更新于：2024-09-19

SND1

更新于：2024-09-19

基本信息

别名

100 kDa coactivator、EBNA2 coactivator p100、p100

+ [6]

简介

Endonuclease that mediates miRNA decay of both protein-free and AGO2-loaded miRNAs (PubMed:28546213, PubMed:18453631). As part of its function in miRNA decay, regulates mRNAs involved in G1-to-S phase transition (PubMed:28546213). Functions as a bridging factor between STAT6 and the basal transcription factor (PubMed:12234934). Plays a role in PIM1 regulation of MYB activity (PubMed:9809063). Functions as a transcriptional coactivator for STAT5 (By similarity). (Microbial infection) Functions as a transcriptional coactivator for the Epstein-Barr virus nuclear antigen 2 (EBNA2).

关联

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273

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2024-12-01·Cellular and Molecular Life Sciences

Vascular injury activates the ELK1/SND1/SRF pathway to promote vascular smooth muscle cell proliferative phenotype and neointimal hyperplasia

Article

作者: Wei, Minxin ; Xin, Lingbiao ; Ma, Jinzheng ; Hao, Wei ; Liu, Mingxia ; Su, Chao ; Yu, Ying ; Ren, Yuanyuan ; Gao, Xingjie ; Yang, Jie ; Ge, Lin ; Yao, Xuyang

AbstractBackgroundVascular smooth muscle cell (VSMC) proliferation is the leading cause of vascular stenosis or restenosis. Therefore, investigating the molecular mechanisms and pivotal regulators of the proliferative VSMC phenotype is imperative for precisely preventing neointimal hyperplasia in vascular disease.MethodsWire-induced vascular injury and aortic culture models were used to detect the expression of staphylococcal nuclease domain-containing protein 1 (SND1). SMC-specific Snd1 knockout mice were used to assess the potential roles of SND1 after vascular injury. Primary VSMCs were cultured to evaluate SND1 function on VSMC phenotype switching, as well as to investigate the mechanism by which SND1 regulates the VSMC proliferative phenotype.ResultsPhenotype-switched proliferative VSMCs exhibited higher SND1 protein expression compared to the differentiated VSMCs. This result was replicated in primary VSMCs treated with platelet-derived growth factor (PDGF). In the injury model, specific knockout of Snd1 in mouse VSMCs reduced neointimal hyperplasia. We then revealed that ETS transcription factor ELK1 (ELK1) exhibited upregulation and activation in proliferative VSMCs, and acted as a novel transcription factor to induce the gene transcriptional activation of Snd1. Subsequently, the upregulated SND1 is associated with serum response factor (SRF) by competing with myocardin (MYOCD). As a co-activator of SRF, SND1 recruited the lysine acetyltransferase 2B (KAT2B) to the promoter regions leading to the histone acetylation, consequently promoted SRF to recognize the specific CArG motif, and enhanced the proliferation- and migration-related gene transcriptional activation.ConclusionsThe present study identifies ELK1/SND1/SRF as a novel pathway in promoting the proliferative VSMC phenotype and neointimal hyperplasia in vascular injury, predisposing the vessels to pathological remodeling. This provides a potential therapeutic target for vascular stenosis.Graphical abstract

2024-09-01·Drug Metabolism and Disposition

SND1 Regulates Organic Anion Transporter 2 Protein Expression and Sensitivity of Hepatocellular Carcinoma Cells to 5-Fluorouracil

Article

作者: Zeng, Su ; Jiang, Huidi ; Hu, Haihong ; Yu, Lushan ; Fang, Yanyan ; Wang, Yingying ; Wang, Yu

Hepatocellular carcinoma (HCC) is one of the most malignant tumors in the world. Inadequate efficacy of 5-fluorouracil (5-FU) on HCC could be related to low expression of human organic anion transporter 2 (OAT2). However, the knowledge of downregulation of OAT2 in HCC remains limited. We explored the underlying mechanism focusing on protein expression regulation and attempted to design a strategy to sensitize HCC cells to 5-FU. In this study, we revealed that the 1 bp to 300 bp region of OAT2 mRNA 3' untranslated region (UTR) reduced its protein expression and uptake activity in Li-7 and PLC/PRF/5 cells. Mechanistically, it was demonstrated that staphylococcal nuclease and Tudor domain containing 1 (SND1) bound at the 1 bp to 300 bp region of OAT2 mRNA 3' UTR, leading to a decrease in OAT2 protein expression. Enrichment analysis results indicated reduction of OAT2 might be mediated by translational inhibition. Furthermore, the knockdown of SND1 upregulated OAT2 protein expression and uptake activity. Based on this, decreasing SND1 expression enhanced 5-FU-caused G1/S phase arrest in Li-7 and PLC/PRF/5 cells, resulting in suppression of cell proliferation. Additionally, the knockdown of SND1 augmented the inhibitory effect of 5-FU on PLC/PRF/5 xenograft tumor growth in vivo by increasing OAT2 protein expression and accumulation of 5-FU in the tumor. Collectively, a combination of inhibition of SND1 with 5-FU might be a potential strategy to sensitize HCC cells to 5-FU from the perspective of restoring OAT2 protein level. SIGNIFICANCE STATEMENT: We investigated the regulatory mechanism of OAT2 protein expression in HCC cells and designed a strategy to sensitize them to 5-FU (OAT2 substrate) via restoring OAT2 protein level. It found that SND1, an RNA binding protein, regulated OAT2 protein expression by interacting with OAT2 mRNA 3' UTR 1-300 bp region. Through decreasing SND1, the antitumor effect of 5-FU on HCC was enhanced in vitro and in vivo, indicating that SND1 could be a potential target for sensitizing HCC cells to 5-FU.

2024-08-01·Cancer Biotherapy and Radiopharmaceuticals4区 · 医学

SND1 Promotes Radioresistance in Cervical Cancer Cells by Targeting the DNA Damage Response

4区 · 医学

Article

作者: Yang, Jie ; Duan, Zhongchao ; Ren, Yuanyuan ; Lu, Xin ; Zhu, Yingyu ; Sun, Xiaoming ; Ge, Lin ; Zhang, Wei ; Fu, Xiao

Background: Radiotherapy is one of the most effective therapeutic strategies for cervical cancer patients, although radioresistance-mediated residual and recurrent tumors are the main cause of treatment failure. However, the mechanism of tumor radioresistance is still elusive. DNA damage response pathways are key determinants of radioresistance. The purpose of this study was to investigate the role and mechanism of SND1 in radioresistance of cervical cancer. Methods: A stable HeLa cell line with SND1 knockout (HeLa-KO) was generated through a modified CRISPR/Cas9 double-nicking gene editing system. The stable CaSki cell lines with SND1 knockdown (CaSki-Ctrl, CaSki-SND1-sh-1, CaSki-SND1-sh-2) were constructed through lentivirus transfection with the pSil-SND1-sh-1 and pSil-SND1-sh-2 plasmids. Results: It was observed that SND1 deficiency significantly increased the radiosensitivity of cervical cancer cells. It was also found that silencing SND1 promotes radiation-induced apoptosis. Significantly, the cells with a loss of SND1 function exhibited inefficient ataxia telangiectasia mutated pathway activation, subsequently impairing DNA repair and G2/M checkpoint arrest. In addition, threonine 103 is an important phosphorylation site of SND1 under DNA damaging stress. Conclusion: Collectively, the results of this study reveal a potent radiosensitizing effect of silencing SND1 or T103 mutation on cervical cancer cells, providing novel insights into potential therapeutic strategies for cervical cancer treatment.

项与 SND1 相关的新闻（医药）

2024-06-10

·生物探索

NAR | 四川大学韩俊宏团队发现KDM6A-SND1相互作用通过保护新生DNA维持基因组稳定性，并有助于癌症化疗耐药

引言基因组的不稳定性是癌症的标志之一。虽然组蛋白去甲基化酶KDM6A的缺失增加了肿瘤发生的风险，但其在维持基因组稳定性方面的具体作用仍然知之甚少。 2024年6月8日，四川大学韩俊宏团队在Nucleic Acids Research 在线发表题为“KDM6A–SND1 interaction maintains genomic stability by protecting the nascent DNA and contributes to cancer chemoresistance ”的研究论文，该研究提出了KDM6A维持基因组稳定性独立于其去甲基化酶活性的机制。这是通过它与SND1的相互作用发生的，导致建立一个保护性的染色质状态，通过招募RPA和Ku70到新生的DNA链来防止复制叉崩溃。值得注意的是，KDM6A SUMOylation上调了KDM6A-SND1相互作用，而KDM6AK90A突变几乎消除了这种相互作用。 KDM6A或SND1的缺失导致H3K9ac和H4K8ac的富集增加，但减弱了新生DNA链上Ku70和H3K4me3的富集。这随后导致细胞对基因毒素和基因组不稳定性的敏感性增强。与这些发现一致，食管鳞状细胞癌(ESCC)细胞中KDM6A和SND1的敲低会增加基因毒素敏感性。有趣的是，在ESCC患者中发现的KDM6A H101D和P110S、N1156T和D1216N突变通过增加SND1关联促进基因毒素抗性。总之，该研究的发现为KDM6A-SND1在基因组稳定性和化学耐药中的关键作用提供了新的见解，这意味着靶向KDM6A和/或其与SND1的相互作用可能是克服化学耐药的有希望的策略。基因组的稳定性对细胞存活和肿瘤发生的预防至关重要。在整个完整的细胞周期中，诸如DNA复制、染色体分离、常染色质/异染色质转化、转录激活和核小体组装等事件确保了真核染色质的动态性质。真核生物已经进化出复杂而严格的机制来维持基因组的稳定性，确保适当的细胞分裂和精确的DNA复制。基因组稳定性的破坏可触发细胞内DNA损伤反应(DDR)通路，以维持染色质的完整性和功能。该通路受ATM/ATR、BRCA1/2、TP53等多种蛋白和信号调控。新出现的证据表明，多种染色质重塑因子参与基因组稳定性的调节。染色质重塑的失败或抑制会导致DNA损伤。此外，染色质重塑因子也通过组蛋白修饰或蛋白募集直接调节DDR。由于破坏基因组稳定性是肿瘤治疗的重要策略，因此探索其潜在机制至关重要。复制胁迫是引起基因组不稳定的主要内源因素之一。在复制胁迫下，DNA前导链和后导链在Rad51和RPA蛋白的介导下快速翻转，形成末端具有粘性的DNA双链。这种结构可以保护复制分叉的功能，它也被称为Holliday结，并有助于分叉的稳定性。与常规的普通DNA双链类似，核小体组装也可以发生在反向的新生DNA中，有效地防止DNA被核酸酶降解。在这个过程中，组蛋白修饰和染色质重塑因子在保护新生DNA中起着至关重要的作用。例如，组蛋白去甲基化酶KDM5B可以识别双链断裂DNA，并通过招募Ku70和BRCA1蛋白到DNA断裂处启动DNA修复。组蛋白甲基化酶SETD1A可以通过催化新生双链DNA的组蛋白甲基化来保护新合成的DNA不被核酸外切酶降解。然而，其他组蛋白修饰和染色质重塑因子在复制叉重塑中的参与在很大程度上仍然是难以捉摸的。模式图（Credit: Nucleic Acids Research）组蛋白去甲基化酶6A (KDM6A)位于X染色体上，是染色质重塑因子的一员。KDM6A C端Jumonji C (JmjC)结构域特异性催化组蛋白H3第27位赖氨酸的去甲基化。此外，KDM6A N端的四肽重复(TPR)结构域主要介导蛋白-蛋白相互作用(PPI)。此外，其他证据表明KDM6A与胚胎发育和肿瘤发生密切相关。例如，在KDM6A基因敲除小鼠中观察到高肿瘤发生率。然而，KDM6A突变已在多种肿瘤中被发现，促进肿瘤的发生和进展，如膀胱癌、肾细胞癌。有证据表明，KDM6A功能缺失可使多个抑癌基因启动子区域的H3K27me3水平升高，进而促进肿瘤恶性。JmjC或TPR结构域突变诱导的催化失活也可以取消KDM6A的抑瘤功能，这表明KDM6A抑制肿瘤发生不依赖于其组蛋白去甲基化酶的能力。基因组不稳定是癌症的典型特征。基因组稳定性的破坏可能导致染色体断裂、易位和基因突变，这是肿瘤发生的关键。作为一种重要的染色质重塑因子，KDM6A缺乏已被证明会增加肿瘤发生的风险。因此，KDM6A在维持基因组稳定性和防止肿瘤发生和肿瘤进展中发挥关键作用。事实上，有令人信服的证据表明，KDM6A不仅直接通过JmjC结构域催化H3K27去甲基化，而且还分别通过TPR结构域或内在失调区(IDR)介导的PPI和相分离来实现其功能，这表明KDM6A可能以去甲基化酶依赖和/或独立的方式调节基因组稳定性。到目前为止，KDM6A参与复制叉稳定性的调节在很大程度上仍然未知。该研究发现KDM6A与SND1相互作用，SND1是一种染色质结构修饰剂。KDM6A与SND1之间的相互作用通过KDM6A的SUMOylation而增强，而KDM6A的K90A突变几乎消除了这种相互作用。此外，KDM6A敲低通过抑制RAP32磷酸化和降低γH2AX表达而损害基因组稳定性。这种破坏也会影响其与SND1的相互作用，减少新生DNA上Ku70的富集和RPA1的富集，最终导致DNA损伤。此外，在食管鳞状细胞癌(ESCC)患者中发现的KDM6A H101D和P110S、N1156T和D1216N突变与SND1的相互作用增加，对基因毒素的抗性增强。相反，敲低KDM6A和SND1会提高对基因毒素的敏感性。总之，该研究揭示了KDM6A影响ESCC基因组稳定性和耐药性的新机制。原文链接 https://academic-oup-com.libproxy1.nus.edu.sg/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkae487/7689923 责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature” End 往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术热文 Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

基因疗法临床1期

2023-10-17

·生物谷

Cell：揭示新冠病毒在受感染的宿主细胞中启动病毒复制机制

人们对 SARS-CoV-2 冠状病毒在感染过程中如何启动它的复制过程尚不完全清楚。在一项新的研究中，来自德国亥姆霍兹研究所等研究机构的研究人员首次发现人类蛋白 SND1 与SARS-CoV-2蛋白人们对 SARS-CoV-2 冠状病毒在感染过程中如何启动它的复制过程尚不完全清楚。在一项新的研究中，来自德国亥姆霍兹研究所等研究机构的研究人员首次发现人类蛋白 SND1 与SARS-CoV-2蛋白 NSP9 共同作用，激发了受感染细胞中的这种病毒基因复制程序。他们吃惊地发现，NSP9 是产生新病毒遗传物质的第一块基石。这些发现对进一步的基础研究意义重大，但也可能为治疗 COVID-19 和冠状病毒引起的其他传染病开辟新的途径。相关研究结果于2023年10月3日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“SND1 binds SARS-CoV-2 negative-sense RNA and promotes viral RNA synthesis through NSP9”。 SARS-CoV-2 是导致 COVID-19 疾病的冠状病毒，迄今已造成全球近 700 万人死亡。这种病毒的RNA基因组含有构建新病毒拷贝的指令。当 SARS-CoV-2 感染宿主细胞时，它会接管细胞的基因表达机制来进行自我复制和增殖。这就需要构建多种类型的病毒 RNA，每种 RNA 在这种病毒的复制周期中都有特定的作用。在这项新的研究中，论文通讯作者Mathias Munschauer领导的一个研究团队重点研究了不同的 SARS-CoV-2 RNA 与人类宿主细胞蛋白之间的相互作用。 Munschauer解释说，“虽然我们已经对这种病毒的自身蛋白的功能有了很多了解，但我们仍在研究受感染人体细胞中的蛋白如何影响SARS-CoV-2的复制能力。” 论文共同第一作者、Munschauer实验室博士后Nora Schmidt说，“我们发现，一种名为 SND1 的宿主蛋白能够识别一种特定类型的称为负链RNA的病毒 RNA。这种负链RNA 是扩增新病毒 RNA 分子的模板，但不会被翻译成蛋白。” 加入 SARS-CoV-2 教科书经证实SND1 对这种病毒在人体细胞内有效复制病毒 RNA 至关重要。它不仅能与负链病毒 RNA 合成模板结合，还能与一种名为 NSP9 的病毒蛋白相互作用。论文共同第一作者Yuanjie Wei高兴地报告说，“我们的研究发现了一个关键细节。在人类因子SND1的刺激下，这种病毒利用自身的蛋白NSP9作为引物，启动了RNA的产生。” 通过 SND1，这些作者描述了第一种被确认能够识别负链病毒 RNA 的宿主蛋白。他们还首次能够证实这种人类蛋白与 SARS-CoV-2 RNA 的结合及其与 NSP9 的相互作用有助于启动病毒复制。如果宿主因子 SND1 缺失，NSP9 启动病毒 RNA 合成的功能就会受损，病毒 RNA 的产生效率就会降低。图片来自Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.09.002。这些作者总结说，这些发现令人吃惊，促使人们对教科书中关于冠状病毒的知识进行更新。除了基础研究之外，未来医学也将受益于新的治疗靶标。此外，有证据表明，SND1 基因的罕见序列变异可能与严重的 COVID-19 感染和住院治疗有关。在这种情况下，还需要进一步的研究。将来分析 SND1 和 NSP9 的功能是否在其他冠状病毒中得到保留，或者人类蛋白 SND1 是否也会刺激其他导致人类疾病的 RNA 病毒（如流感病毒或呼吸道合胞病毒）的复制，也将是一件有趣的事情。此外，未来的研究工作还需要阐明驱动 SND1 与 SARS-CoV-2 或其他冠状病毒的负链 RNA 结合的确切分子特征。（生物谷 Bioon.com）参考资料： 1. Nora Schmidt et al. SND1 binds SARS-CoV-2 negative-sense RNA and promotes viral RNA synthesis through NSP9. Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.09.002. 2. Unexpected findings on SARS-CoV-2 replicationhttps://www.helmholtz-hzi.de/en/news-events/news/view/article/complete/der-faktor-mensch/