POT1

研究发现了与长端粒相关的POT1突变赋予了家族性克隆性造血综合征的易感性，该综合征与一系列良性和恶性实体肿瘤相关。这些表型的风险是通过延长细胞寿命和随着时间的推移维持端粒长度的能力介导的。 端粒是真核细胞线性染色体的末端结构，在细胞复制过程中起保护作用，避免DNA受到损伤，并且像帽子一样有效防止染色体间末端重组、融合和染色体退化。 在细胞有丝分裂的过程中，端粒会随着分裂次数的增加逐渐缩短，当端粒缩短到一定程度时便无法继续维持染色体的稳定，从而导致细胞功能障碍直至死亡。 因此，端粒缩短一直以来也被认为是衰老的标志，并与多种年龄相关疾病的发生密切相关。然而，长端粒是否一定对机体有益目前尚不清楚。 2023年5月4日，约翰·霍普金斯大学医学院的研究人员在国际顶尖医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了题为：Familial Clonal Hematopoiesis in a Long Telomere Syndrome 的研究论文。 该研究发现，POT1突变会阻止端粒缩短，从而影响衰老表型并增加患多种肿瘤的易感性，其中这些表型的风险是由延长的细胞寿命和随时间维持端粒的能力介导的。 这项研究提示我们，长端粒并不能为这些人提供预期的长寿命。相反，长端粒的人往往会患上一系列良性和癌性肿瘤，以及与年龄相关的血液状况——克隆性造血。 这些发现挑战了长端粒防止衰老的观点，并提出了一个新观点——与其说长端粒能防止衰老，不如说长端粒能让随着衰老而产生突变的细胞更持久。 POT1可以结合端粒的单链3 '端，是一种保守的、必需的蛋白质，可以保护端粒免受核酸外切酶的降解，此外，POT1也参与端粒酶依赖性延伸的调控。 该研究首先将来自五个家庭的 17 名POT1突变携带者及其 21 名非携带者亲属首先被纳入研究，随后又从另外三个家庭招募了 6 名突变携带者。 研究人员首先对13个健在的参与者进行了端粒长度评估，发现所有参与者的端粒长度都高于90%人群，其中有9个参与者的端粒长度更是超过99%的人群，且具有POT1突变的人的端粒比他们的非突变携带者亲属更长。 随后研究人员对参与者进行了更加仔细的调研和询问，6 名年龄在 70 至 83 岁的参与者都报告了头发延迟变白。 此外，研究人员还记录了肿瘤发生情况，包括甲状腺良性肿瘤、乳头状甲状腺癌、子宫肌瘤、软组织肉瘤、肠系膜硬纤维瘤、肾细胞癌、尿路上皮癌、结直肠癌、恶性神经胶质瘤以及血液肿瘤等，发现参与者的肿瘤发病率明显高于一般人群。 POT1突变携带者中淋巴样和髓样肿瘤的发生，以及明显缺乏细胞对 DNA 损伤的超敏反应，支持长端粒长度提供维持克隆进化的选择性优势的假设。为了检验这一假设，对来自 12 个POT1突变携带者的TCRB进行测序来评估外周 T 细胞的多样性，发现这些参与者中T细胞克隆频率显著增加。 总的来说，该研究发现了与长端粒相关的POT1突变赋予了家族性克隆性造血综合征的易感性，该综合征与一系列良性和恶性实体肿瘤相关。这些表型的风险是通过延长细胞寿命和随着时间的推移维持端粒长度的能力介导的。

▎药明康德内容团队编辑  端粒是位于染色体末端的一小段DNA，如同一顶安全帽，保护着染色体的编码区域。随着年龄的增长，端粒在细胞的一次次分裂中不断缩短。短到一定程度，细胞就会停止分裂。因此，端粒缩短也被认为是衰老的重要标志。相反，延长端粒起到了回拨衰老时钟的效果，成为抗衰老研究的热点方向。但是，端粒一定是越长越好吗？近日，发表于顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）的一项研究就指出：过长的端粒不再是逆转衰老的“不老泉”，相反，持续分裂的细胞积累的突变，会通过克隆性造血现象，增加一系列良性及恶性肿瘤的患病风险。领导这项研究的Mary Armanios教授表示：“我们的发现表明，长端粒会让伴随衰老而产生的突变细胞更加持久。”对于来自约翰·霍普金斯大学医学院的研究团队，为了探索长端粒的健康影响，他们首先要找到拥有长端粒的人群。为此，他们选择了POT1突变的携带者。端粒保护蛋白1（protection of telomeres 1，POT1）几乎存在于所有真核生物中，可以保护端粒免遭核酸外切酶水解，并参与调控端粒的延长。而POT1突变可以阻止端粒缩短，从而影响衰老表型和疾病风险。图片来源：123RF在最新研究中，研究团队对来自5个家族的17位POT1突变携带者展开了调查研究。（作者后续又招募了3个家族的6位POT1突变携带者进行验证研究。）这些人的共同特性是端粒比普通人更长——作者测量了其中13人的端粒长度，均超过了90%的普通人群，其中9人的长度更是超过了99%的普通人。在为期2年的研究期间，研究团队发现这些人的肿瘤（包括良性与恶性肿瘤）发生率明显高于普通人群——17人中的12人患上了肿瘤，他们的年龄从7岁到83岁不等，肿瘤类型包括甲状腺肿、甲状腺癌、黑色素瘤、淋巴瘤、子宫肌瘤、上皮性癌症、白血病，以及最为致命的恶性神经胶质瘤等等。部分患者出现了不止一种肿瘤。在研究期间，有4人不幸死于癌症。▲POT1突变携带者出现了T细胞淋巴瘤（图片来源：参考资料[1]）接下来，对这些志愿者血液细胞的分析揭示了长端粒可能诱发癌症的潜在机制。研究团队观察到，这些长端粒人群普遍存在克隆性造血现象。克隆性造血属于血液肿瘤的癌前病变状态，这些人的血细胞随着年龄增长而获得突变，这些突变使血细胞具有生存优势，持续增殖并传播突变。血细胞的生存优势和突变双重作用，使得克隆性造血与包括血液癌症、其他癌症在内的多种疾病有关。研究团队对12位POT1突变携带者的血液进行分析，发现其中8人出现了克隆性造血。这一比例远高于正常老年人的克隆性造血频率。基于这些志愿者和他们未受影响的家族成员的血细胞分析，研究团队构建了系统发育进化树，以揭示这些克隆性造血相关突变是如何演化而来的。结果显示，这些人血细胞中的克隆性造血突变很可能开始于4岁之前，他们更长的端粒使得血细胞可以持续增殖。在此过程中，突变也在不断积累——实验中一位端粒较长的POT1突变携带者，一些细胞中每个克隆含有高达约1000个突变。长端粒中的血细胞突变增加，可能导致患癌风险的升高。▲长、短端粒人群的造血及免疫表型的区别（图片来源：参考资料[1]）最后需要指出的是，实验中6位超过70岁的POT1突变携带者表现出了年轻的迹象，例如头发变白的时间推后了。因此，长端粒似乎是一把双刃剑。如何在发挥抗衰老作用的同时避免患癌风险，成为具有挑战性的全新课题。接下来，研究团队计划在端粒较长的人群中检测血液以外的细胞中的突变率。同时，这些发现也为进一步降低POT1突变携带者的肿瘤风险，以及提供更有效的干预、治疗措施提供了新的机遇。参考资料：[1] Emily A. DeBoy et al, Familial Clonal Hematopoiesis in a Long Telomere Syndrome, New England Journal of Medicine (2023). DOI: 10.1056/NEJMoa2300503[2] Long telomeres, the endcaps on DNA, not the fountain of youth once thought, and scientists may now know why. Retrieved May 4, 2023 from https://medicalxpress.com/news/2023-05-telomeres-endcaps-dna-fountain-youth.html本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。更多推荐点个“在看”再走吧~

长寿一直是人类长久以来的追求，从农耕时代到工业时代，再到今天飞速发展的科技时代，人类对于生存条件和社会生活的改善已经大大提高了健康和长寿的可能性。在改善环境以延长寿命的同时，随着人们对于基因和染色体的深入研究，从人体内部机制调控细胞衰老和凋亡的可能性也逐渐出现在科学家们的视野。曾在一次广州的交流会现场，钟南山院士就分享过关于人类寿命可通过染色体和基因调控的“端粒学说”。根据钟南山院士分享的假说和猜想，如果端粒学说被进一步探究，那么人类达到120岁的寿命将不是一件难事。端粒位于细胞内染色体的末端，对于染色体上所包含的基因信息有着保护作用。早在2009年，端粒对于染色体的保护机制和作用就曾作为一项著名的突破性研究获得了诺贝尔奖。也由此，端粒的概念逐渐引起了科学家们的广泛关注。端粒作为染色体末端的保护和缓冲，其长度会随着细胞的多次分裂而逐渐减短。因在细胞复制过程中，末端的片段无法被完整的复制，因而随着每一次的细胞分裂，末端都会损失一点点，最终完全消失且无法再缩短。此时，细胞就会无法复制，进而导致细胞凋亡和人类机体的死亡。因而，先前在科学界广泛提出的“端粒学说”，主张通过观察端粒的减短和损耗可以判断寿命的长度，同时，猜想保持端粒的长度、或者减缓端粒的缩短，可以延长机体的衰老并延长寿命。因而，端粒也有着“寿命计时器”一称。然而，最新的研究可能推翻这一猜想，其研究内容对这一假说带来了冲击性的结果。通过延长端粒或减缓端粒缩减速度来延长寿命的假说可能需要被重新定义和思考。5月4日，发表于《新英格兰医学杂志》的研究引文“Telomere Length and Clonal Hematopoiesis”和研究全文“Familial Clonal Hematopoiesis in a Long Telomere Syndrome”中，研究团队进一步探究了与端粒增长或延缓减短相关的风险。这两项研究揭示了端粒增长或延缓减短速率，并不一定与长寿相关，很可能伴随着其他风险和疾病。在文中，作者介绍了编码蛋白质POT1的基因可以对保护端粒，进而与长端粒的形成和保持有关。如下图中所示，正常人会随着时间的推移，细胞中的端粒逐渐缩短，直至端粒缩短至消失。而在研究中招募到的有着POT1基因突变的人类个体中，观察到端粒缩短得更慢，甚至变得更长。与此同时，研究者发现，出生时携带POT1突变的人类个体随着年龄的增长，会更容易出现不确定因素的克隆性造血 (CHIP) 。除了CHIP外，大多数POT1突变的携带者还患有良性或恶性肿瘤，例如淋巴瘤或黑色素瘤。 图1：POT1、端粒⻓度和CHIP的关联。来源：nejm.org这些数据可能揭示一个POT1和CHIP之间的作用机制的模型。即变型后的POT1异常活性会导致端粒消耗延迟，甚至促使端粒随着时间延长，并且同时，因端粒延长而实现的更多次的细胞分裂来反过来增加CHIP的扩展和克隆。进而通过克隆性造血来避免细胞衰老。值得注意的是，类似的克隆性造血在肿瘤和血液疾病中也非常常见，是肿瘤细胞得以进行非正常细胞复制和克隆的一种手段。换言之，与POT1突变相关的端粒增长机制，增长和促进了细胞的寿命和扩增，但也同时增加了细胞突变的可能性，并赋予了体细胞对于血液癌和其他肿瘤的易感性。而在正常人体内（无POT1突变），带有正常端粒消耗机制的细胞，会随着时间的推移和每次细胞的分裂而使得端粒逐渐缩短。当端粒长度变得极短时，随之而来的是衰老或细胞凋亡，而同时，细胞克隆（包括由CHIP突变驱动的细胞克隆）将无法继续复制和扩增。同时，细胞对于癌症的易感性也相对POT1突变者较低。 图 2. POT1突变携带者的良性和恶性肿瘤表现。来源：nejm.org17名POT1突变携带者的实体组织肿瘤和血液肿瘤病的良恶性诊断，及突变携带者年龄如图2所示。死亡时的年龄用“d”表示。半角涂色的方块代表良性肿瘤，而全涂方块代表恶性肿瘤。下方标准的M表示男性，F则表示女性。该数据所显示的所有个体的克隆性造血程度都达到了可诊断为不确定因素的克隆性造血的阈值（CHIP；即变异等位基因频率≥2%）。该数据图反应了POT1突变携带者在具有不确定因素克隆性造血情况下（CHIP），良恶性肿瘤的高发性，以及在不同性别和年龄中的分布。图3：CHIP突变图，对比POT1突变携带者及其非携带者的亲属。顶端数字显示个体年龄分类。来源：nejm.org如图3所示，黑线左侧的POT1突变携带者，对比黑线右侧的非携带者，具有更高的CHIP机制相关的突变风险，其中包括CHIP的表观遗传修饰突变，信号通路相关基因突变，和基因转录突变。如研究结果所揭示，POT1突变带来的端粒增长和损耗减缓，增加了细胞的存活和克隆，但随之而来的是高频诊断的不确定因素克隆性造血，进而也与更高频出现的良恶性肿瘤疾病相关。该研究对于“端粒学说”的正反面猜想做出了开拓性的贡献。端粒的不断损耗固然会揭示着细胞的衰老和个体逐渐走向生命的终点，但简单地使得端粒增长或减缓损耗，并不见得是直接有利于健康和长寿。而人类寿命如何通过操控端粒来健康有效地延长，并同时减少肿瘤的病发率，将是一个复杂且尚待进一步深入探究的课题。参考文献:[1]Familial Clonal Hematopoiesis in a Long Telomere Syndrome”. DOI: 10.1056/NEJMoa2300503[2]Telomere Length and Clonal Hematopoiesis”. DOI: 10.1056/NEJMe2303022撰文 | Sherry Lyu编辑 | cici活动推荐精彩推荐：1、类器官鼻祖Hans Clevers 团队Nature子刊最新研究：利用纤维板层癌突变的类器官揭示肝细胞转分化2、告别染发剂？Nature重磅：科学家发现白发可逆变黑的“开关”！3、颠覆现有理论！Cell子刊：原来神经元也吃糖，改善大脑糖代谢或可治疗老年痴呆，保持大脑健康！4、举铁吧，头脑还能更聪明！Neuroscience新发现 ：锻炼肌肉有利于增强海马体功能，让大脑更健康！5、玩手机的理由又增加了：每天上网2小时以内可以使患老年痴呆的风险降低一半！