表达。 Adcendo已与澳大利亚免疫肿瘤公司GlyTherix合作，推进靶向GPC-1(一种与多种实体瘤类型相关的蛋白)的ADC的开发。此次合作旨在利用GlyTherix的Miltuximab(一种领先的抗GPC -1单克隆抗体)，进一步推进Adcendo将创新治疗方案推向市场的使命。 最近，Adcendo与Duality Biologics达成了一项期权许可协议。该协议是Adcendo进一步发展其ADC产品线战略的一部分，该产品线专注于为各种类型的癌症创建疗法。此次合作旨在利用Duality Biologics的能力，潜在地增强Adcendo现有的ADC技术。这一合作关系反映了Adcendo正在努力探索ADC开发的新途径，旨在扩大其癌症治疗的范围和有效性。 Adcendo在2021年获得了5500万美元(5100万欧元)的A轮融资，并在2023年获得了3300万美元(3100万欧元)的额外融资，Adcendo处于有利地位，可以继续其在ADC领域的开创性工作。 AdcentrX Therapeutics AdcentrX正在建立一个创新ADC的内部管线，以解决当前该领域的限制和挑战。Adcentrx最近在A +轮融资中获得了3800万美元，后来又追加了1300万美元。此次融资继2021年的5000万美元A轮融资之后，标志着其ADC肿瘤学产品线的临床开发迈出了重要一步。 Adcentrx的主要候选产品ADRX-0706是一种针对Nectin-4的ADC, Nectin-4是一种在多种人类癌症中过度表达的细胞表面粘附蛋白。这种靶向策略是Adcentrx利用更稳定的连接器技术和利用“旁观者效应”更精确地向肿瘤输送有效载荷的方法的一部分，从而提高疗效，同时最大限度地减少副作用。该公司计划每年至少推进一个其他管线项目进入临床测试，这表明该项目正在开发中。ADRX-0706于2023年7月获得FDA新药研究申请批准。 除了ADRX-0706, Adcentrx正在研究肿瘤学适应证的第二种候选药物，以及另一种旨在治疗免疫学疾病的候选药物。该公司还于2022年2月与AvantGen达成了为期三年的合作伙伴关系，共同开发用于新型ADC的抗体，以扩大其产品线，并解决癌症和其他严重疾病患者的需求。 Alentis Therapeutics Alentis Therapeutics是一家临床阶段的生物技术公司，专门开发ADC治疗Claudin-1阳性的器官纤维化和癌症。该公司的研发管线专注于抗claudin -1抗体作为治疗CLDN1阳性肿瘤和器官纤维化的一种新型治疗方法。Alentis正在通过临床开发推进两种领先的单克隆抗体，并且也在研究下一代抗CLDN1疗法，包括ADC、双特异性抗体和T细胞衔接器。 Alentis因其创新工作而备受关注，其在2023年4月完成了1.05亿美元的C轮融资。这笔资金用于支持其主要研究产品ALE的2期和1期项目F02和ALE，分别开发了C04及其CLDN1平台。 Alentis在其ALE的首次人体1期临床研究中报告了多次递增剂量(MAD)部分的阳性背线结果。F02证实该药物具有良好的安全性、暴露性和靶向生物活性。此外，该公司已经启动了第一例ALE患者的2期试验。F02用于ANCA相关性血管炎伴急进性肾小球肾炎(RPGN)。本试验具有重要意义，因为它研究了该药物的安全性、耐受性，以及在已知导致快速肾衰竭的情况下，保留肾功能的可能性。Lixudebart靶向Claudin-1 (CLDN1)有可能阻止和逆转纤维化，标志着治疗严重肾脏疾病的新方法。 Araris Biotech Araris Biotech AG 在 ADC 领域取得了显著进展，最近来自 Samsung Ventures 的投资就是其中的亮点。这笔资金支持 Araris 的 ADC 管线的发展，该管线专注于癌症治疗，采用创新的连接技术，旨在简化开发和提高药物疗效。 该公司还成功筹集了 2400 万美元，以推进其 ADC 连接子技术，并将其 ADC候选药物（例如前景广阔的抗 CD79b）推向临床阶段。抗CD79b ADC 在临床前研究中显示出积极结果，显示出优于现有疗法的潜在优势。 在 2023 年 AACR 年会上，Araris 展示了使用其专有连接子技术创建的两种 ADC 的临床前数据。这些靶向抗 Nectin-4 和抗 HER2 的 ADC 与已批准的 ADC 相比，显示出优异的抗肿瘤活性和稳定性，这表明 Araris 的技术具有开发更有效、更安全、药物载量更低的 ADC 的潜力。 阿斯利康/第一三共 阿斯利康和第一三共在 ADC 领域开展了重要合作，专注于 DS-1062 的开发和商业化，DS-1062 是一种靶向 TROP2（滋养层细胞表面抗原 2）的 ADC。这项合作凸显了 DS-1062 利用第一三共专有的 DXd ADC 技术治疗多种肿瘤类型的潜力，包括非小细胞肺癌 （NSCLC） 和三阴性乳腺癌 （TNBC）。该合作伙伴关系使阿斯利康和第一三共能够分摊开发、商业化成本和利润，但日本除外，第一三共保留日本的独家权利。 此外，肺癌研究基金会 （LCRF） 宣布与第一三共和阿斯利康开展一项新的研究合作，旨在资助多达三项专注于 ADC 的研究资助，以改善肺癌患者的预后。该计划旨在探索 ADC 在肺癌治疗中的潜力，特别关注 HER2 导向和 TROP2 导向的 ADC，包括 DS-1062，以研究其作用机制、生物标志物和耐药机制。 此次战略合作是在他们在 HER2 定向 DXd ADC Enhertu 上的初步合作之后建立的。Enhertu 于 2022 年获得 FDA 批准，用于治疗携带特异性 HER2 突变的非小细胞肺癌 （NSCLC） 成人患者。该批准基于 DESTINY-Lung02 研究的结果，该研究表明 Enhertu 显着缩小了大多数患者的肿瘤，为特定肺癌患者提供了新的治疗选择。 第一三共的 ADC 产品线广泛，包括针对不同抗原和癌症的各种候选药物。最前沿的是治疗 EGFR 突变（表皮生长因子受体）NSCLC 的 patritumab deruxtecan （HER3-DXd） 和用于治疗 NSCLC 的 datopotamab deruxtecan （Dato-DXd）。 第一三共在 ESMO Asia 和 SABCS 等重要会议上展示了其 DXd ADC 产品组合的数据，展示了其肿瘤学产品组合的深度。这包括对 NSCLC 中具有可操作基因组改变的 datopotamab deruxtecan 和 HER2 突变 NSCLC 中的 ENHERTU 的研究，展示了第一三共正在进行的研究，以通过 ADC 推进癌症治疗。 两家公司都是 ADC 领域的关键参与者，阿斯利康利用合作来增强其肿瘤学产品线，而第一三共则专注于其专有的 DXd 技术，以开发有可能在癌症治疗中产生重大影响的 ADC。 BioNTech/DualityBio  BioNTech 与 Duality Biologics 合作，一直专注于开发针对癌症和自身免疫性疾病的 ADC 疗法。他们著名的 ADC 候选药物 BNT323/DB-1303 目前正在进行针对转移性乳腺癌患者的关键 3 期试验。该试验是基于早期 1/2 期研究的积极安全性和有效性数据启动的，这些数据表明具有有希望的抗肿瘤活性，尤其是在既往接受过大量治疗的 HER2 低乳腺癌患者中。观察到的客观缓解率和疾病控制率令人鼓舞，突出了 BNT323/DB-1303 改善晚期实体瘤患者预后的潜力。 此外，BNT323/DB-1303 已获得FDA的突破性疗法认定，用于治疗晚期子宫内膜癌。 此次合作有望加快这些创新疗法向全球患者提供，BioNTech 拥有除中国大陆、香港和澳门以外的全球商业权利，而 DualityBio 保留这些地区的权利。 百时美施贵宝 百时美施贵宝 （BMS） 通过旨在增强其肿瘤产品组合的战略合作，显著加强了其在 ADC 市场的地位。其中一个值得注意的合作伙伴关系是与 SystImmune，涉及 EGFRxHER3 双特异性ADC BL-B01D1 的联合开发和商业化，交易价值 84 亿美元。 在另一项战略举措中，BMS 与 Tubulis 达成了一项价值 10 亿美元的协议，利用 Tubulis 专有的 P5 偶联平台、一种用于半胱氨酸选择性偶联的新型化学试剂和“Tubutecan”有效载荷来开发针对实体瘤的 ADC。此次合作不仅涉及向 Tubulis 支付 2275 万美元的预付款，还包括潜在的开发、监管和商业里程碑付款，以及上市产品的特许权使用费。该联盟旨在为每个抗体靶点生成唯一匹配的 ADC，BMS 全权负责其后续开发、制造和商业化。 BMS 还以 1 亿美元的价格从 Orum Therapeutics 收购了一种 1 期血癌药物，从而扩大了其在 ADC 领域的影响力。有问题的药物 ORM-6151 是一种一流的抗 CD33（唾液酸结合 Ig 样凝集素 3）抗体驱动的 GSPT1 降解剂，针对急性髓性白血病 （AML） 和高危骨髓增生异常综合征，如果该计划成功，有可能获得 8000 万美元的里程碑付款。 这些合作代表了公司扩大其 ADC 产品线的方法，利用创新技术开发癌症治疗疗法。 葛兰素史克 葛兰素史克（GSK） 还通过战略收购和合作伙伴关系积极扩展其肿瘤产品组合，尤其是在 ADC 领域。最近一个值得注意的进展是 GSK 向 Hansoh Pharma 支付了 1.85 亿美元的预付款，以获得 HS-20093 的权利，HS-20093 是一种靶向 B7-H3 的 ADC，B7-H3 是一种在包括肺癌在内的许多不同癌症中表达的蛋白质。ADC 已在实体瘤（尤其是小细胞肺癌和肉瘤）中显示出临床活性的早期迹象，并将于 2024 年在中国以外的地区开始 1 期临床试验。 此外，该公司还达成了另一笔涉及靶向 B7-H4 的 ADC 的重大交易，称为 HS-20089，这表明 GSK 对靶向各种癌症（包括卵巢癌和子宫内膜癌）中丰富蛋白质的 ADC 具有战略兴趣。此举使 GSK 与辉瑞等主要参与者在开发针对这些癌症的有效治疗方法的竞争中处于竞争状态。 最近，DREAMM-7 III 期试验表明，GSK 的 Blenrep （belantamab mafodotin） 联合硼替佐米和地塞米松治疗复发/难治性多发性骨髓瘤方面有显著改善。与标准护理组合相比，这种组合几乎使中位无进展生存期增加了两倍，显示疾病进展或死亡风险降低了 59%。该试验还表明，总生存期获益呈强劲趋势，死亡风险降低了 43%。这些发现突出了 Blenrep 在首次复发时或之后重新定义多发性骨髓瘤治疗策略的潜力。 MBrace  这家生物技术公司正在积极致力于 ADC 领域，专注于 MBRC-101，该药物针对 EphA5（肝配蛋白 A 型受体 5）受体酪氨酸激酶。靶向 EphA5 的意义在于其在多种实体瘤中普遍存在，例如三阴性乳腺癌 （TNBC） 和非小细胞肺癌 （NSCLC），使其成为 ADC 开发的重要靶点。 MBRC-101 的基础在于其特异性靶向 EphA5（一种膜相关酪氨酸激酶受体）的能力。这种特异性对于癌症的治疗至关重要，因为与正常细胞相比，EphA5 在肿瘤细胞中的表达差异，为选择性癌细胞靶向和治疗提供了途径。MBRC-101 采用与单甲基 auristatin E （MMAE） 偶联的人源化抗 EphA5 IgG1 抗体，MMAE 是一种有效的细胞毒剂。在与癌细胞上的 EphA5 结合后，MBRC-101 被内化，将 MMAE 直接递送到癌细胞中以诱导细胞死亡。 MBRC-101 的临床前数据令人信服，在乳腺癌模型中显示出显着的疗效。它已显示出与 EphA5 的独家结合、快速内化和对表达 EphA5 的细胞的细胞毒性。在患者来源的 TNBC 异种移植小鼠模型中，MBRC-101 表现出剂量依赖性、稳健且可重复的抗肿瘤活性，为其临床开发提供了强有力的依据。值得注意的是，MBRC-101 在临床前模型中在不同剂量下的耐受性良好，毒理学结果归因于 MMAE 有效载荷，而不是靶点本身。 MBrace Therapeutics 目前正在通过 1/1b 期临床试验推进 MBRC-101，旨在确定最佳生物学相关剂量并评估 MBRC-101 在 TNBC、NSCLC 和其他实体瘤中的安全性和初步活性。 在财务方面，MBrace Therapeutics 最近在 B 轮融资中筹集了 8500 万美元，以进一步开发其肿瘤学产品线。 牛津生物 Oxford Biotherapeutic （OBT） 领先的 ADC 之一 OBT076 靶向 CD205 受体，该受体在一系列实体瘤和液体瘤中过表达。这种创新方法旨在治疗头颈部腺样囊性癌 （ACC），这是一种罕见的侵袭性癌症类型。OBT 与 GORTEC 合作，正在进行一项 1b 期试验，以研究 OBT076 作为单一疗法和与 PD-1（程序性细胞死亡蛋白 1）阻断抗体 balstilimab 联合使用。这项试验因其专注于治疗选择有限的癌症而引人注目。 此外，OBT 与 Boehringer Ingelheim 的合作促成了 BI 764532 的开发，这是一种靶向 DLL3（Delta 样配体 3）的研究性 T 细胞接合器，DLL3 是使用 OBT 专有的 OGAP 平台发现的一种蛋白质。这种合作伙伴关系已经取得了重要的里程碑，包括获得美国 FDA 的快速通道资格，用于治疗晚期或转移性肺神经内分泌癌 （LCNEC-Lung）。 OBT 的 ADC 开发工作以 OGAP 平台（癌症特异性膜蛋白库）为基础，有助于识别癌症靶标的新型、高特异性抗原。这个广泛的数据库支持 OBT 开发基于 ADC 的疗法的战略。 辉瑞/Seagen 辉瑞于 2023 年 12 月 14 日完成对 Seagen 的收购，价值约 430 亿美元，标志着辉瑞肿瘤学能力的重大扩展。这一战略举措进一步确立了辉瑞作为肿瘤学领域领先公司的地位，加速下一代癌症治疗方法的开发。此次收购将 Seagen 的开创性 ADC 技术与辉瑞的广泛能力和专业知识相结合。 Seagen 在收购时的投资组合包括四种已获批准的癌症疗法，2022 年的总销售额接近 20 亿美元。此次收购不仅为辉瑞的肿瘤产品组合增加了重要价值，其中包括超过 25 种已批准的药物和生物仿制药，涵盖 40 多个适应症，而且还使辉瑞的肿瘤产品线翻了一番，达到 60 个项目。这些项目涵盖多种模式，包括 ADC、小分子、双特异性和其他免疫疗法，有望对多种癌症类型产生广泛影响。 Seagen 最先进和最著名的 ADC 之一是 Tivdak （tisotumab vedotin-tftv），它已获得 FDA 批准，用于治疗化疗后进展的复发性或转移性宫颈癌。Tivdak 代表了宫颈癌治疗的重大进步，标志着第一个获批用于该适应症的 ADC。这是 Seagen 第三款获得监管部门批准的 ADC，展示了该公司在 ADC 领域的领导地位和创新能力。 除了 Tivdak，Seagen 还参与了其他新型 ADC 的开发，包括 SGN-B7H4V，它针对在各种实体恶性肿瘤中过表达的 T 细胞检查点配体 B7-H4。 罗氏 罗氏著名的 ADC 之一是 Kadcyla（曲妥珠单抗 emtansine），旨在直接向 HER2 阳性癌细胞提供有效的化疗。Kadcyla 已在包括美国和欧盟在内的 100 多个国家/地区获得批准，用于治疗既往接受过赫赛汀和紫杉烷类化疗的 HER2 阳性晚期乳腺癌患者。它还被批准用于新辅助治疗（包括基于赫赛汀和紫杉烷类药物的化疗）后有残留浸润性疾病的 HER2 阳性早期乳腺癌的辅助治疗。 罗氏开发的另一种重要 ADC 是 Polivy （polatuzumab vedotin），这是一种获批与苯达莫司汀加利妥昔单抗联合使用的抗 CD79b 抗体-药物偶联物。它用于治疗不适合造血干细胞移植的复发或难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤成人患者。 罗氏还通过战略合作伙伴关系和投资推进 ADC 技术和癌症治疗。例如，罗氏已与 Moma Therapeutics 达成重要合作，投入超过 20 亿美元用于开发精准癌症药物。这笔交易突显了罗氏的战略，即利用外部专业知识和平台来确定与癌细胞生长和存活有关的新药靶点，以开发下一代精准药物。 另一项合作是与 MediLink Therapeutics 公司合作开发 YL211，这是一种针对实体瘤的下一代 ADC。MediLink 将其专有的肿瘤微环境可激活 LINker-payload （TMALIN） ADC 技术平台引入合作伙伴关系，专注于 c-间充质上皮转化因子 （c-Met） 作为该疗法的靶点。 罗氏将拥有开发、生产和营销 YL211 的独家国际权利，进一步巩固其在 ADC 和肿瘤学领域的地位。该协议包括向 MediLink 支付总计 5000 万美元的预付和近期里程碑付款，潜在的开发、监管和商业里程碑高达 10 亿美元，以及未来产品净销售额的特许权使用费。 武田制药 武田制药一直积极参与 ADC 的开发和商业化。 其中一项值得注意的合作是与 ImmunoGen 的合作，武田获得了将 ImmunoGen 的新型 ADC 技术（包括新型 DNA 作用 IGN 有效载荷剂）用于最多两个未公开靶点的独家权利。ImmunoGen 收到了武田的预付款，有可能获得总额高达 2.1 亿美元的里程碑付款，外加任何 ADC 产品的商业净销售额的特许权使用费。 该公司还扩大了与 Mersana Therapeutics 的合作伙伴关系，旨在推进 Fleximer ADC 的开发，包括靶向 HER2 表达肿瘤的 XMT-1522。此次合作不仅授予武田在美国和加拿大以外对 Mersana 主要候选产品的权利，而且还为其他靶点提供了对 Mersana 的 Fleximer ADC 平台的访问权限。 此外，武田和Seagen强调了ADCETRIS （brentuximab vedotin）治疗晚期霍奇金淋巴瘤的重要性。ADCETRIS已在70多个国家获批用于治疗复发或难治性霍奇金淋巴瘤和全身性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）。它正在 70 多项临床试验中进行评估，表明它在治疗 CD30 阳性恶性肿瘤方面具有广泛的潜力。 最近，武田还与 Innate Pharma 签订了独家许可协议，以开发针对乳糜泻的ADC。武田已同意向Innate Pharma支付500万美元的预付款，在开发、监管和商业里程碑方面可能达到高达4.1亿美元的费用，外加通过此次合作开发的任何商业产品的净销售额的特许权使用费。 这笔交易是武田解决乳糜泻问题的更广泛战略的一部分，这是其自 2019 年以来的第四项举措，旨在开发该病的候选药物。该协议授予武田使用Innate抗体研究、开发、制造和商业化ADC的全球独家权利，这标志着武田将ADC技术从传统肿瘤学应用扩展到乳糜泻等自身免疫性疾病的重大举措。 参考资料： 各公司官网 www.labiotech.eu -END- 2025CMC-CHINA药博会 • 展位火热预定中！

JANESVILLE, Wis., Sept. 18, 2024 /PRNewswire/ -- GlyTherix Ltd (GlyTherix) an Australian targeted radiotherapy company specializing in developing antibody radiopharmaceuticals for solid tumors today is pleased to announce a new global clinical supply agreement with Wisconsin-based SHINE Technologies, a pioneer in next-generation fusion-based technology and North America's largest producer of non-carrier added lutetium-177 (n.c.a. Lu-177) chloride. SHINE will supply its n.c.a. Lu-177 chloride, Ilumira, for use in GlyTherix's clinical trials focused on innovative treatments for aggressive and invasive cancers. Continue Reading SHINE will supply Ilumira, its n.c.a. Lu-177 chloride, for use in GlyTherix's clinical trials focused on innovative treatments for aggressive and invasive cancers. GlyTherix's radiotherapy combines Lu-177 with a molecule targeting Glypican-1, a protein in aggressive cancers, to deliver localized radiation while sparing healthy tissue. SHINE's Ilumira is produced in the company's Cassiopeia facility in Janesville, Wisconsin - the largest of its kind in North America. As GlyTherix advances its clinical trials using the medical radioisotope Lu-177, it is building a global supplier network with proximity to major global markets, capable of consistently delivering high-quality, n.c.a. Lu-177 to patients. SHINE will supply n.c.a. Lu-177 for use in GlyTherix's clinical trials with a particular focus on the expansive U.S. market. GlyTherix's radiotherapy combines Lu-177 with a molecule targeting Glypican-1, a protein in aggressive cancers, to deliver localized radiation while sparing healthy tissue. Their 177Lu-DOTA-Miltuximab® will enter Phase Ib trials in early 2025. GlyTherix will use 177Lu-DOTA-Miltuximab targeting tumors expressing Glypican-1 in its planned Australian Phase Ib therapeutic dose escalation trial scheduled to commence early 2025. Glypican-1 is an attractive tumor target that occurs in several aggressive and invasive cancers including prostate, pancreatic, bladder, lung, glioblastoma and ovarian cancer. Dr. Brad Walsh, GlyTherix's Chief Executive Officer said, "SHINE's investment in high-quality isotope production places them at the forefront of the radiopharmaceutical supply chain with particular strength in servicing the U.S. market. This supply agreement for the medical radioisotope Lu-177 adds to GlyTherix's global clinical supplier network, which also includes a clinical supply agreement with the Australian Nuclear Science and Technology Organization (ANSTO)". Greg Piefer, SHINE founder and CEO added, "Our partnership with GlyTherix, a true pioneer in targeted radiotherapy, represents an important step in advancing next-generation cancer treatments. GlyTherix's innovative approach has the potential to transform cancer care for patients with some of the most challenging solid tumors. By providing a reliable supply of high-quality Ilumira, we're proud to support their groundbreaking work that could offer new hope to patients with limited treatment options." SHINE's Ilumira is produced in the company's Cassiopeia facility in Janesville, Wisconsin - the largest of its kind in North America. With an initial production capacity of 100,000 doses per year and the potential for expansion to 200,000 doses annually, SHINE is well-positioned to meet the growing demand for Lu-177 in cancer therapies. This partnership with GlyTherix marks another significant milestone in SHINE's mission to harness nuclear technology for human health. By providing a reliable, high-quality supply of Ilumira for innovative clinical trials, SHINE is playing a crucial role in advancing targeted radiotherapy. As SHINE continues to expand its production capabilities and pursue vertical integration in Lu-177 supply, collaborations like this have the potential to transform cancer treatment worldwide, offering new hope to patients facing aggressive and hard-to-treat cancers. About SHINE Technologies Headquartered in Janesville, Wisconsin, SHINE Technologies stands as an industry leader in next-generation fusion, deploying innovative fusion and fusion-based technology that seamlessly combines safety, cost-efficiency, and environmental responsibility. Distinguished by its proprietary medical isotope production processes, SHINE is at the forefront of creating non-carrier-added lutetium-177, a vital component in cutting-edge medical treatments. Anticipating further advancements, the company's forward-looking vision includes the creation of molybdenum-99, a diagnostic tool that plays a pivotal role in medical procedures aimed at detecting heart disease and cancer. SHINE's commitment to innovation extends beyond the realms of industry and healthcare. Drawing on its fusion-technology expertise, the company has set its sights on addressing one of energy's most complex challenges—nuclear waste recycling. With a comprehensive and visionary approach, SHINE is steadfastly driving advancements across multiple sectors, leaving an indelible mark on the domains of technology, healthcare, and sustainable energy solutions. About GlyTherix GlyTherix Ltd is an Australian targeted radiotherapy company specializing in developing antibody radiopharmaceuticals for solid tumors. Miltuximab® specifically targets Glypican-1, a protein found in solid tumors such as prostate, bladder, pancreatic, glioblastoma, oesophageal and ovarian cancers, and is not present in healthy tissue. The company has a strong proprietary and Intellectual Property position covering both Miltuximab® and the antigen Glypican-1. This provides robust and long-term protection for the commercialization of important new treatments to people with little hope. GlyTherix has completed a 'First-in-Human' trial of 12 patients using Miltuximab® with no drug-related adverse. Miltuximab® will be used in a Phase Ib trial as an antibody theranostic. GlyTherix is interested in partnerships or collaborations with larger biotech and pharmaceutical partners. For more information regarding this release, please contact: GlyTherix: Dr Brad Walsh, CEO, +61 413 231 296 or [email protected] SHINE: [email protected] SOURCE SHINE Technologies, LLC WANT YOUR COMPANY'S NEWS FEATURED ON PRNEWSWIRE.COM? 440k+ Newsrooms & Influencers 9k+ Digital Media Outlets 270k+ Journalists Opted In GET STARTED

摘要 胰腺癌是致命的恶性肿瘤之一, 现有的手术切除和化疗手段均未能很好地改善患者的预后情况, 因此亟需寻找更安全有效的治疗方法以满足临床治疗需求。抗体偶联药物(antibody drug conjugate, ADC)是一类利用化学连接子将单克隆抗体与小分子细胞毒药物偶联而成的靶向抗肿瘤药物, 具有选择性高、效力高、毒副作用低等优势。近年来, ADC在多种肿瘤治疗中的成功应用掀起了抗胰腺癌ADC的研究热潮。本文就ADC的结构和作用机制及其在抗胰腺癌领域中的研究现状作一综述, 为今后抗胰腺癌ADC的研究提供一定的参考依据。 _ 正文 _ 胰腺癌(pancreatic cancer, PC)被称为“癌中之王”, 是一种侵袭性极强、预后极差的消化道恶性肿瘤, 通常在晚期才被确诊, 5年生存率只有10%左右, 是癌症相关死亡的主要原因。随着全球人口老龄化加剧, 胰腺癌的发病率和死亡率均成上升趋势, 对全球人类生命健康构成了严重威胁。 目前, 手术切除和化疗仍然是胰腺癌治疗的主要手段。然而, 只有15%~20%的患者符合手术条件, 且术后仍然伴有复发的可能。大多数患者在确诊时已出现肿瘤的远处转移, 难以再进行根治性手术切除。因此, 化疗仍然在胰腺癌临床治疗中占据着重要地位。目前常用的一线化疗药物包括5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙、伊立替康、奥沙利铂、吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇等, 通常会根据患者的具体情况制定联合化疗方案, 但由于疗效有限、肿瘤细胞耐药及引发严重不良反应等问题, 未能很好地改善患者的预后情况。面对当前常规疗法的局限性, 人们亟需寻找更安全有效的治疗方法以改善胰腺癌的临床治疗现状。为此, 高特异性的抗体偶联药物(antibody drug conjugate, ADC)成为了一种极具吸引力的靶向疗法。 ADC是一类新型靶向抗肿瘤药物, 利用抗体与肿瘤相关抗原之间的特异性结合作用, 将细胞毒性药物选择性递送至肿瘤部位, 在实现对肿瘤细胞的高效杀伤作用的同时降低对正常组织的毒副作用, 是近年来肿瘤靶向治疗的研究热点。目前全球已有15种ADC获批上市, 超过100种ADC处于临床试验阶段, 在血液系统恶性肿瘤及包括乳腺癌、尿路上皮癌和HER2+胃癌等在内的实体瘤的临床治疗中取得了良好的效果。令人遗憾的是, 迄今为止尚无ADC被批准用于胰腺癌的治疗, 但人们对新的胰腺癌靶向疗法的迫切需求以及ADC在多种肿瘤治疗中的成功应用, 使得抗胰腺癌ADC受到越来越多的关注。本文就ADC的结构和作用机制以及其在抗胰腺癌领域中的研究现状作一综述。 1 ADC的结构及作用机制 ADC由能够特异性靶向肿瘤相关抗原的单克隆抗体、被称为有效载荷的高效细胞毒性药物和将二者偶联的化学连接子三部分组成, 每个部分对ADC最终的有效性和安全性都至关重要。 1.1 抗体 抗体部分的主要功能是将有效载荷靶向递送至肿瘤部位。为了降低脱靶毒性, 理想的抗体靶标应在肿瘤细胞表面特异性高表达而在正常组织中低表达或不表达。除常规肿瘤细胞抗原外, 肿瘤微环境如脉管系统和肿瘤基质中的成分也可作为ADC开发的重要靶点, 受到了研究者的广泛关注, 此类ADC有望具有更广泛的疗效, 并为应对转移性肿瘤和肿瘤细胞基因突变引起的耐药性提供了一种有希望的解决方法。 抗体是靶抗原和ADC之间的特异性相互作用的关键载体。抗体应对靶抗原具有高结合亲和力和高效内化的能力, 并具有低免疫原性和较长的血浆半衰期。目前ADC采用的抗体多为人源化免疫球蛋白G(immunoglobulin G, IgG)中的IgG1亚型, 其在血清中含量最高, 可触发Fc介导的免疫效应功能, 如抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC)、抗体依赖性细胞介导的吞噬作用(antibody-dependent cellular phagocytosis, ADPC)及补体依赖的细胞毒作用(complement-dependent cytotoxicity, CDC), 有助于增强ADC整体的抗肿瘤效力。 值得一提的是, ADC的肿瘤渗透率也是影响其抗肿瘤疗效的关键因素之一, 尤其在针对实体瘤的情况下, ADC的分布不均匀会降低其在临床研究中的疗效。有学者指出, 在实体瘤中, 过高的抗原亲和力和内化能力可能会使抗体聚集在肿瘤血管周围而不能均匀渗透至远离血管的肿瘤细胞, 进而形成结合位点屏障(binding-site-barrier, BSB), 削弱ADC的肿瘤杀伤效力。因此, 在设计ADC时应充分考虑抗体的靶标亲和力和抗癌效力之间的平衡, 同时, 还有研究表明采用单抗联合给药策略有助于克服ADC的BSB, 改善其抗肿瘤疗效。此外, IgG抗体的大分子量(约150kDa)也可能影响其对实体瘤复杂脉管系统的穿透性, 进而影响ADC的肿瘤渗透率。对此, 研究人员试图开发具有更小分子量的抗体片段, 使其在保留高亲和力和特异性的同时更易于穿过血管进入实体瘤, 从而提高其对实体瘤的杀伤效果。 1.2 连接子 连接子将抗体和有效载荷偶联, 保证ADC在血浆中保持稳定, 而当其到达靶向部位时可以有效释放出活性药物。目前使用的连接子主要分为可裂解和不可裂解两种类型(表1)。 Table 1 The common linkers used in ADCs. ADCs: Antibody drug conjugates; Val-Cit: Valine-citrulline; Gly-Gly-Phe-Gly: Glycine-glycine-phenylalanine-glycine 可裂解连接子利用正常组织和肿瘤组织之间的环境差异, 使ADC在肿瘤组织中特异性释放出游离的细胞毒药物。如果释放的有效载荷具有一定疏水性, 则其可扩散至邻近细胞发挥细胞毒作用, 引发旁观者效应(bystander killing effect)。这一作用可杀伤周围不表达靶抗原的肿瘤细胞, 但也可能将有效载荷递送至正常组织而产生脱靶毒性。常见的可裂解连接子包括: pH敏感型连接子, 如可在溶酶体酸性环境下水解的腙型连接子; 可在肿瘤细胞内高水平还原型谷胱甘肽(glutathione, GSH)条件下被还原的二硫键连接子; 对肿瘤组织中高表达的酶敏感的酶促裂解型连接子, 如组织蛋白酶B可裂解的缬氨酸−瓜氨酸(valine-citrulline, Val-Cit)二肽连接子和甘氨酸−甘氨酸−苯丙氨酸−甘氨酸(glycine-glycine-phenylalanine-glycine, Gly-Gly-Phe-Gly)四肽连接子以及β-葡萄糖醛酸酶可裂解连接子。 相反, 不可裂解连接子不易受到体内化学环境或酶的影响, 具有更高的血浆稳定性和较低的脱靶毒性, 如SMCC连接子和MC连接子。采用此类连接子的ADC被肿瘤细胞内吞后, 单抗部分在溶酶体中降解, 释放出带电氨基酸−连接子−有效载荷的复合物, 其带电性质限制了它通过细胞膜扩散。因此, 采用不可裂解连接子时需要考虑原型药物和复合物之间的活性差异, 如果化学修饰会影响小分子药物的细胞毒活性, 则不适合使用该类连接子进行ADC的制备。 1.3 有效载荷 有效载荷是ADC被内吞进入癌细胞后发挥细胞毒性的主体部分。由于可以与抗体偶联的药物数量有限, 并且给药后需经过体内循环、肿瘤微环境屏障及肿瘤细胞的内吞过程, 所以仅有一小部分ADC可到达肿瘤内部, 所以需要高效的细胞毒性药物(半数抑制浓度IC50在纳摩尔和皮摩尔范围内)才能达到治疗效果。 如今, 微管蛋白抑制剂、DNA损伤剂、免疫调节剂和放射性核素均可用作ADC的有效载荷(表2)。 Table 2 The representative payloads used in ADCs. PBD: Pyrrolobenzodiazepine; TLR: Toll like receptor; STING: Stimulator of interferon genes 微管蛋白抑制剂在获批ADC中应用较多, 通过抑制微管形成、干扰细胞有丝分裂来杀伤肿瘤细胞, IC50值一般在纳摩尔范围内, 常见的有澳瑞他汀(auristatin)衍生物MMAE、MMAF和美登素衍生物DM1、DM4。而DNA损伤剂可在细胞周期的任一阶段发挥细胞毒作用, 通过不同机制破坏DNA结构从而诱导细胞凋亡, IC50值可达皮摩尔级, 包括DNA双链断裂诱导剂, 如卡奇霉素(calicheamicin); DNA烷化剂, 如多卡霉素(duocarmycin); DNA拓扑异构酶I抑制剂, 如喜树碱衍生物SN-38和Dxd; DNA交联剂, 如吡咯并苯并二氮杂卓(pyrrolobenzodiazepine, PBD)二聚体。除了传统的细胞毒素外, 包括Toll样受体(Toll like receptor, TLR)激动剂和干扰素基因刺激蛋白(stimulator of interferon genes, STING)激动剂在内的小分子免疫调节剂也作为有效载荷用于新型ADC的开发, 这类ADC被称为免疫刺激抗体偶联物(immune-stimulating antibody conjugates, ISAC)。一些ISAC候选药物已陆续进入临床试验阶段, 并被证明其可激活抗肿瘤免疫反应, 引起肿瘤消退。而放射性核素抗体偶联物(radionuclide antibody conjugate, RAC)则是由放射性核素与抗体偶联而成, 是近年来放射免疫疗法的研究热点, 常用的放射性核素包括β辐射核素131I、90Y、177Lu和188Re以及α辐射核素213Bi和211At, 目前已有90Y-ibritumomab tiuxetan、131I-tositumomab等多种RAC获批用于癌症的诊断和治疗。 1.4 ADC的作用机制 理想的ADC应当在血液循环中保持稳定, 当到达肿瘤部位后, ADC的抗体部分与肿瘤细胞表面特异性高表达的靶抗原结合, ADC被内吞进入靶细胞, 在溶酶体的作用下降解释放出有效载荷, 通过靶向DNA或微管蛋白诱导细胞凋亡。如果释放的有效载荷具有一定的膜渗透性, 则可引发旁观者效应, 有助于增强其对异质性肿瘤的疗效。除此之外, 某些ADC的抗体部分可保留其原有的活性特征, 与靶抗原结合后抑制抗原受体的下游信号转导以抑制肿瘤生长, 还可通过ADCC、ADPC、CDC等免疫活性发挥肿瘤杀伤作用。 2  ADC在治疗胰腺癌中的应用 尽管目前尚无抗胰腺癌ADC获批, 但已有许多靶向胰腺癌相关抗原的ADC被构建并在活性评价中表现出显著的抗肿瘤活性, 表明ADC在胰腺癌治疗中拥有巨大的应用潜力。在此, 本综述对正在研究中的胰腺癌相关抗原及其相关ADC进行总结和梳理(表3)。 Table 3 The ADCs in development for pancreatic cancer. Globo H: Globohexaosylceramide; c-MET: c-Mesenchymal-epithelial transition factor; Val-Ala: Valine-alanine; CEACAM5: Carcinoembryonic antigen cell adhesion molecule 5; Trop2: Trophoblast cell surface antigen 2; EGFR: Epidermal growth factor receptor; ICAM-1: Intercellular adhesion molecule-1; MUC1: Mucin 1; GPC-1: Glypican-1 2.1 间皮素(mesothelin) 间皮素是一种糖基磷脂酰肌醇锚定的细胞表面糖蛋白, 其在间皮瘤、卵巢癌、胰腺癌等恶性肿瘤中的选择性高表达使其成为诊断和预后的生物标志物及治疗靶点。 Anetumab ravtansine(BAY94-934, AR)由人源化抗间皮素单克隆抗体MF-T、可裂解的二硫键连接子SPDB和有效载荷DM4组成, 药物抗体偶联比(drug-antibody ratio, DAR)值为3.2, 当其被肿瘤细胞内化后, 连接子被还原裂解释放出DM4, 干扰细胞微管聚合, 引起细胞周期停滞和细胞凋亡。游离的DM4还可产生旁观者效应杀伤邻近间皮素表达阴性的肿瘤细胞, 这一作用使其在患者来源的异质性间皮瘤、胰腺癌和卵巢癌异种移植模型中表现出强大的抗肿瘤活性。在一项I期临床试验中共招募了148例表达间皮素的晚期实体瘤患者, 其中包括9例胰腺癌患者, AR在这些患者中表现出可控的安全性和良好的药代动力学特征并观察到初步抗肿瘤活性。随后开展了一项多中心、非随机的II期研究, 评估了AR作为单药治疗对表达间皮素的晚期胰腺癌患者的疗效, 完成研究的14名受试者中有2名病情稳定, 中位进展时间为63.5天。此外, 还开展了AR联合免疫治疗和常规化疗治疗晚期胰腺癌患者的Ib期研究, 在接受AR联合纳武利尤单抗(抗PD-1单抗)和吉西他滨治疗的所有8名患者中观察到疾病稳定, 该联合疗法将在扩展队列中开展进一步测试。 2.2 Globohexaosylceramide(Globo H)  Globo H是最初从人乳腺癌细胞系MCF-7中分离得到的一种己糖, 属于肿瘤相关糖抗原(tumor-associated carbohydrate antigens, TACAs)中的一员, 在正常组织中表达水平较低, 而在乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌等多种癌症中高表达, 可诱导肿瘤血管生成及免疫抑制, 与癌症进展密切相关。因此, Globo H成为了开发疫苗、单克隆抗体和ADC等抗癌药物的有吸引力的靶标。 OBI-999是首个靶向Globo H的新型ADC, 运用ThioBridge技术, 通过Val-Cit连接子将MMAE定点偶联到抗Globo H抗体OBI-888被还原的链间半胱氨酸残基上, 获得DAR值为4的均质ADC。临床前研究结果显示, OBI-999被Globo H高表达的肿瘤细胞内化后释放出游离MMAE, 表现出纳摩尔级细胞毒性, 同时MMAE的膜渗透性使其能够引发旁观者效应以杀死周围Globo H表达水平较低的肿瘤细胞。在表达Globo H的乳腺癌、胃癌和胰腺癌异种移植模型中, OBI999表现出剂量依赖性的肿瘤抑制作用, 并在食蟹猴中初步确认了其安全性。 以上临床前研究结果支持了其进一步的人体试验, 目前已在结直肠癌、食管癌和胰腺癌等多种晚期实体瘤患者中开展了OBI-999作为单药治疗的I期临床研究。实验结果显示, OBI-999最大耐受剂量为1.2mg·kg-1, 具有良好的耐受性, 最常见的不良反应是轻度或中度中性粒细胞减少和贫血。在0.4~1.6mg·kg-1剂量范围内, OBI-999表现出非线性药代动力学特征, 清除率随剂量增加而降低。值得注意的是, 该研究未将Globo H表达水平纳入患者招募的筛选条件中, 大多数患者不表达Globo H或Globo H表达有限, 因此OBI-999的抗肿瘤疗效有待进一步证实。现正在招募高表达Globo H的胰腺癌、结直肠癌和其他癌症患者进行II期扩展队列研究, 并根据I期研究结果确定II期推荐给药剂量为1.2mg·kg-1, 每3周给药1次, 以进一步评估OBI-999的药效。 2.3 Claudin18.2(CLDN18.2)  CLDN18.2是紧密连接蛋白家族中Claudin18的亚型, 在正常组织中表达有限, 在胰腺癌、胃癌、食管癌等癌症中过表达, 参与肿瘤细胞的增殖、分化和迁移, 是近年来癌症治疗的新兴靶点。 虽然尚无针对CLDN18.2的ADC被批准用于临床治疗, 但一些候选药物已被开发出来, 初期结果令人欣慰。CMG901、SYSA-1801、RC118及CLDN18.2-307-ADC是4种靶向CLDN18.2的ADC, 均以MMAE为有效载荷, 采用可裂解连接子将其与抗CLDN18.2单克隆抗体偶联, 在临床前研究中表现出良好的体内外抗肿瘤活性和安全性, 其中CMG901还被证明可通过激活ADCC和CDC等免疫效应诱导肿瘤细胞的凋亡。目前这4种ADC均已获批进入I期临床试验用于胃癌和胰腺癌患者的治疗。 2.4 间质表皮转化因子(c-MET) c-MET也被称为肝细胞生长因子受体(hepatocyte growth factor receptor, HGFR), 是一种由MET原癌基因编码的酪氨酸激酶受体, 在包括胰腺癌在内的多种实体瘤中过表达, 在癌细胞的增殖侵袭和化疗耐药进程中发挥着重要作用, 是一个极具潜力的癌症治疗靶点。 SHR-A1403(HTI-1066)是一种新型抗c-MET ADC, 由针对c-MET的人源化IgG2单克隆抗体通过不可裂解的硫醚接头ATPPA与澳瑞他汀类似物SHR152852偶联而成, 在高表达c-MET的AsPC-1胰腺癌异种移植小鼠模型中表现出强大的抗肿瘤效力。有趣的是, 研究人员发现, SHR-A1403可通过3种不同的作用机制发挥抗胰腺癌作用: ①通过介导微管解聚以抑制细胞增殖并诱导G2/M细胞周期阻滞和细胞凋亡; ②通过抑制上皮−间充质转化(epithelialmesenchymal transition, EMT)以减少胰腺癌细胞的迁移和侵袭; ③通过抑制胰腺癌细胞中的胆固醇生物合成来调节细胞代谢。目前, SHR-A1403已被证明在啮齿动物和非人灵长类动物中具有良好的药代动力学特性, 并被批准进入I期临床研究以评估其在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学特性及抗肿瘤疗效。 而Gymnopoulos等在抗c-MET的人源化IgG2单克隆抗体hD12的重链CH2结构域中引入半胱氨酸残基, 通过可裂解的缬氨酸−丙氨酸(valine-alanine, Val-Ala)连接子将其与PBD二聚体SG3199定点偶联, 生成DAR值约为2的均质ADC TR1801。相关研究表明, 该ADC在体内外均显示出显著的抗胰腺癌活性, 其与吉西他滨联合使用时在吉西他滨耐药的患者来源的胰腺癌异种移植模型中表现出良好的疗效。2019年开展了一项针对c-MET阳性实体瘤患者的I期临床试验以评估TR1801的安全性和药代动力学特性, 但目前该研究因投资者撤资而处于停止状态。 除此之外, 由靶向c-MET的单抗、Val-Cit连接子和有效载荷MMAE组成的ADC RC108也同样备受瞩目, 其在针对c-MET阳性晚期实体瘤的I期临床研究以及针对包括胰腺癌在内的c-MET阳性晚期消化系统恶性肿瘤的II期临床研究正在进行中。 2.5 癌胚抗原细胞黏附分子5(CEACAM5)  CEACAM5又称为CD66e, 是一种细胞表面糖蛋白, 在正常成人组织中表达有限, 在胃肠道癌、乳腺癌、非小细胞肺癌和胰腺癌等多种肿瘤中高表达, 促进癌症的侵袭和转移。CEACAM5在肿瘤和正常组织中表达水平的差异使其成为一个有吸引力的治疗靶点。 Govindan等设计了一系列连接子, 其马来酰亚胺部分用于和抗CEACAM5单克隆抗体labetuzumab偶联, 另一端则通过pH敏感的碳酸酯键或酯键与SN-38的20位羟基连接, 其中部分连接子还含有组织蛋白酶B可裂解的苯丙氨酸−赖氨酸(phenylalanine-lysine, Phe-Lys)二肽部分。通过体内外实验对得到的ADC进行评价, 最终确定含有碳酸酯键和组织蛋白酶B可裂解肽的labetuzumab-CL2-SN-38偶联物表现最佳, 其在人结肠癌和胰腺癌异种移植裸鼠模型中显著抑制了肿瘤生长并延长了生存期。 Tusamitamab ravtansine (SAR408701)是由人源化抗CEACAM5单克隆抗体SAR40837通过可裂解的SPDB连接子与DM4偶联而成的一种新型ADC, 在体外对表达CEACAM5的胰腺癌细胞系具有细胞毒活性。虽然未在胰腺癌模型中进行体内实验, 但该ADC在患者来源的结肠癌、肺癌和胃癌异种移植小鼠模型中表现出良好疗效, 目前已在晚期结直肠癌、胃癌和非小细胞肺癌等实体瘤患者的扩展队列中评估其临床活性。以上研究表明SAR408701是治疗CEACAM5阳性上皮肿瘤的有前途的候选药物, 值得进一步发掘其对胰腺癌的治疗潜力。 2.6 滋养层细胞表面抗原2(trophoblast cell surface antigen2, Trop2)  Trop2是一种跨膜糖蛋白, 参与多种致癌信号通路, 促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移, 其在多种实体瘤中的过表达使其成为肿瘤治疗的理想靶点。 目前, 靶向Trop2的ADC已在临床上取得了可喜的结果, 由人源化抗Trop2单克隆抗体hRS7、含有碳酸酯键的pH敏感型CL2A连接子和SN-38组成的sacituzumab govitecan(IMMU-132, SG)于2020年被FDA批准用于治疗三阴性乳腺癌。SG在临床前研究中便对Capan-1和BxPC-3胰腺癌异种移植小鼠模型表现出显著的抗肿瘤作用, 在I/II期临床试验中纳入了16例胰腺癌患者, 其中7例病情稳定, 中位总生存期为4.5个月, 中位无进展生存期为2个月, 但因其对胰腺癌的疗效并不十分理想, 后续的临床研究主要集中于乳腺癌和尿路上皮癌, 而未再对胰腺癌开展进一步的疗效评估。 然而, 针对Trop2的抗胰腺癌ADC的研究并未止步。Li等开发了一种靶向Trop2的人源化单克隆抗体hIMB1636, 分别与p-SCN-Bn-NOTA(NOTA)和DOTA-NHS-ester(DOTA)偶联后, 采用64Cu和177Lu对抗体进行放射性标记, 得到的64Cu-NOTA-hIMB1636T3M4可无创性评估体内Trop2的表达水平, 而177Lu-DOTA-hIMB1636可抑制T3M4异种移植肿瘤的生长。Sun等则采用Val-Cit连接子将hIMB1636与MMAE偶联, 得到的hIMB1636-MMAE可诱导胰腺癌细胞的G2/M细胞周期阻滞并引起细胞凋亡, 还能有效抑制肿瘤细胞的迁移并能引发旁观者效应和ADCC效应, 在T3M4和BxPc-3胰腺癌异种移植模型中表现出良好疗效。尤其在BxPc-3模型中, 同一剂量的hIMB1636-MMAE比SG具有更高肿瘤抑制率, 是一种有前途的胰腺癌治疗药物。Xu等则另辟蹊径, 不再选择传统的单克隆抗体作为靶向载体, 而是开发了一种人源化抗Trop2纳米抗体Nb4, 并将其与抗人血清白蛋白(human serum albumin, HSA)的纳米抗体连接以延长其血浆半衰期, 得到的分子HuNbTROP2-HSA再通过Val-Cit连接子与MMAE偶联, 生成一种DAR值为1的新型靶向Trop2的纳米抗体偶联药物(nanobody drug conjugate, NDC), 对Trop2具有较强的亲和力并能被肿瘤细胞有效内化, 在BxPC-3胰腺癌异种移植模型中表现出良好的疗效。该项研究填补了当前抗Trop2ADC用于胰腺癌治疗的研究空白, 为治疗胰腺癌和其他Trop2阳性肿瘤提供了新的可能性, 并为新一代ADC的设计研发提供了值得借鉴的思路。 2.7 表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)  EGFR是一种受体酪氨酸激酶, 属于ErbB家族蛋白, 通过激活下游MAPK、PI3K/AKT和JAK/STAT等信号通路促进细胞增殖和存活。已在多种恶性肿瘤中观察到EGFR基因的突变或扩增, 并发现其与肿瘤的生长、侵袭和转移有关。因此, EGFR一直是极具吸引力的癌症治疗靶点。 Li等通过两种接头不同的可裂解Val-Cit连接子MC-VC-PAB和PY-VC-PAB, 将MMAE偶联到人源化抗EFGR单克隆抗体RC68上, 合成了两种ADC, RC68-MC-VC-PAB-MMAE和RC68-PY-VC-PAB-MMAE, DAR均为4左右。体内外活性评价结果显示, 这两种ADC可与肿瘤细胞表面的EGFR结合并被有效内化, 导致EGFR阳性胰腺癌细胞死亡, 对BxPC-3异种移植肿瘤的抑制作用强于盐酸吉西他滨。值得一提的是, 前者的MC接头只能随机与抗体上的单个巯基反应, 而后者的PY接头可在抗体链间二硫键被还原后同时与形成的两个巯基反应, 将断开的两条链重新共价连接, 因此RC68-PY-VC-PAB-MMAE在人血浆中具有更好的稳定性。Greene等采用了与PY接头类似的链间半胱氨酸桥接定点偶联策略, 使用含二溴哒嗪二酮(dibromopyridazinedione, diBrPD)接头的Val-Cit连接子, 将MMAE偶联到靶向EGFR的西妥昔单抗(cetuximab, CTX)上, 得到平均DAR值为3.9的ADC, 在KRAS突变的MIA PaCa-2和PANC-1异种移植模型中表现出剂量依赖性的肿瘤生长抑制作用。Zhu等则以单克隆抗体LR004为靶向载体, DM1为有效载荷, 采用不可裂解的SMCC连接子将二者偶联, 构建了靶向EGFR的抗胰腺癌ADC, 在体内外均表现出显著的肿瘤抑制活性。以上研究结果展现了以EGFR为靶点的ADC在胰腺癌治疗方面的应用潜力, 但其最终能否实现临床转化还需进一步的临床研究验证。 2.8 细胞间黏附分子-1(intercellular adhesion molecule-1, ICAM-1) ICAM-1又称CD54, 是免疫球蛋白超家族的一种跨膜糖蛋白, 在三阴性乳腺癌、黑色素瘤、胰腺癌等多种癌症中过表达, 且与肿瘤的侵袭性和不良预后有关。胰腺癌中常见的致癌突变KRASG12D可诱导胰腺腺泡细胞上调ICAM-1的表达水平以吸引巨噬细胞进而驱动胰腺癌病变的形成。ICAM-1在胰腺肿瘤中特异性高表达并能被细胞有效内化的特性使其成为抗胰腺癌ADC的靶点之一。 Huang等使用SMCC连接子和DM1构建了一种靶向ICAM-1的ADC, 其对人胰腺癌细胞的杀伤活性是当前治疗胰腺癌的一线化疗药物吉西他滨的2000多倍, 而在不表达ICAM-1的人正常胰管上皮细胞中未显示出细胞毒性。在具有KRASG12D突变的PANC-1胰腺癌小鼠模型中, ICAM-1-SMCC-DM1表现出有效且持久的肿瘤消退作用, 并能有效抑制胰腺癌向肺、肝和脾脏等正常器官转移。以上临床前研究数据证明了该靶向ICAM-1ADC的抗胰腺癌效力, 有望用于胰腺癌的靶向治疗, 但在进入临床应用之前还需进一步评估其安全性和有效性。 2.9 黏蛋白1(mucin1, MUC1)  MUC1是一种高度糖基化的I型跨膜糖蛋白, 在90%的胰腺癌患者中异常高表达, 且与其不良预后有关, 是胰腺癌治疗的重要靶点之一。MUC1的CA6唾液酸糖表位在正常组织中表达有限, 但在胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌等上皮癌中过表达。Nicolazzi等以此为靶点, 生成了人源化单克隆抗体huDS6, 通过含二硫键的可裂解SPDB连接子与DM4偶联, 得到的ADC SAR566658在Capan-2胰腺癌异种移植模型中表现出剂量依赖性的肿瘤抑制活性。Wu等则开发了一种靶向MUC1的SEA结构域的人源化单克隆抗体HzMUC1, 通过Val-Cit连接子与MMAE偶联生成HzMUC1-MMAE, 该ADC能够有效抑制CFPAC-1和Capan-2异种移植肿瘤的生长, 是一种有前途的胰腺癌靶向治疗药物。 2.10 磷脂酰肌醇蛋白聚糖-1(glypican-1, GPC-1) 迄今为止, FDA批准的所有用于治疗实体瘤的ADC都直接靶向肿瘤细胞中特异性表达的抗原, 然而, 肿瘤基质中肿瘤相关成纤维细胞(cancer associated fibroblasts, CAFs)产生的细胞外基质蛋白会阻碍药物的有效递送, 这也是这些ADC对胰腺癌等富含基质的实体瘤治疗效果欠佳的原因之一。有趣的是, 研究发现胰腺肿瘤中的癌细胞和CAF均存在GPC-1的特异性过表达, 并与胰腺癌细胞的增殖、转移和血管生成有关。 在此基础上, Tsujii等提出了通过靶向CAF的ADC的旁观者杀伤效应治疗富含基质的实体瘤的新策略。该团队构建了一种由Val-Cit连接子将MMAE和具有高内化活性的小鼠抗GPC-1单克隆抗体01a033偶联而成的抗GPC-1ADC, 其可在体外抑制GPC-1阳性胰腺癌细胞的增殖, 在GPC-1阳性CAF/GPC-1异质性癌细胞以及GPC-1阳性CAF/GPC-1阴性癌细胞的胰腺癌肿瘤异种移植模型中均表现出显著的肿瘤生长抑制作用。进一步实验证明, GPC-1-MMAE被递送到CAF并被有效内化后, 连接子被蛋白酶水解释放出具有膜渗透性的游离MMAE, 因CAF高表达多药耐药蛋白-1(multi drug resistance-1, MDR-1)而未观察到CAF的凋亡, 但CAF可通过MDR-1将MMAE输送到邻近癌细胞从而产生旁观者效应, 诱导其凋亡。而使用MMAF作有效载荷时, 游离MMAF的羧酸末端会限制其穿过细胞膜而不能产生旁观者效应, GPC-1-MMAF对上述两种肿瘤异种移植模型的疗效有限。由此可见, 旁观者效应是抗GPC-1ADC发挥体内抗肿瘤活性的关键。基于以上研究, 该团队进一步开发了人源化抗GPC-1单克隆抗体T2, 用相同的方法与MMAE偶联, 得到的ADC被证明在胰腺癌患者来源的肿瘤异种移植模型中表现出良好的体内疗效, 有望进一步推进其临床开发。此项研究为克服肿瘤基质屏障导致的药物递送问题提供了新的ADC设计思路, 推进了ADC治疗胰腺癌等富含基质的实体瘤的应用研究。 3 小结与展望 ADC药物在治疗血液病肿瘤、乳腺癌和肺癌等疾病中的良好临床疗效激发了研究者对抗胰腺癌ADC的研究兴趣。然而, 胰腺癌复杂的肿瘤微环境和ADC本身的特性为抗胰腺癌ADC的临床转化提出了诸多挑战, 尽管临床前研究数据已显示ADC在胰腺癌治疗领域有着广阔的应用前景, 但其对胰腺癌患者的临床疗效仍未得到证实。 胰腺肿瘤微环境具有高度促结缔组织增生、强免疫抑制、缺乏血管分布等特性, 限制了高分子量ADC对肿瘤组织的渗透效率, 进而影响其疗效。对此, 摒弃传统的单克隆抗体结构, 选择将有效载荷偶联到分子量更小的靶向运输载体上成为了新的研究方向。已有研究报道, 由多肽或纳米抗体与有效载荷偶联而成的偶联物在胰腺癌治疗方面有着强大的应用潜力。如柔红霉素(daunomycin, Dau)通过肟键与Ser-Lys-Ala-Ala-Lys-Asn(SKAAKN)归巢肽偶联而成的肽−药物偶联物被证明对PANC-1荷瘤小鼠具有显著的抗肿瘤活性; 靶向癌胎抗原5T4的纳米抗体n501、CL2A连接子和SN-38组成的偶联物, 相较于传统的基于全序列IgG1的ADC而言, 具有更强的肿瘤渗透性、更高的肿瘤摄取率和更快的肿瘤部位积累速度, 在BxPC-3胰腺癌异种移植模型中表现出更强的疗效。这些新型偶联物为突破当前传统ADC在胰腺癌治疗方面的局限提供了新的可能。 另一方面, 以肿瘤微环境中的成分作为ADC的治疗靶点亦是一种有前途的研发策略。相关研究表明, 靶向肿瘤基质的ADC可克服基质屏障, 通过可裂解连接子释放疏水性游离药物, 产生旁观者效应杀伤邻近癌细胞, 是将细胞毒药物递送至富含基质的实体瘤的有效方法, 且有助于应对肿瘤细胞下调靶抗原表达水平导致的耐药性问题。如靶向肿瘤基质中表达GPC-1的CAF的ADC被证明在治疗富含基质的肿瘤方面有广阔的应用前景。此外, ADC与其他作用机制的药物的联合使用也是未来临床应用研究中值得关注的重点。合理设计的联合用药方案有利于克服耐药性问题、增强疗效、减少给药剂量并减轻毒副作用。已有的临床数据显示, ADC与抗PD-1单抗等免疫检查点抑制剂和吉西他滨等常规化疗药物的联合使用可能有助于提高整体疗效, 后续有待更多的临床研究来进一步证实。总体而言, 尽管抗胰腺癌ADC还未成功实现临床转化, 但其在胰腺癌治疗方面有着强大的应用潜力。随着人们对胰腺癌的研究逐步深入以及ADC研发技术的不断提升, ADC将在胰腺癌临床治疗领域大放异彩。 作者贡献 李泓璇负责文献检索和文章撰写; 王莹负责文章内容核对和修改;王菊仙负责文章选题、指导和审校。 参考文献 详见《药学学报》2024年 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。