KRAS x KRAS G12D

▎药明康德内容团队报道 3月12日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网最新公示，劲方医药的1类新药GFS202A注射液获得临床试验默示许可，拟开发用于肿瘤或其他慢性疾病导致的恶病质及相关症状的治疗。根据劲方医药新闻稿可知，这是其自主开发的GDF15/IL-6双抗，也是劲方医药管线中首个进入临床研究的双抗疗法。通过公开渠道查询，目前尚无其它靶向GDF15/IL-6的双抗进入临床研究阶段。 截图来源：CDE官网 恶病质常见于肿瘤、艾滋病、心力衰竭等疾病，患者可产生代谢紊乱、体重下降、肌肉萎缩等消耗性症状。恶病质尤其在肿瘤患者中高发，在多个瘤种发病率超过50%，严重影响患者生存率及对肿瘤治疗的耐受能力。 据劲方医药新闻稿介绍，GDF15、IL-6水平在恶病质患者体内异常升高，均与肿瘤患者病情、生存率恶化相关。临床上已有GDF15单抗完成概念验证研究，证实抑制GDF-15可改善恶病质症状，而动物实验及临床病例报告均提示系统性抑制IL-6/IL-6R可改善体重减轻，并缓解全身性炎症反应。因此，GFS202A有望通过双靶点协同机制提升疗效，并同时缓解炎症反应、降低抗癌治疗相关副作用。 本次GFS202A注射液获批的是一项针对肿瘤恶病质前期及恶病质期患者开展一项开放标签、多中心的1期临床研究。临床前研究初步显示，GFS202A与GDF15、IL-6蛋白可高亲和力、高特异性结合，可靶向抑制信号通路，使实验动物呈现剂量依赖式的体重、脂肪和肌肉组织增加，并有效降低实验动物的C反应蛋白水平、缓解炎症反应。 公开资料显示，劲方医药以疾病生物学机理和临床转化医学为核心，深入研究肿瘤信号通路、肿瘤免疫微环境及免疫调节等领域的最新生物学机制，主攻尚无临床验证的创新靶点与适应症。根据劲方医药官网管线资料，该公司已经搭建了包括小分子药物、双抗、ADC等在内的近10款在研管线，其中KRAS G12C抑制剂氟泽雷塞已经在中国获批上市，CDK9抑制剂GFH009、TGF-β R1抑制剂GFH018、RIPK1抑制剂GFH312、KRAS G12D抑制剂GFH375等均已经进入临床研究阶段。已披露的临床前阶段管线还包括泛RAS (ON)抑制剂以及一款ADC产品。 参考资料： [1]中国国家药监局药品审评中心官网. Retrieved Mar 12， 2025, from https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c [2]全球首个GDF15/IL-6双抗IND获批：劲方医药将启动GFS202A治疗肿瘤恶病质I期临床研究. Retrieved Mar 12， 2025, from https://mp.weixin.qq.com/s/Nh4ShQqQx-U_-CphXoskgg 本文由药明康德内容团队根据公开资料整理编辑，欢迎个人转发至朋友圈。转发授权及其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

氨基观察-创新药组原创出品 作者 | 黄恺 "氨基一周"致力于提供"全球最重要的大健康产业新闻分析"，深入挖掘行业动态，洞察市场趋势。 无论您是行业从业者还是对大健康产业感兴趣的读者，"氨基一周"都将是您了解行业脉动的得力助手。欢迎关注我们，一起探索大健康产业的无限可能。 本周，"氨基一周"带来的产业动态分析要点包括： 创新药企再融资空间打开 政府工作报告首提“支持创新药发展” 华熙生物成“中等规模陷阱”典型样本 印度CXO成立联盟抱团抢单 减肥药再迎MNC入局 KRAS G12D先驱都扛不住了 / 01 / 创新药企再融资空间打开 创新药企的再融资空间可能已经打开。 3月9日，百利天恒发布公告表示，计划向特定对象增发股票募资不超过39亿元。这也是该公司在公布赴港上市计划后，提出的另一种融资方式。 这也反映出，创新药企的再融资空间正在逐步打开。在A股市场，过去再融资主要受到监管限制。对于未盈利企业的再融资不放行，曾一度成为一大障碍。 但时至今日，A股市场已多次表态支持未盈利企业的再融资，迪哲医药也是率先获得批准的企业之一，加上百利天恒提出的融资方案，或许预示着A股创新药企的再融资将会越来越顺畅。 在港股市场，再融资相对较为宽松，关键在于市场是否认可。自2024年以来，港股创新药企二级市场表现火热，股价翻倍的案例已不在少数，这也为再融资创造了有利条件。 创新药企应及时抓住这一机遇。 / 02 / 政府工作报告首提“支持创新药发展” 政府工作报告，再提创新药。 3月5日，政府工作报告中提出，优化药品集采政策，强化质量评估和监管，让人民群众用药更放心。健全药品价格形成机制，制定创新药目录，支持创新药发展。完善中医药传承创新发展机制，推动中医药事业和产业高质量发展。 这是去年之后，政府工作报告再提“创新药”。 2024年，政府工作报告中指出，“巩固扩大智能网联新能源汽车等产业领先优势，加快前沿新兴氢能、新材料、创新药等产业发展，积极打造生物制造、商业航天、低空经济等新增长引擎。” 能够看到，从口径来看，顶层对于创新药行业的重视程度在增加：去年只是提出加快发展，而在今年已经提出了明确的措施。 创新药行业将会迎来新一轮积极政策窗口期。 / 03 / 华熙生物成“中等规模陷阱”典型样本 市场、政策都在给中国大健康行业带来发展新机遇。不过，在迎来机遇的同时，也要时刻保持警醒，避免犯过去的错误。 日前，医美一姐华熙生物，就公开反思，成了“中等规模陷阱”的典型样本。 根据董事长赵燕讲话内容，对于华熙生物当前的困局，可以概括为几个维度： 组织架构变形，曾经高效灵活的运作模式逐渐僵化；员工激情消退，创业初期的那股冲劲与活力不复存在；此外，在战略方向上也出现了部分迷失，导致企业发展步伐有些紊乱。 简单概括为，体量膨胀了，立身之本的内核却萎缩了。实际上，这也是整个大健康行业，在过去几年遇到的共性问题。 在资本等一系列因素的推波助澜下，企业体量在短时间内迅速膨胀，但外在迅速扩大的同时，内功却没有跟上，导致陷入两难境地： 尚未建立起“大而不倒”的市场地位之际，灵活优势却日渐消失，主动调整面临着重重阻碍，处在一个悬浮状态。 如果放任不管，势必会造成企业核心竞争力削弱，经营业绩随之下滑。陷入这种“中等规模陷阱”的华熙生物，希望做出改变，但失去的时间与错过的机会已无法挽回。 如今的华熙生物，正在用自己经历与教训，提醒着每一个向前冲的选手，要时刻警惕、保持思考，避免陷入 “中等规模陷阱”。 更详细内容，可点击《华熙生物的“中等规模陷阱”》 / 04 / 印度CXO成立联盟抱团抢单 CXO行业的变革仍在持续。 最近，印度生物科技大会（BioAsia）在海得拉巴国际会议中心举行，会议期间有一个动向引起了业界的关注： 印度11家本土CXO公司联合成立了一个创新制药服务组织，成员包括Syngene、Aragen Life Sciences、Piramal Pharma Solutions、Sai Life Sciences等，该组织的目标是提高印度在全球CDMO市场的竞争力，并争取更多国际大型制药公司的合作订单。 简言之，印度的CXO企业希望通过联合来获取更多订单，这也是为了适应国际形势的发展。目前，医药制造行业的走向仍然不明确。 一方面，特朗普政府鼓励医药制造业回流美国；另一方面，制药公司也在增加对印度的投资，例如安进在海得拉巴投资2亿美元建立新中心，雇佣2000名员工，专注于利用人工智能和大数据科学开发药物；默沙东在印度扩大招聘，员工人数从1800人增加到2700人，并建立了新技术中心。 在变幻莫测的国际形势中，CXO产业的未来走向将继续成为一个值得关注的话题。 / 05 / KRAS G12D先驱都扛不住了 接下来关注创新药研发动态。KRAS G12D这一热门领域， 热度持续攀升的KRAS G12D领域，却不断传出糟糕的消息。 3月5日，据外媒消息，BMS已经放弃开发KRAS G12D抑制剂MRTX1133，原因是前景堪忧。用BMS相关人士的话说，“药代动力学数据高度可变且不理想”。 这并非KRAS G12D赛道的第一个坏消息。过去几年，其它先驱也是亚历山大——恒瑞医药、安斯泰来的主打分子，都出现了响应率极低的现象，成功希望渺茫。 如今，随着又一位重磅选手折戟，无疑给KRAS G12D领域敲响了警钟，尤其是对于处在跟随阶段的国内药企来说。 很显然，这些国内跟随的选手需要进一步审视其KRAS G12D分子的结构。 当然，先驱接连失利也并非全是坏消息。毕竟，对于后来者来说，如果表现给力，就有可能实现超车，从跟随者变成领跑者。 更详细内容，可点击《KRAS G12D先驱都扛不住了》 / 06 / 减肥药再迎MNC入局 MNC已经不能没有减肥药。 最近，制药巨头艾伯维宣布以超过22亿美元的价格引进丹麦生物技术公司Gubra的早期减肥药管线GUB0142951。 艾伯维看重的胰淀素（Amylin），被认为是目前“最热门的肥胖新机制”，它不仅能抑制食欲，相比GLP-1类药物还有提升减肥效果的潜力。 在减肥药领域，艾伯维似乎有些晚起步。从辉瑞到安进等大小不一的巨头，早已全面投入减肥药市场，即便是Amylin这一赛道，也已被先行者占据。 然而，这也反映出，在这场加速的代谢和肥胖革命面前，几乎没有人能够抵挡这一趋势。 同时，从颠覆性单药确立赛道价值，到联合疗法扩展边界，再到新靶点争夺“下一个高峰”，减肥药研发已经进入了前所未有的快车道。 如果从2021年司美格鲁肽获批肥胖适应症开始算起，短短三年多的时间，减肥药几乎走过了免疫疗法过去十几年的发展历程。在这个不断变化的减肥药市场中，参与的风险也在增加。 更详细内容，可点击《GLP-1让减肥药快进了20年》 PS：欢迎扫描下方二维码，添加氨基君微信号交流。

氨基观察-创新药组原创出品 作者 | 黄恺 热度持续攀升的KRAS G12D领域，却不断传出糟糕的消息。 3月5日，据外媒消息，BMS已经放弃开发KRAS G12D抑制剂MRTX1133，原因是前景堪忧。用BMS相关人士的话说，“药代动力学数据高度可变且不理想”。 这并非KRAS G12D赛道的第一个坏消息。过去几年，其它先驱也是亚历山大——恒瑞医药、安斯泰来的主打分子，都出现了响应率极低的现象，成功希望渺茫。 如今，随着又一位重磅选手折戟，无疑给KRAS G12D领域敲响了警钟，尤其是对于处在跟随阶段的国内药企来说。 Insight数据库显示，目前全球在研的KRAS G12D抑制剂共有64款，其中中国有39款在研，涉及劲方医药、艾力斯、益方生物、齐鲁制药等药企。 很显然，这些国内跟随的选手需要进一步审视其KRAS G12D分子的结构。 当然，先驱接连失利也并非全是坏消息。毕竟，对于后来者来说，如果表现给力，就有可能实现超车，从跟随者变成领跑者。 国内企业，要加油了！ / 01 / 地狱难度突围不易 BMS的“翻车”，在情理之中。 一直以来，KRAS都被称作“不可成药靶点”，直到KRAS G12C抑制剂的出现，才打破了这一“魔咒”。受此鼓舞，更多药企开始将目光投向KRAS的其他突变位点，甚至是泛KRAS抑制剂的研发。 然而，研发难度也在进一步升级。KRAS G12D抑制剂的研发难度，相比KRAS G12C要高出不少。 KRAS靶向药的研发难点在于，KRAS蛋白缺乏明显的结合位点。KRAS G12C抑制剂的解决之道是，通过共价结合到蛋白Switch II口袋的氨基酸残基上，从而发挥抑制效应。 但KRAS G12D是KRAS第12号密码子突变为天冬氨酸，而不是半胱氨酸。由于KRAS G12D无法与Switch II口袋附近的氨基酸残基进行共价结合，因此需要新的方法来开发具有高亲和力和类药性效力的选择性抑制剂。 MRTX1133是在KRAS G12C药物Adagrasib的基础上，通过采用吡啶并[4,3-d]嘧啶骨架进行筛选和优化得到的分子。 理论上，MRTX1133可以通过非经典氢键和离子对相互作用占据Switch II口袋，与KRAS G12D的失活和激活状态结合，从而抑制KRAS G12D的活性。 但这也仅停留在理论基础层面。尽管在体外模型中，MRTX1133一度显示出高效的抑制活性和强大的抗肿瘤作用，但最终仍然“翻车”了。 这也从侧面凸显了，KRAS靶点的突围绝非易事。 / 02 / 先驱都有点压力 MRTX1133的失败，在情理之中，却在意料之外。 毕竟，MRTX1133的原研药企Mirati，可以说是对KRAS靶点最熟悉的生物技术公司之一。 2022年12月，Mirati的MRTX849获批上市，成为全球第二款KRAS G12C抑制剂，仅次于安进。凭借在KRAS领域的领先地位，Mirati一直以来都不缺乏求购者。早在2021年，英国《金融时报》就报道称，默沙东有意并购Mirati。 在MRTX849成功获批的同时，MRTX1133正是Mirati主攻的第二个分子。因此，在这样的背景下，MRTX1133的失败还是让人颇感意外。 但正如前文所说，这也恰恰凸显了KRAS G12D抑制剂研发的超高难度。不只是Mirati，包括安斯泰来、恒瑞医药等进展较快的分子，也都遇到了麻烦。 安斯泰来一度也被视为KRAS G12D领域的有力角逐者，其核心分子是蛋白降解剂ASP3082。然而，2024年其子啊ESMO大会上公布的数据令人失望。 在1期临床试验中，98名患者的客观缓解率（ORR）仅为8%。即便剔除最低疗效剂量组，ORR也仅有17%，且提升空间似乎有限。因为在1期临床中，高剂量组的毒副作用令人担忧。 目前，安斯泰来仍在推进ASP3082的研发，但同时也留有后手，聚焦于另一种G12D降解剂ASP4396。 而恒瑞医药比安斯泰来更早遇到了疗效不足的问题。其在2023年ESMO大会上公布的一项1期临床试验显示，在13例可评估的KRAS G12D突变晚期实体瘤患者中，HRS-4642仅观察到1例部分缓解。 尽管样本量较小且尚未确定最佳剂量，但1例患者出现严重的肝酶升高，引发了对治疗窗口的担忧——因为G12C抑制剂也存在肝毒性问题。此外，17%的患者出现3级及以上的高胆固醇血症。 可以说，挑战无时无刻不在伴随着KRAS G12D领域的先驱们。 / 03 / 是危也是机 当然，这并不意味着KRAS G12D的前景渺茫，希望的火种仍在延续。 另一位先驱Revolution的RMC-9805仍然被市场寄予更高期待。在去年的Triple会议上，RMC-9805显示出较好的前景。 RMC-9805针对二线及以后的胰腺癌患者，总体缓解率达到了30%，这在胰腺癌治疗中属于较为突出的水平。对于接受化疗后的二线及以上胰腺癌患者，有效的治疗方案非常稀缺，二线标准治疗的化疗药物有效率仅为6%-17%。 在与泛KRAS抑制剂的竞争中，RMC-9805的疗效也与之相当。 Revolution进展更快的泛KRAS抑制剂RMC-6236，在携带KRAS G12X突变的胰腺癌患者中，ORR为36%，在携带任何RAS突变的患者中，ORR为27%。 此外，RMC-9805的安全性表现似乎比RMC-6236更为出色。因此，尽管泛KRAS抑制剂RMC-6236的研发进度领先，但RMC-9805仍是KRAS G12D领域的希望所在。 不同分子表现差异巨大，自然是因为设计理念的不同。在市场看来，Revolution项目表现突出的关键在于，它们均针对KRAS的“ON”状态。 KRAS在正常情况下像一个开关，可以在“ON”和“OFF”状态之间切换。当它处于“ON”状态时，结合了GTP，向细胞内传递生长和分裂的信号；信号消失后，它将GTP水解为GDP，转为“OFF”状态。因此，抑制KRAS的“ON”状态能够取得更好的效果。 当然，这仅是一种猜测，RMC-9805的未来仍需更多数据来证明。但至少，这反映出，不同设计理念的KRAS G12D抑制剂的后来者，仍有脱颖而出的希望。 在国内入局KRAS G12D领域的选手中，包括和誉医药、加科思等，这些企业在小分子领域均具有较强的实力，且执行力出色，因此未来的发展也值得期待。 那么，谁会率先突围呢？ PS：欢迎扫描下方二维码，添加氨基君微信号交流。