p53 x KRAS x EGFR

-01-引言肿瘤是一个复杂的生态系统，其中癌症细胞和多种宿主细胞之间的相互作用影响疾病的进展和治疗反应。在肿瘤进展过程中，癌症细胞采用多种途径来逃避免疫攻击，例如下调抗原提呈机制或诱导抑制性免疫检查点分子，而免疫压力在肿瘤的发展和转移扩散过程中促进克隆进化。同时，癌症细胞劫持免疫细胞，如中性粒细胞、巨噬细胞和调节性T细胞（Treg），以协调免疫抑制性肿瘤微环境（TME）。这反过来促进免疫逃逸，促进血管和细胞外基质的重塑，并支持癌症进展和治疗抵抗。异常免疫反应被广泛认为是癌症的标志，并为癌症治疗提供了有吸引力的靶点。因此，我们有必要深入了解癌症细胞的内在特征，包括遗传变异、信号通路调节和代谢改变，它们在协调免疫景观的组成和功能状态方面发挥关键作用，并影响免疫调节策略的治疗效益。-02-一、遗传改变癌基因、抑癌基因或DNA损伤修复基因中的特定癌症细胞固有遗传改变有助于调节癌症免疫状况。癌基因癌症细胞中不同的致癌基因通过不同的机制调节免疫行为，这些机制因癌症类型、癌症分期和癌症部位而异。例如，KRAS突变通过IL-8诱导的炎症、IL-6介导的巨噬细胞和Treg细胞浸润、GM-CSF诱导的Gr1+CD11b+髓系细胞的扩增、IL-10和TGF-β介导的CD4+CD25−T细胞向Treg细胞的转化、以及抑制干扰素调节因子2（IRF2）和随后产生的CXCL3，从而导致CD8+T细胞抑制，髓系衍生抑制细胞（MDSCs）的迁移增强。MYC通过增强CD47和PD-L1表达来抑制抗肿瘤免疫，从而削弱巨噬细胞和T细胞的募集。此外通过分泌IL-1β，阻断细胞毒性T细胞、NK细胞和树突状细胞的浸润，并增强支持肿瘤的巨噬细胞和中性粒细胞的浸润。KRAS突变和MYC还通过与MYC相互作用的锌指蛋白1（MIZ1）产生协同作用，介导IFN-β的抑制以及CCL9和IL-23的分泌，增强PD-L1+巨噬细胞浸润，抑制B细胞、T细胞和NK淋巴细胞驱动免疫逃避。此外，突变的表皮生长因子受体（EGFR）通过降低PD-L1表达来驱动免疫逃逸，通过IRF1介导的CXCL10下调阻碍CD8+T细胞募集，并通过CD73依赖性腺苷生成或JNK–JUN介导的CCL2上调促进Treg细胞浸润。人表皮生长因子受体2（HER2）扩增导致主要组织相容性复合物I类（MHC-I）的下调和TANK结合激酶1（TBK1）的磷酸化，其抑制下游cGAS–STING信号传导和IFNβ产生，导致免疫逃避。抑癌基因抑癌基因通过不同的环境依赖机制调节免疫。例如，研究发现Trp53的缺失通过WNT配体介导的巨噬细胞极化和IL-1β的产生驱动免疫抑制，导致中性粒细胞的全身聚集，从而CD8+T细胞的抑制和CXCL17、CCL3、CCL11、CXCL5和M-CSF介导的巨噬细胞和Treg细胞的募集。TP53的突变与PD-L1表达相关，并通过CXCL2分泌调节免疫抑制中性粒细胞的募集，通过NF-κB介导的IL-8调节慢性炎症，并且结合TBK1抑制下游cGAS–STING–IRF3信号传导和IFN-β1的产生，其减少T细胞和NK细胞浸润并增强巨噬细胞极化。相反，TP53的功能增益突变与新抗原表达，以及IFN-γ和CXCL9表达相关，这支持抗肿瘤免疫。在KRAS突变肿瘤中，丝氨酸/苏氨酸激酶11（STK11）的失活通过粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、IL-6和CXCL7的表达刺激免疫抑制中性粒细胞的积聚。此外，KRAS和STK11突变肿瘤中PD-L1的表达会导致对免疫检查点阻断（ICB）的抵抗。最后，PTEN丢失通过CCL2和VEGF的分泌减少CD8+T细胞浸润，并激活PI3K信号增强PD-L1的表达，以及NF-κB介导的CCL20、CXCL1、IL-6和IL-23分泌增强Treg细胞和髓系细胞浸润，并通过IL-1β和M-CSF驱动局部MDSC扩增。DNA损伤修复机制的遗传改变癌症细胞中的错配修复（MMR）缺陷会导致突变、新抗原和细胞中DNA的积累，从而触发cGAS–STING依赖性的T细胞浸润，免疫检查点分子如PD-1、PDL1、CTLA-4和LAG-3在浸润免疫细胞上的表达增强。在BRCA1突变的肿瘤中，双链DNA积聚在细胞中，并引发与CD8+T细胞浸润相关的cGAS–STING介导的炎症反应。cGAS–STING还促进免疫抑制性髓系细胞、巨噬细胞、Treg细胞和耗竭的PD1+T细胞的募集，以及VEGF的上调。DNA传感基因和下游介质（如IFN-β或CCL5）的遗传缺失或表观遗传沉默可介导BRCA1突变肿瘤的免疫逃逸，以及PD-L1的表达增强。相反，BRCA2突变肿瘤显示cGAS–STING介导的各种T细胞群的富集。-03- 二、表观遗传修饰除了遗传改变外，表观遗传改变也是癌症细胞的一个共同特征，在核结构和基因转录中起着至关重要的作用。癌症表观基因组会发生各种变化，包括DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑和非编码RNA的失调。越来越多的证据表明，癌症细胞中发生的表观遗传变化也会影响与免疫系统的串扰。DNA甲基化由于超级增强子（SE）的形成，炎症基因的DNA去甲基化导致CXC趋化因子配体（CXCL）介导的中性粒细胞募集，而总体低甲基化与PD-L1、IL-6和VEGF的表达增强相关。而DNA（超）甲基化可降低编码PD-L1的基因CD274和编码MHC-I的HLA基因的表达，而编码cGAS–STING的基因通过启动子甲基化的转录抑制增强MHC-I表达和T细胞识别。异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）或IDH2的突变通过将α-酮戊二酸转化为（R）-2-羟基戊二酸（2HG）来诱导全局超甲基化。而编码PD-L1、CXCL9和CXCL10免疫相关基因的转录抑制会损害IDH突变肿瘤中CD8+T细胞的浸润，G-CSF的转录激活会增强非抑制性中性粒细胞和前中性粒细胞的浸润。组蛋白甲基化组蛋白H3在Lys27发生三甲基化（H3K27me3），在DNA低甲基化的背景下，抑制编码MHC-I、CXCL9和CXCL10的基因，并减少CD8+T细胞浸润。癌症细胞中的多梳抑制复合物2（PRC2）活性介导H3K27me3，抑制G-CSF和IL-6的表达并诱导性一氧化氮合成酶阳性（iNOS+）巨噬细胞、中性粒细胞和T细胞的招募。ARID1A是SWI/SNF复合物的DNA结合亚基, ARID1A的遗传突变会抑制IFN-γ诱导基因转录和CXCL9、CXCL10和CXCL11的表达，从而抑制T细胞浸润。组蛋白乙酰化组蛋白乙酰化通过组蛋白乙酰转移酶1（HAT1）调节免疫应答，HAT1介导CD274和组蛋白去乙酰化酶（HDACs）的表达，HDACs抑制编码PD-L1和PD-L2的基因的表达，以及CCL5、CXCL9和CXCL10的表达，从而损害T细胞浸润。-04-三、细胞内信号通路癌症细胞的一个关键特征是异常信号传导，这是由编码或非编码DNA区域的遗传或表观遗传改变以及生长因子和代谢等外部信号驱动的。WNT–β-catenin通路激活的癌症细胞内固有WNT–β-catenin信号与免疫排斥相关，但其潜在机制仍不明确。WNT–β-catenin通过诱导ATF3表达阻断CD103+树突状细胞的募集和T细胞启动，并抑制CCL4或CCL5分泌。TGF-β通路淋巴细胞抗原LY6K和LY6E在癌症细胞中的过表达激活TGF-β信号转导和SMAD2/3磷酸化，导致NK细胞活性降低和Treg细胞浸润增强。αVβ6整合素的上调通过激活TGF-β和SMAD2/3磷酸化来调节SOX4的表达，SOX4抑制多种I型干扰素诱导基因和编码MHC-I的基因，同时增强PD-L1表达，这会损害细胞毒性T细胞介导的免疫。此外，癌症细胞衍生的TGF-β介导CD4+T细胞向Treg细胞的转化。而SMAD4的敲除会导致肿瘤细胞中TGF-β信号的失活，这增强了CCL9的表达和未成熟髓系细胞的募集。NF-κB信号通路PD-L1的表达受癌症细胞内NF-κB信号转导的转录调控，其途径是通过MUC1-c与CD274启动子上的NF-κB亚基p65的直接结合，或通过TGF-β介导的MRTFA的表达。MUC1-C和p65还驱动ZEB1转录，这导致编码CCL2、IFN-γ、GM-CSF和TLR9的基因受到抑制，CD8+T细胞浸润受损。相反，免疫疗法和化疗诱导的NF-κB和p300–CBP的活化增强了MHC-I抗原呈递和CD8+T细胞识别。HIF信号通路缺氧诱导的缺氧诱导因子1α（HIF1α）信号通路通过增强CD274的表达和抑制编码CCL2和CCL5的基因来驱动免疫逃避，这会损害NK细胞和CD8+T细胞的浸润，而HIF2α诱导CXCL1的表达并促进肿瘤的中性粒细胞募集。-05-四、代谢改变在肿瘤的发生和进展过程中，癌症细胞及其TME不断暴露在恶劣的条件和压力下。为了生存和维持生长，需要细胞适应和代谢重编程。癌症代谢重编程与免疫抑制和逃避有关。肿瘤细胞消耗大量葡萄糖，这与T细胞浸润不良有关。高葡萄糖消耗导致乳酸的产生并分泌到肿瘤微环境中，乳酸在肿瘤微环境中以免疫抑制的方式起作用，降低NK细胞的细胞溶解活性，并增强PD-1表达和Treg细胞的免疫抑制能力。此外，乳酸增加了肿瘤和脾脏中MDSC的频率，并在肿瘤相关巨噬细胞中诱导“M2样”极化。此外，癌症细胞中谷氨酰胺的消耗降低CD8+T细胞的活化和浸润，并通过增加G-CSF的分泌增强MDSC的募集。-06-结语近年来，关于癌症细胞-免疫细胞串扰的研究大幅增长。跨越式发展的技术进步，包括单细胞多组学技术，基于人工智能的系统生物学方法以及体内体细胞基因编辑策略，有望加速这些研究的深入，并最终形成针对个体患者的新型免疫干预策略。展望未来，个性化免疫干预策略将需要综合多组学肿瘤表征、免疫分析、液体活检样本的动态监测以评估基于血液的生物标志物、计算数据分析和转化，以及临床相关体外和体内模型的机制研究。有关癌症细胞内在和癌症细胞外部特征的知识体系将共同决定局部和系统免疫状况，以指导临床决策，并为针对患者个性化新型治疗方法开辟道路。参考资料：1.Mechanisms driving the immunoregulatory function of cancer cells. Nat Rev Cancer.2023 Jan 30.公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

点上方蓝字“ioncology”关注我们，然后点右上角“…”菜单，选择“设为星标”ELCC 2025 微专辑扫描二维码可查看更多内容在2025年欧洲肺癌大会（ELCC）上，III期MARIPOSA研究的最终总生存（OS）数据引发广泛关注。本文通过法国国家科学研究中心里昂癌症研究中心Maurice Perol教授的深度解读，剖析MARIPOSA研究的临床意义，探讨联合治疗的适用人群及风险分层依据。III期MARIPOSA研究的最终总生存（OS）结果在2025年ELCC大会上公布（摘要号4O）。您在2025 ELCC优选口头报告专场1担任MARIPOSA研究点评专家，请分享您对埃万妥单抗/兰泽替尼 vs. 奥希替尼一线治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的观点。Dr. Perol：2025 ELCC大会发布的MARIPOSA试验的总生存分析结果显示，埃万妥单抗联合兰泽替尼的中位总生存期较奥希替尼显著延长（未达到 vs. 36.7个月），风险比为0.75。这是自FLAURA研究以来首个证明EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者总生存期可能被进一步改善的研究，无疑是此类患者管理方面的重要进展。然而，这一获益的代价是毒性显著增加，尤其是皮肤毒性、输注相关反应和静脉血栓栓塞风险。这些毒性需要积极管理以降低高级别毒性的发生率。皮肤毒性和头皮毒性对患者和临床医生而言都是棘手的问题。（上下滑动可查看）Dr. Perol: For the MARIPOSA trial, the overall survival analysis was presented at ELCC, showing that the combination of amivantamab and lazertinib was able to significantly improve median overall survival from approximately three years for osimertinib, to not reached for the amivantamab/lazertinib combination. The hazard ratio was 0.75. This is the first study to demonstrate that it is possible to improve overall survival for patients with EGFR mutation advanced non-small cell lung cancer since the FLAURA trial. So this is a great advance of course for the management of these patients. However, this was at the cost of a significant amount of additional toxicity, especially the dermatological toxicity, the infusion-related reactions and the risk of venous thromboembolism at the beginning of the treatment. All these toxicities need proactive management in order to reduce the rate of high-grade toxicity. Clearly, the skin and scalp toxicity remains an issue difficult to manage for patients, and also for the oncologists.目前多项试验（如FLAURA2和MARIPOSA）正在探索基于奥希替尼的联合方案治疗EGFR突变晚期NSCLC。这些一线联合方案是否优于奥希替尼单药，为患者选择最佳治疗方案时应考虑哪些临床和分子因素？Dr. Perol：目前我们有两种强化一线治疗选择：MARIPOSA研究中的埃万妥单抗/兰泽替尼联合方案，以及FLAURA2研究中的化疗联合奥希替尼方案。二者均可能改善总生存期（OS）：2025 ELCC发布的MARIPOSA研究OS数据已证实这一点，FLAURA2的总生存分析也可能显示相似幅度的获益。这些联合方案改善患者生存的机制并非通过提高总体缓解率（与奥希替尼单药相近），而是通过延长缓解持续时间、预防或延缓获得性耐药的发生。PFS 的获益程度对于OS转化很重要。因此，在一线治疗中，最好提供最佳治疗方案。但需注意，并非所有患者都适合联合治疗（如体弱或老年患者），对于希望维持更好生活质量的患者（奥希替尼单药治疗可能比联合治疗更容易实现这一点），奥希替尼单药治疗仍然是一个经过验证的选择。关于选择联合方案还是奥希替尼单药，我们倾向于早期进展风险高的患者采用联合方案（而不是奥希替尼单药）。早期疾病进展风险高的患者特征包括：高肿瘤负荷高；存在中枢神经系统（CNS）转移；基线ctDNA检测出的基因组特征提示高风险（可能是TP53突变，也可能是EGFR外显子21突变，而非外显子19缺失）。此外，临床医生需评估患者的合并症及患者对化疗、埃万妥单抗/兰泽替尼联合治疗的耐受性。综合这些因素后，对具有高风险基因组特征的患者选择更强效的联合方案。（上下滑动可查看）Dr. Perol: Well, we have now two possible intensified first-line treatment options with the amivantamab/lazertinib combination from the MARIPOSA study, and the combination of chemotherapy and osimertinib with the FLAURA2 regimen. Both will probably lead to an improvement in overall survival. This is demonstrated for the MARIPOSA regimen, and the overall survival in the analysis of FLAURA2 will likely demonstrate the same magnitude of benefit. These combinations worked not by improving the overall response rates (which are very similar to that of osimertinib monotherapy), but works by extending the duration of response by preventing or delaying the emergence of acquired resistance. The magnitude of benefit in terms of PFS is important enough to translate over to overall survival. So, it is probably better to give the best treatment option in first-line; however, as all patients are not eligible for the combination (frail patients, elderly patients) and for patients who wish to preserve their quality of life (which is probably easier to do with osimertinib monotherapy rather than with a treatment combination), osimertinib monotherapy still remains a validated option.We are inclined to reserve treatment combinations for the patients with high risk of early disease progression over osimertinib monotherapy. Those patients with high risk for early disease progression are patients with a high tumor burden, with CNS metastases, with a genomic profile detectable by ctDNA at baseline, probably the TP53 mutation, probably also the exon 21 mutation rather than the exon 19 deletion, we also need to consider a patient’s comorbidities and their ability to tolerate chemotherapy or the amivantamab/lazertinib combination. All of these factors have to be taken into account before selecting the best treatment option. For the patients with a high risk genomic profile, I would be tempted to give the combination treatment, which is more effective.请谈一谈您最感兴趣的2025 ELCC研究，哪些发现将对临床实践产生重大影响？Dr. Perol：在2025 ELCC目前已发布的日程中，我比较关注EGFR突变领域的重要进展，因为该领域发布了最重要的进展；此外，在KRAS G12C突变NSCLC患者中开展的西妥昔单抗联合KRAS G12C抑制剂的研究也很有趣（KROCUS研究，摘要LBA1）。我认为本次会议报道的MARIPOSA试验无疑是能改变临床实践的研究，实现了具有统计学意义和临床意义的总生存期显著改善。（上下滑动可查看）Dr. Perol: As I have not seen all of the presentations as we are still at the beginning of the Conference, I would probably select the presentations about EGFR mutations, because in this field, we have the most important advances. We also have some interesting presentations for the KRAS-mutated patients with combinations of cetuximab and KRAS inhibitors. We also have some interesting data in this field. But I think for ELCC 2025, EGFR-mutated patients are the most important setting in terms of advances. I think the MARIPOSA trial, that is clearly a practice-changing study, because there is a significant and clinically relevant improvement in overall survival. Clearly for me at least, this is the most practice-changing study at the Conference.《肿瘤瞭望》在ELCC现场报道（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）声 明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

胰腺癌（PC）是一种高度恶性的消化系统肿瘤，尤其是胰腺导管腺癌（PDAC），具有高侵袭性和预后极差，因此被称为“癌中之王”。 1 胰腺癌概述 1.1 流行病学胰腺癌对于多数患者而言是致命疾病，中位生存期约为4个月，5年生存率为13%。根据2022年全球癌症数据统计，胰腺癌发病率居全球恶性肿瘤第12位，癌症死亡人数居第6位（见图1）。根据2024年中国癌症数据统计，胰腺癌发病新发病例数为11.87/万例，死亡人数为10.63/万例。图1 2022年全球癌症统计来源：Freddie Bray, et al. CA Cancer J Clin. 2024胰腺癌恶性程度较高，进展迅速,但起病隐匿，早期症状不典型，临床就诊时大部分患者已属于中晚期。传统的手术切除和化疗虽仍为主要治疗手段，但术后复发率高、预后不佳等问题仍未得到有效解决。1.2 发病机制胰腺癌是最常见的胰腺实体肿瘤（占比>95%），起源于正常腺上皮经癌前病变发展为浸润癌。约95%肿瘤源于胰腺上皮内瘤变（PanIN）。其他癌前病变包括胰腺囊肿（如IPMN和黏液性囊腺瘤）。约半数胰腺癌伴发IPMN患者的浸润癌并非源自IPMN。普通人群胰腺囊肿发生率16%，IPMN最常见且恶变风险最高。低危特征IPMN 10年恶变累积发生率8%，高危特征者可达25%。胰腺癌存在多种分子改变，涉及癌基因激活、抑癌基因失活、DNA损伤修复基因变异等。91%为体细胞突变，9%存在胚系突变。常见体细胞突变包括KRAS（~88%）、TP53（61-74%）、CDKN2A（16-44%）和SMAD4（20-22%）。KRAS突变是胰腺癌发生的关键遗传事件，90%以上低级别PanIN即存在，在肿瘤演进中持续激活，促进增殖、存活、迁移和侵袭。KRAS蛋白通过影响肿瘤间质和微环境，在转移和化疗耐药中起重要作用。转录组分析发现多个独特亚型，其中基底样和经典型分类最具预后和化疗反应预测价值。基底样肿瘤富集上皮-间质转化（EMT）、细胞周期进展和TGF-β信号通路，预后更差。EMT参与癌细胞重编程，促进循环播散和免疫逃逸。胰腺癌以促纤维增生性间质为特征，含大量细胞外基质、脉管系统和癌相关成纤维细胞，致间质高压阻碍化疗药物递送。癌细胞沿血管、神经和胶原结构浸润，神经侵犯（62%）和淋巴血管侵犯（54%）率高，与不良预后相关。1.3 胰腺癌的起源和发病胰腺导管腺癌（PDAC）起源于胰腺的外分泌组织。研究表明，腺泡细胞和导管细胞在获得致癌突变和/或肿瘤抑制功能失活后，均可能成为PDAC的起源细胞。致癌基因KRAS的激活突变可见于两种最常见的PDAC前驱病变：胰腺上皮内瘤变（PanINs）和囊性病变——导管内乳头状黏液性肿瘤（IPMNs）。除KRAS突变外，编码G蛋白α亚基Gαs的基因GNAS的激活突变以及肿瘤抑制基因RING型E3泛素连接酶（RNF43）的功能失活也与IPMNs的发生相关。随着这些前驱病变从低级别向高级别进展，可观察到肿瘤抑制基因CDKN2A的缺失或染色质重塑复合物SWI/SNF组分的丢失。进一步伴随前驱病变向PDAC的演进，肿瘤抑制基因SMAD4或TP53的缺失或失活突变相继出现。此外，基于RNA转录组特征，PDAC被划分为多个亚型。其中，“经典型（Classic）”和“基底样型（Basal-like）”为两大共识亚型，而“混合型（Hybrid）”则用于描述兼具两者特征的病例。图2 胰腺癌的起源和发病来源：Christopher J Halbrook, et al. Cell. 20231.4 组织学分型及解剖学分期胰腺癌WHO组织学分型（2019版）：起源于胰腺导管上皮的恶性肿瘤：导管腺癌、腺鳞癌和鳞癌、胶样癌、肝样腺癌、髓样癌、浸润性微乳头状癌、印戒细胞癌、未分化癌（间变型/肉瘤样型）、未分化癌伴破骨细胞样巨细胞、其他。起源于非胰腺导管上皮的恶性肿瘤：腺泡细胞癌、姨母细胞癌、实性-假乳头状肿瘤、胰腺神经内分泌肿瘤。胰腺癌的组织学亚型中，PDAC是最常见的外分泌肿瘤。超过90%的胰腺癌为PDAC。胰腺癌的解剖分期详见图3。图3 胰腺癌的解剖学分期来源：Thomas F Stoop, et al. Lancet. 2025胰腺导管腺癌（PDAC）起源于胰腺的外分泌组织。研究表明，腺泡细胞和导管细胞在获得致癌突变和/或肿瘤抑制功能失活后，均可能成为PDAC的起源细胞。致癌基因KRAS的激活突变可见于两种最常见的PDAC前驱病变：胰腺上皮内瘤变（PanINs）和囊性病变——导管内乳头状黏液性肿瘤（IPMNs）。除KRAS突变外，编码G蛋白α亚基Gαs的基因GNAS的激活突变以及肿瘤抑制基因RING型E3泛素连接酶（RNF43）的功能失活也与IPMNs的发生相关。随着这些前驱病变从低级别向高级别进展，可观察到肿瘤抑制基因CDKN2A的缺失或染色质重塑复合物SWI/SNF组分的丢失。进一步伴随前驱病变向PDAC的演进，肿瘤抑制基因SMAD4或TP53的缺失或失活突变相继出现。此外，基于RNA转录组特征，PDAC被划分为多个亚型。其中，“经典型（Classic）”和“基底样型（Basal-like）”为两大共识亚型，而“混合型（Hybrid）”则用于描述兼具两者特征的病例。 2 胰腺癌治疗的进展与挑战 手术是目前胰腺癌能获得治愈的唯一机会，而大多数胰腺癌患者在晚期被诊断时已经无法手术切除或存在转移性疾病。即使接受手术切除，近3/4 PDAC患者会在两年内复发，提示切除术后仍存在微转移灶。2.1 转移性胰腺癌化疗的关键3期研究结果对于转移性胰腺癌患者，化疗是标准治疗方案，首选方案为FOLFIRINOX（改良氟尿嘧啶+亚叶酸+伊立替康+奥沙利铂）和吉西他滨-白蛋白结合型紫杉醇。与单药吉西他滨相比，FOLFIRINOX和吉西他滨-白蛋白紫杉醇均显著改善生存：FOLFIRINOX组中位总生存期为11个月  -，1年生存率为48%；吉西他滨-白蛋白紫杉醇组中位总生存期为9个月，1年生存率为35%；而单药吉西他滨的中位总生存期仅约7个月，1年生存率为21-22%。因此，吉西他滨仅推荐用于体能状态较差的患者。尽管证据表明某些胰腺癌亚型对FOLFIRINOX反应更佳，而另一些对吉西他滨类方案更敏感，但尚无随机试验证实这些结论。国际NAPOLI-3试验显示，NALIRIFOX（伊立替康+5-氟尿嘧啶+亚叶酸+奥沙利铂）的疗效优于吉西他滨-白蛋白紫杉醇：NALIRIFOX组中位总生存期为11个月，1年生存率为46%；而吉西他滨-白蛋白紫杉醇组中位总生存期为9个月，1年生存率为40%。然而，目前缺乏直接比较FOLFIRINOX与吉西他滨-白蛋白紫杉醇或NALIRIFOX的随机试验。一项基于个体患者数据的网状Meta分析显示，三者间总生存期无显著差异。若姑息化疗6个月后疾病未进展，可暂停治疗或考虑维持治疗。对于携带BRCA突变的患者，推荐在铂类化疗后使用PARP抑制剂奥拉帕利维持治疗。该方案可延长无进展生存期，但未改善总生存期。若一线FOLFIRINOX治疗期间疾病进展，可考虑二线吉西他滨类化疗。两项随机试验显示二线化疗可带来生存获益：CONKO-003试验表明，对吉西他滨一线治疗进展的晚期患者，奥沙利铂+5-氟尿嘧啶+亚叶酸方案优于单用5-氟尿嘧啶+亚叶酸（中位总生存期6个月 vs. 3个月）；NAPOLI-1试验显示，脂质体伊立替康+5-氟尿嘧啶+亚叶酸方案优于单用5-氟尿嘧啶+亚叶酸（中位总生存期6个月 vs. 4个月）。然而，PRODIGE UNICANCER随机试验显示，一线FOLFIRINOX进展后，二线吉西他滨-紫杉醇与单药吉西他滨的中位总生存期均为6个月，无显著差异。图4 转移性胰腺癌化疗的关键随机对照3期试验来源：Thomas F Stoop, et al. Lancet. 20252.2 转移性胰腺癌靶向治疗的关键3期研究结果靶向治疗在胰腺癌领域仍面临重大挑战（见图5）。多款靶向药物关键临床研究结果不佳，未能改善患者OS。而在靶向治疗领域中，随着越来越多的证据表明不同肿瘤亚型对化疗敏感性存在差异（如基底样亚型与经典型亚型、SMAD4A、BRCA1、BRCA2、GATA6等基因特征），临床试验需进一步明确常规基因和转录组肿瘤分型的附加价值，以确定特定化疗方案的敏感性。图5 转移性胰腺癌靶向治疗的关键随机对照3期试验来源：Thomas F Stoop, et al. Lancet. 2025 3 胰腺癌临床研发概览 化疗和手术是PDAC的主要治疗手段。对于晚期/转移性胰腺癌，CSCO指南（2024年版）建议，无论是一线治疗还是二线及以上治疗，均以化疗为主。对于体能较差的MSI-H/dMMR患者，PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂为一线治疗的II级推荐以及二线及以上治疗的III级推荐。NCCN（2025年版）建议，对于体能状态良好（PS 0-1）和FGFR基因改变的局晚期或转移性胰腺癌患者，Erdafitinib被新增为有用的治疗方案。3.1 胰腺癌已获批上市药物目前全球范围内共12款药物获批上市治疗胰腺癌，其中中国有3款，包括：百泰生物的尼妥珠单抗、礼来制药的吉西他滨以及百时美施贵宝制药的丝裂霉素。表1 胰腺癌已获批上市药物百泰生物的尼妥珠单抗和Merus的泽妥珠单抗（Zenocutuzumab）是近两年获批治疗胰腺癌的新药。尼妥珠单抗EGFR为大家熟知的肿瘤靶点，目前已有多款三代EGFR TKIs上市，且第四代EGFR TKIs也在开发中。尼妥珠单抗是全球首个以EGFR为靶点的人源化单克隆抗体，靶向结合肿瘤细胞表面EGFR，抑制EGFR的级联效应及下游信号通路的激活，阻滞细胞周期、促进细胞凋亡，同时尼妥珠单抗为IgG1单克隆抗体,能够诱导体液和细胞免疫，介导ADCC/CDC效应、导致EGFR内吞和降解，进而杀灭肿瘤细胞。尼妥珠单抗最早于2008年在中国获批用于治疗鼻咽癌，后续相继获批胰腺癌和头颈部鳞状细胞癌。表2 尼妥珠单抗已获批适应症尼妥珠单抗于2023年6月在国内获批与吉西他滨联合治疗KRAS野生型局部晚期或转移性胰腺癌（一线治疗），主要基于关键临床NOTABLE（NCT02395016）的研究结果。图6 尼妥珠单抗在胰腺癌中临床研发路径来源：Insight数据库NOTABLE研究是一项前瞻、随机对照、双盲、多中心注册III期临床研究，试验组采用尼妥珠单抗联合吉西他滨治疗，尼妥珠单抗每次400mg，每周1次，直至疾病进展或无法耐受，吉西他滨1000mg/m2，第1、8、15天，每4周一疗程，直至疾病进展或无法耐受；对照组接受安慰剂和吉西他滨治疗。NOTABLE研究按1：1比例入组92例KRAS阴性晚期/转移胰腺癌患者。研究结果（图7）表明，尼妥珠单抗联合吉西他滨组的mOS显著延长，试验组vs对照组为10.9 vs. 8.5个月（HR=0.66，P=0.024）。尼妥珠单抗联合吉西他滨组1年生存率提高63%，试验组vs对照组为43.6% vs 26.8%（p=0.024）。尼妥珠单抗联合吉西他滨组的mPFS显著延长，试验组vs对照组为4.2 vs 3.6个月（HR=0.60，P=0.013）。相比于另一款获批治疗胰腺癌的EGFR靶向药物厄洛替尼（厄洛替尼于2018年在美国已撤回该适应症），尼妥珠单抗的疗效显然更佳。图7 NOTABLE研究疗效终点结果来源：Shukui Qin, MD, et al. J Clin Oncol. 2023在CSCO指南（2024版）中（图8），尼妥珠单抗联合GEM被推荐用于KRAS野生型转移性胰腺癌一线治疗（体能状态较好者为II级推荐；体能状态较差者I级推荐）。图8 2024年CSCO指南转移性胰腺癌一线治疗来源：2024年CSCO指南泽妥珠单抗HER3（人表皮生长因子受体3）是EGFR/HER家族的重要成员，尽管其内在酪氨酸激酶活性极弱，但在肿瘤发生、耐药机制及免疫逃逸中扮演关键角色。HER3缺乏有效的激酶活性，需通过与EGFR、HER2等家族成员形成异源二聚体激活下游信号通路（如PI3K/AKT、MAPK），促进肿瘤细胞增殖、存活和转移。其配体神经调节蛋白（NRG）结合后，HER3的磷酸化位点成为PI3K的强效招募平台，驱动肿瘤耐药性。Zenocutuzumab是目前全球监管机构仅批准一款HER3靶向药。泽妥珠单抗（Zenocutuzumab）是Merus开发的一款靶向HER2/HER3的双抗，于2024年12月获FDA单臂附条件批准上市，用于二线及三线治疗携带NRG1基因融合晚期、不可切除或转移性非小细胞肺癌；或用于二线及三线治疗携带NRG1基因融合晚期、不可切除或转移性胰腺腺癌。这是FDA首次批准针对患有NRG1基因融合的NSCLC或胰腺癌患者的系统性治疗。Zenocutuzumab同时靶向HER2和HER3，阻断NRG1与HER3结合及二聚体形成，抑制PI3K/AKT通路并介导抗体依赖性细胞毒性（ADCC）。见图9。NRG1融合是什么？NRG1基因编码的神经调节蛋白1是ERBB受体激酶的配体，通过HER/ErbB家族受体酪氨酸激酶转导其信号。NRG1基因融合会引起ERBB3/HER3过度活化，促进肿瘤发展和癌细胞存活。NRG1融合在胆囊癌、胰腺癌、卵巢癌和肺癌中较为常见。其中，在胰腺癌中约为0.5%，在非小细胞肺癌中约为0.3%。图9 NRG1融合信号传导和泽妥珠单抗作用机制来源：Jan Gerlach, et al. AACR. 2021泽妥珠单抗的获批主要基于一项1/2期的关键研究（eNRGy试验，NCT02912949）的研究结果。eNRGy研究是全球、开放标签、多中心、1/2期试验，入组携带NRG1融合的局部晚期、不可切除或转移性实体瘤患者。入组患者每两周静脉注射750 mg泽妥珠单抗，直至疾病进展。研究的主要终点为研究者评估的ORR。根据2025年发表在新英格兰杂志中的数据分析（图10-11），eNRGy试验目前共纳入204例患者，包括12种肿瘤类型。在数据截止日期前至少24周纳入的158例有可测量病变的患者中，ORR为30%（95%CI：23%，37%），mDOR为11.1个月（95%CI：7.4，12.9）。多种肿瘤类型均观察到缓解。在存在可测量病灶的93例患有非小细胞肺癌患者中，研究者评估的ORR为29%（95% CI：20%，39%），mDOR为12.7个月（95%CI：7.4，20.4）。在36例可评估的胰腺癌（PDAC，KRAS野生型）患者中，研究者评估的ORR为42%（95%CI：25%，59%），mDOR为7.4个月（95%CI：4.0，11.2）。图10 Zenocutuzumab在NRG1阳性癌症中的疗效来源：Alison M Schram, et al. N Engl J Med. 2025图11 Zenocutuzumab在NRG1阳性癌症中的ORR和mDOR结果来源：Alison M Schram, et al. N Engl J Med. 20253.2 胰腺癌药物临床研发现状根据Insight数据库统计（图12），目前全球范围内，共12款药物获批上市治疗胰腺癌，有1款申请上市中（非积极状态），48款处于临床3期，8款处于临床2/3期，273款处于临床2期，294款处于临床1/2期，504款处于临床1期。处于2/3期及3期临床的药物以化药为主，其次为单抗和疫苗；靶向VEGFR2、PD-1、KIT和PDGFR的药物较多。图12 胰腺癌中处于2/3期及3期临床的药物类型及靶点信息来源：Insight数据库从药物类型上看，处于早期临床的药物还是以化药为主，其次为单抗、ADC、疫苗、CAR-T以及双抗，可以看出近年来胰腺癌的药物研发方向开始转向生物药。从靶点方面看，以CLDN-18.2、MSLN以及PD-1为主，此外，靶向KRAS突变的药物也是研发热门。见图13。图13 胰腺癌中处于1期、1/2期及2期临床的药物类型及靶点信息来源：Insight数据库 4 胰腺癌治疗困难重重针对晚期或转移性胰腺癌，目前临床上仍缺乏有效治疗手段。免疫治疗近年来在多个癌种中疗效颇佳，然而胰腺癌因固有的免疫逃逸特性及高度抑制的肿瘤微环境（TME），导致既往免疫治疗效果欠佳。尤其是胰腺导管腺癌，因其免疫功能障碍和对免疫疗法的抗拒而广泛被认为是一个治疗难题。胰腺癌的基因组驱动因素在早前已被证实。超过90% PDAC患者存在KRAS突变。KRAS一直被认为是难成药靶点，近年来针对 KRASG12C和KRASG12D的等位特异性抑制剂及泛Ras抑制剂的研发为 KRAS 突变肿瘤带来希望。KRASG12C共价抑制剂已获批用于非小细胞肺癌，但在PDAC中反应率仅21%且疗效短暂，耐药机制涉及细胞自主和非自主途径。 KRAS抑制剂在胰腺癌中的研发仍将面临类似挑战。联合用药可能是极具前景的治疗策略。除KRAS外，TP53、SMAD4和CDKN2A的功能缺失突变也主导PDAC基因组。其他主要驱动基因赋予肿瘤独特表型：CDKN2A缺失常伴随9p21染色体干扰素簇缺失，导致免疫“冷”肿瘤和对免疫治疗耐药；SMAD4缺失与不良预后和转移相关；TP53突变通过基因组不稳定性、代谢重编程和转移倾向促进肿瘤进展。除小分子抑制剂外，治疗性疫苗、蛋白降解剂、外泌体siRNA和工程化T细胞受体疗法等新策略正在探索中。在BRCA1/2种系突变患者中，PARP抑制剂奥拉帕利显著延长无进展生存，但未改善总生存。近期研究提示BRCA1/2和PALB2双等位缺失患者也可受益，相关试验正在扩展至辅助治疗和联合免疫治疗中。改善胰腺癌治疗的五大优先领域基因组改变：针对突变RAS的多种直接靶向策略正在进入临床实践，通过基因测序可识别其他可干预的遗传驱动因素，用于有效治疗特定亚群患者。   代谢调控：胰腺癌细胞代谢重编程为选择性靶向肿瘤细胞提供了机会。通过阻断肿瘤应对营养失调的清除、再循环及代谢交叉对话机制，可切断癌细胞能量供应并克服治疗耐药。  肿瘤微环境重塑：靶向间质成纤维细胞或直接调控细胞外基质可改善药物渗透，但需保留抑制癌细胞迁移的天然屏障。平衡微环境“促癌”与“抑癌”作用是关键。   免疫治疗突破：解除肿瘤内细胞互作的免疫抑制、重编程髓系细胞功能可恢复抗肿瘤免疫。需联合增强抗原呈递、促进细胞毒性T细胞浸润及防止T细胞耗竭等策略。   创新临床试验设计：临床研究应优先验证高潜力疗法，通过分子标志物动态评估患者反应，并对无效病例快速切换治疗方案。多维度干预策略的整合是成功关键。图14 胰腺癌的治疗策略来源：Christopher J Halbrook, et al. Cell. 2023小结手术是目前胰腺癌能获得治愈的唯一机会，而大多数胰腺癌患者在晚期被诊断时已经无法手术切除或存在转移性疾病。针对晚期或转移性胰腺癌，目前临床上仍缺乏有效治疗手段。虽然胰腺癌治疗仍困难重重。但近年来涌现了针对胰腺癌分子亚型及耐药的新疗法，如DNA损伤修复、合成致死策略、肿瘤疫苗、KRAS抑制剂、ATM抑制剂，以及靶向Claudin 18.2、MET、NTR1等。胰腺癌的治疗正在经历由传统化疗进入个体化和精准化治疗的转变，针对不同亚群体的靶向治疗药物在持续开发。临床上胰腺癌的缺药局面加速了新药好药的上市步伐。如泽妥珠单抗另辟蹊径，成为NRG1基因融合阳性肿瘤的FIC并获得FDA加速批准，其开发路径具有一定的参考价值。