IL-13Rα2 x PDL1 x CD3

点击蓝字关注我们本周，热点不多，但仍有几个值得关注的点。审评审批方面，很值得关注的就是，赛诺菲瑞舒伐他汀依折麦布片获批上市，成为国内首个获批上市的瑞舒伐他汀依折麦布单片复方制剂。研发方面，多个重要药物启动关键Ⅲ期临床，比如信达生物的玛仕度肽、恒瑞医药的注射用SHR-A1811以及礼来的orforglipron。交易及投融资方面，科望医药与安斯泰来宣布达成合作开发及授权许可协议，总交易额超17亿美元。       本周盘点包括审评审批、研发、交易及投融资3大板块，统计时间为12.25-12.29，包含20条信息。 审评审批NMPA上市批准1、12 月 27 日，NMPA官网显示，赛诺菲的瑞舒伐他汀依折麦布片（旨立达）获批上市，用于治疗高胆固醇血症以及纯合子型家族性高胆固醇血症（HoFH）患者。这是国内首个获批上市的瑞舒伐他汀依折麦布单片复方制剂。瑞舒伐他汀依折麦布片 (I) 作为瑞舒伐他汀依折麦布单片复方制剂，以他汀瑞舒伐他汀和依折麦布结合。申请2、12月26日，CDE官网显示，众生药业1类新药昂拉地韦片申报上市，拟用于治疗成人单纯性甲型流感。昂拉地韦是一款小分子RNA聚合酶PB2蛋白抑制剂。该产品通过作为“帽子”结构的类似物与PB2亚基结合，进而抑制RNA聚合酶复合物的复制功能正常启动，从而抑制病毒生命周期基因组的转录和复制等多种功能，达到抗甲型流感病毒的作用。3、12月29日，CDE官网显示，恒瑞医药1类新药富马酸泰吉利定注射液的新适应症申报上市并获受理。富马酸泰吉利定注射液是一种靶向μ阿片受体（MOR）的小分子药物，2022年7月，泰吉利定首次申报上市，适应症为治疗腹部手术后中重度疼痛。临床批准       4、12月25日，CDE官网显示，中国生物制药附属公司泰德制药1类新药TRD205片获批临床，拟用于治疗周围神经病理性疼痛（PNP）。TRD205是一种血管紧张素II型2受体（AT2R）的新型拮抗剂，此前已向美国FDA提交试验用新药（IND）申请并获得受理。5、12月26日，CDE官网显示，先博生物的SNC109注射液获批临床，拟用于治疗复发性胶质母细胞瘤患者。SNC109注射液是表面携带两个CAR分子的CAR-T细胞疗法，分别靶向在胶质母细胞瘤中表达的IL13Rα2和HER2。6、12月26日，CDE官网显示，普众发现1类新药注射用AMT-707获批临床，拟用于治疗晚期实体瘤。AMT-707是一款高度差异化的靶向CDH6的抗体偶联药物（ADC）。普众发现已与昂阔医药（OnCusp Therapeutics）达成许可协议，后者获得在大中华区以外的全球范围内独家开发和商业化AMT-707（又称CUSP06）的权利。7、12月28日，CDE官网显示，天广实1类新药MBS314注射液获批临床，拟用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（r/r MM）。MBS314注射液是一款CD3/BCMA/GPRC5D三特异性抗体。MBS314具有差异化CD3结合表位，BCMA主要在成熟B淋巴细胞和浆细胞中表达，GPRC5D是一种新型多发性骨髓瘤靶标。申请8、12月25日，CDE官网显示，诺和诺德（Novo Nordisk）1类新药etavopivat申报临床，拟用于治疗镰状细胞贫血病（SCD）。etavopivat是一款选择性丙酮酸激酶-R（PKR）激动剂。2022年9月，诺和诺德通过11亿美元收购Forma Therapeutics公司从而获得了这款产品。9、12月25日，CDE官网显示，阿斯利康（AstraZeneca）1类新药AZD9829申报临床。AZD9829是一种靶向CD123的抗体与阿斯利康专有的拓扑异构酶1抑制剂（TOP1i）有效载荷连接而成的ADC，正在美国开展Ⅰ/Ⅱ期临床研究。10、12月26日，CDE官网显示，璃道医药1类新药LD09163片申报临床，拟用于治疗炎症性肠病（IBD）。LD09163属于1类新药，通过选择性靶向瞬时受体电位通道TRPA1治疗炎症性肠病（IBD）。目前，国内外还没有在研或上市的同类机制的炎症性肠病治疗药物。突破性治疗11、12月26日，CDE官网显示，塔吉瑞的TGRX-678被正式纳入突破性治疗品种，用于经三代或三代以上酪氨酸激酶抑制剂失败或不耐受的加速期慢性粒细胞白血病（CML-AP）的治疗。TGRX-678属于BCR-ABL变构抑制剂，具有全新药物作用机制的一类CML治疗药物。FDA孤儿药资格12、12月25日，FDA官网显示，爱科诺生物的AC-003胶囊被授予孤儿药资格，用于治疗急性移植物抗宿主病（aGvHD）。AC-003是爱科诺生物研发的一款靶向受体相互作用蛋白激酶1（RIPK1）的新型口服小分子抑制剂。快速通道资格13、12月27日，FDA官网显示，复宏汉霖、宜联生物联合开发的注射用HLX42被授予快速通道资格，用于治疗经第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗后疾病进展的EGFR突变的晚期/转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。HLX42为一款靶向表皮生长因子受体（EGFR）的新型ADC候选药物。研发临床状态14、12月26日，药物临床试验登记与信息公示平台显示，信达生物启动了玛仕度肽（IBI362）头对头司美格鲁肽的Ⅲ期临床试验，研究的人群为早期2型糖尿病合并肥胖患者。玛仕度肽是信达生物与礼来制药共同推进的一款GLP-1R/GCGR双重激动剂。2019年8月，信达生物和礼来达成合作，在中国共同开发和商业化这款候选药物。15、12月27日，药物临床试验登记与信息公示平台显示，恒瑞医药启动了注射用SHR-A1811治疗结直肠癌的Ⅲ期临床研究。注射用SHR-A1811是恒瑞医药自主研发的以HER2为靶点的ADC疗法，此前该药针对HER2阳性晚期结直肠癌的适应症已经被纳入突破性治疗品种。16、12月29日，药物临床试验登记与信息公示平台显示，礼来启动了orforglipron的一项Ⅲ期ACHIEVE-2研究，旨在二甲双胍治疗后血糖控制不佳的2型糖尿病成人受试者中评估每日一次口服orforglipron与达格列净相比的有效性和安全性。Orforglipron最初由中外制药开发，是一种可口服的非肽类胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）激动剂。临床数据17、12月27日，康诺亚宣布，1类新药司普奇拜单抗（CM310）治疗慢性鼻窦炎伴鼻息肉的Ⅲ期临床研究（登记号：CTR20221480）已完成双盲治疗期数据揭盲及初步统计分析，临床数据达到主要终点。司普奇拜单抗是一种针对白介素4受体α亚基（IL-4Rα）的高效、人源化抗体。交易及投融资18、12月26日，LegoChem  Bioscience（LCB）宣布，与强生签订了开发和商业化LCB84的许可协议。根据协议条款，LCB将授予强生开发和商业化LCB84的全球独家许可。LCB84应用了LCB的下一代ADC平台技术和从Mediterranea Theranostic公司获得许可的Trop2抗体。19、12月27日，信达生物宣布，与Sanegene Bio达成战略合作协议，将共同开发靶向血管紧张素原（AGT）的小核酸（siRNA）候选药物SGB-3908，用于治疗高血压，同时信达生物获得该药物未来开发、生产和商业化的独家选择权。SGB-3908是圣因生物自主开发的siRNA药物，目前处于IND申报准备阶段。20、12月28日，科望医药宣布，与安斯泰来的BiME平台及候选药物ES019和另一分子项目达成合作开发及授权许可协议。双方将合作完成两个项目的开发，另外科望医药还可授予安斯泰来额外两款产品的合作开发权益。ES019项目正是基于BiME平台产生的PD-L1/SIRPα双特异性抗体分子。2023金笔奖火热投票中快来选出您喜爱的原创文章！来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

CAR结构是工程T细胞或NK细胞疗法的关键。针对靶向实体瘤的痛点，逐渐发展出了百花齐放的局面。整体来说CAR-NK的CAR结构主干和CAR-T的是相似的，只是在跨膜和ICS结构域方面有更多变化，例如采用aNKR的胞外结构域替换scFv等(17个NK细胞抗肿瘤靶点)，在靶向性抗原的选择上也有重合(4类表达“NK细胞受体”的T细胞)。克服实体瘤逃逸的CAR策略Nat Immunol.（一）克服功能障碍（1）过表达TGF-β或PD-1/DN-PD-1的显性失活受体(DNR)，或者敲除阴性CAR细胞调节因子基因例如，NIH目前正在进行一项使用辐照PD-L1 CAR-NK细胞疗法联合帕博丽珠单抗及IL-15超激动剂治疗胃癌或头颈癌的2期临床。(NCT04847466)其PD-L1 CAR-NK具有3种适应性修饰：①表达靶向PD-L1的CAR②表达CD16a的高亲和力变体(158V)③表达保留内质网特性的IL-2(erIL-2)。此外，在CAR-T中，显性阴性TGF-βRII的共表达也会通过蛋白质相互作用，从而能够促进PSMA CAR-T增殖增加、细胞因子分泌增强、抵抗衰竭能力提高，并维持更长的体内持久性。 Mol Ther.也有研究通过TGF-βR/IL-15Rα复合物HCW9218来中和体内TGF-β活性，从而提高由NK细胞和CD8+ T细胞介导的强抗肿瘤活性，并增加了它们对肿瘤的浸润。（2）正交和/或膜结合细胞因子或其受体受体Front Immunol.整合细胞因子的方法有多种，例如：工程化CAR T细胞释放的细胞因子（细胞因子“TRUCK”）；锚定在CAR T细胞膜上的细胞因子；细胞因子整合到CAR细胞外部分；组成型活性细胞因子受体；细胞因子受体信号转导结构域与CAR细胞内部分相连。活化的T细胞本身会分泌一定水平的IFN-γ和IL-2，而一些维持其免疫效力的第三信号细胞因子则并不分泌或者分泌水平较低。因此，IL-7,、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21和C7R等通常是更常见的靶标。进展较快的临床项目例如：CAR-NK的细胞因子工程改造则与IL-15相关的较多。Blood. 例如M.D.安德森癌症中心目前有一项2023年展开的CAR.70工程化IL-15转导的脐带血来源的NK细胞联合淋巴细胞清除化疗治疗晚期肾细胞癌、间皮瘤和骨肉瘤的1/2期研究(NCT05703854)。（二）增强针对实体瘤和相关抗原异质性或缺失的功效：多靶向和串联靶向CAR。多靶向CAR是CAR-T和CAR-NK常见的迭代思路。CAR-T中已有使用柔性接头连接CD3和TAA的scFv，以形成双特异性T细胞接合器(BiTE)。使用接头构建通用CAR T细胞可以靶向多个TAA。还有一些是针对特定实体瘤进行多靶向CAR改造，例如靶向EGFRvIII和IL-13Rα2治疗胶质母细胞瘤等。CAR-NK方面，例如阿思科力曾展开过ROBO1双特异性CAR-NK靶向实体瘤的1/2期临床(NCT03931720、NCT03941457)。但是多靶向往往并不像预想的那样获得“1+1＞2”的结果。越复杂的结构在体内就会有更无法控制的结合反应。良好的临床前设计并不代表就存在突出的临床数据(“三重编辑”通用型CAR-T细胞)，即使在机制更清晰的抗体药物上也是如此。（三）改善CAR-T或CAR-NK细胞通过基质屏障运输和浸润：过表达趋化因子受体、成纤维细胞激活蛋白(FAP)等。鉴定靶向肿瘤中分泌最频繁的趋化因子，并在CAR-T/CAR-NK细胞上过表达相应的趋化因子受体，可以提高其向肿瘤部位的运输能力(免疫细胞进入实体瘤关键趋化因子)。例如，被修饰为表达CXCR6的整合素αvβ2 CAR-T细胞更有效地向肿瘤产生的IL-8迁移；CXCR1或CXCR2表达则可以显著降低肿瘤负荷；CXCR3已被证明对过继转移的CD8 T细胞的血管内粘附和渗透至关重要；化疗药物增加CXCL9、CXCL10和CXCL11的表达增强了T细胞向TME的运输，等等。但是趋化因子不仅募集效应T细胞，还募集抑制性T细胞。同时，还需要筛选实体瘤上高水平表达的特异性趋化因子。成纤维细胞激活蛋白调节也可改变免疫细胞迁移和肿瘤浸润。FAP存在于肿瘤基质成纤维细胞中，在细胞表面发挥作用，而肿瘤相关成纤维细胞正是“冷肿瘤”的罪魁祸首。(冷肿瘤罪魁祸首：癌症相关成纤维细胞)。著名的肝癌特异性靶点GPC3目前认可的作用中就存在结合成纤维细胞生长因子的作用。但几款GPC3抗体的效果都未能满足需求，目前在CAR-T细胞和CAR-NK细胞疗法开发中等待新的结果。参考文献：1.Dagher, O.K., Posey, A.D. Forks in the road for CAR T and CAR NK cell cancer therapies. Nat Immunol 24, 1994–2007 (2023). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41590-023-01659-y2.Liu, B. et al. Bifunctional TGF-β trap/IL-15 protein complex elicits potent NK cell and CD8+ T cell immunity against solid tumors. Mol. Ther. 29, 2949–2962 (2021).3.Kloss CC, Lee J,et al. Dominant-Negative TGF-β Receptor Enhances PSMA-Targeted Human CAR T Cell Proliferation And Augments Prostate Cancer Eradication. Mol Ther. 2018 Jul 5;26(7):1855-1866. doi: 10.1016/j.ymthe.2018.05.003.4.Thomas S, Abken H. CAR T cell therapy becomes CHIC: "cytokine help intensified CAR" T cells. Front Immunol. 2023 Jan 9;13:1090959. doi: 10.3389/fimmu.2022.1090959. 5.Berrien-Elliott MM, Jacobs MT, Fehniger TA. Allogeneic natural killer cell therapy. Blood. 2023 Feb 23;141(8):856-868. doi: 10.1182/blood.2022016200.6.Tian Y, Li Y, Shao Y, Zhang Y. Gene modification strategies for next-generation CAR T cells against solid cancers. J Hematol Oncol. 2020 May 18;13(1):54. doi: 10.1186/s13045-020-00890-6.