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推翻“端粒学说”?顶刊NEJM最新研究发现:延长“寿命计时器”端粒不一定延寿,甚至伴随
肿瘤
风险上升!
2023-05-08
·
生物谷
临床研究
长寿一直是人类长久以来的追求,从农耕时代到工业时代,再到今天飞速发展的科技时代,人类对于生存条件和社会生活的改善已经大大提高了健康和长寿的可能性。在改善环境以延长寿命的同时,随着人们对于基因和染色体的深入研究,从人体内部机制调控细胞衰老和凋亡的可能性也逐渐出现在科学家们的视野。曾在一次广州的交流会现场,钟南山院士就分享过关于人类寿命可通过染色体和基因调控的“端粒学说”。根据钟南山院士分享的假说和猜想,如果端粒学说被进一步探究,那么人类达到120岁的寿命将不是一件难事。端粒位于细胞内染色体的末端,对于染色体上所包含的基因信息有着保护作用。早在2009年,端粒对于染色体的保护机制和作用就曾作为一项著名的突破性研究获得了诺贝尔奖。也由此,端粒的概念逐渐引起了科学家们的广泛关注。端粒作为染色体末端的保护和缓冲,其长度会随着细胞的多次分裂而逐渐减短。因在细胞复制过程中,末端的片段无法被完整的复制,因而随着每一次的细胞分裂,末端都会损失一点点,最终完全消失且无法再缩短。此时,细胞就会无法复制,进而导致细胞凋亡和人类机体的死亡。因而,先前在科学界广泛提出的“端粒学说”,主张通过观察端粒的减短和损耗可以判断寿命的长度,同时,猜想保持端粒的长度、或者减缓端粒的缩短,可以延长机体的衰老并延长寿命。因而,端粒也有着“寿命计时器”一称。然而,最新的研究可能推翻这一猜想,其研究内容对这一假说带来了冲击性的结果。通过延长端粒或减缓端粒缩减速度来延长寿命的假说可能需要被重新定义和思考。5月4日,发表于《新英格兰医学杂志》的研究引文“Telomere Length and Clonal Hematopoiesis”和研究全文“Familial Clonal Hematopoiesis in a Long Telomere Syndrome”中,研究团队进一步探究了与端粒增长或延缓减短相关的风险。这两项研究揭示了端粒增长或延缓减短速率,并不一定与长寿相关,很可能伴随着其他风险和疾病。在文中,作者介绍了编码蛋白质
POT1
的基因可以对保护端粒,进而与长端粒的形成和保持有关。如下图中所示,正常人会随着时间的推移,细胞中的端粒逐渐缩短,直至端粒缩短至消失。而在研究中招募到的有着
POT1
基因突变的人类个体中,观察到端粒缩短得更慢,甚至变得更长。与此同时,研究者发现,出生时携带
POT1
突变的人类个体随着年龄的增长,会更容易出现不确定因素的克隆性造血 (
CHIP
) 。除了
CHIP
外,大多数
POT1
突变的携带者还患有良性或恶性肿瘤,例如
淋巴瘤
或
黑色素瘤
。 图1:POT1、端粒⻓度和
CHIP
的关联。来源:nejm.org这些数据可能揭示一个POT1和
CHIP
之间的作用机制的模型。即变型后的
POT1
异常活性会导致端粒消耗延迟,甚至促使端粒随着时间延长,并且同时,因端粒延长而实现的更多次的细胞分裂来反过来增加
CHIP
的扩展和克隆。进而通过克隆性造血来避免细胞衰老。值得注意的是,类似的克隆性造血在
肿瘤
和
血液疾病
中也非常常见,是
肿瘤
细胞得以进行非正常细胞复制和克隆的一种手段。换言之,与
POT1
突变相关的端粒增长机制,增长和促进了细胞的寿命和扩增,但也同时增加了细胞突变的可能性,并赋予了体细胞对于
血液癌
和其他
肿瘤
的易感性。而在正常人体内(无
POT1
突变),带有正常端粒消耗机制的细胞,会随着时间的推移和每次细胞的分裂而使得端粒逐渐缩短。当端粒长度变得极短时,随之而来的是衰老或细胞凋亡,而同时,细胞克隆(包括由
CHIP
突变驱动的细胞克隆)将无法继续复制和扩增。同时,细胞对于
癌症
的易感性也相对
POT1
突变者较低。 图 2.
POT1
突变携带者的良性和
恶性肿瘤
表现。来源:nejm.org17名
POT1
突变携带者的
实体组织肿瘤
和
血液肿瘤
病的良恶性诊断,及突变携带者年龄如图2所示。死亡时的年龄用“d”表示。半角涂色的方块代表
良性肿瘤
,而全涂方块代表
恶性肿瘤
。下方标准的M表示男性,F则表示女性。该数据所显示的所有个体的克隆性造血程度都达到了可诊断为不确定因素的克隆性造血的阈值(
CHIP
;即变异等位基因频率≥2%)。该数据图反应了
POT1
突变携带者在具有不确定因素克隆性造血情况下(
CHIP
),良恶性肿瘤的高发性,以及在不同性别和年龄中的分布。图3:
CHIP
突变图,对比
POT1
突变携带者及其非携带者的亲属。顶端数字显示个体年龄分类。来源:nejm.org如图3所示,黑线左侧的
POT1
突变携带者,对比黑线右侧的非携带者,具有更高的
CHIP
机制相关的突变风险,其中包括
CHIP
的表观遗传修饰突变,信号通路相关基因突变,和基因转录突变。如研究结果所揭示,
POT1
突变带来的端粒增长和损耗减缓,增加了细胞的存活和克隆,但随之而来的是高频诊断的不确定因素克隆性造血,进而也与更高频出现的良恶性肿瘤疾病相关。该研究对于“端粒学说”的正反面猜想做出了开拓性的贡献。端粒的不断损耗固然会揭示着细胞的衰老和个体逐渐走向生命的终点,但简单地使得端粒增长或减缓损耗,并不见得是直接有利于健康和长寿。而人类寿命如何通过操控端粒来健康有效地延长,并同时减少
肿瘤
的病发率,将是一个复杂且尚待进一步深入探究的课题。参考文献:[1]Familial Clonal Hematopoiesis in a Long Telomere Syndrome”. DOI: 10.1056/NEJMoa2300503[2]Telomere Length and Clonal Hematopoiesis”. DOI: 10.1056/NEJMe2303022撰文 | Sherry Lyu编辑 | cici活动推荐精彩推荐:1、类器官鼻祖Hans Clevers 团队Nature子刊最新研究:利用纤维板层癌突变的类器官揭示肝细胞转分化2、告别染发剂?Nature重磅:科学家发现白发可逆变黑的“开关”!3、颠覆现有理论!Cell子刊:原来神经元也吃糖,改善大脑糖代谢或可治疗老年
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机构
-
适应症
癌症
淋巴瘤
黑色素瘤
[+3]
靶点
POT1
药物
异丙铂
标准版
¥
16800
元/账号/年
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