LILRA4

近日获悉，美国纳斯达克上市公司Ikena Oncology（Nasdaq：IKNA，下称Ikena）和Inmagene Biopharmaceuticals（下称“创响生物”）宣布已签订最终合并协议。此次合并将产生1.75亿美元（超12亿人民币）资金，以支持IMG-007的进一步开发，其中包括7500万美元超额认购的PIPE私募融资，IMG-007是一种针对OX40的单克隆抗体，用于治疗特应性皮炎。 Ikena已与Deep Track Capital、Foresite Capital、RTW Investments等新投资人达成认购协议，此外，Ikena原有股东BVF Partners LP、Blue Owl Healthcare Opportunities、Omega Funds和OrbiMed等也参与了此次PIPE认购。 据悉，合并和融资完成后，公司将以创响生物的名字运营，Ikena原有上市公司股东预计将拥有合并后公司约34.8%的股份。创响生物股东预计将拥有约43.5%的股份，融资投资者预计将拥有约21.7%的股份，换言之，创响生物将拥有纳斯达克上市公司的控制权，并通过该交易实现美股借壳上市。 此次交易特别之处在于，创响生物交易合并后获得了上市公司的主导权；此外，Ikena尽管一度发展算不上顺利，但账上仍有过亿美元的资金，合并最新募集的资金后，这次交易令创响生物不仅成为美股上市公司，也拥有了较为充裕的发展资金。谁是创响生物创响生物创始人王健是哥伦比亚大学神经生物学博士，并获得斯坦福大学MBA学位。不过行业更为熟知的或许是作为投资人的王健。王健曾经是奥博资本（OrbiMed）的全球合伙人及奥博亚洲（OrbiMed Asia）创始合伙人，在奥博资本任职12年时间里，曾联合创建并管理一个11亿美元的私募股权和风险投资基金。 王健本人有着20年以上的生物医疗领域投资经验，曾经是冠科美博、时代天使等上市公司的董事长，并投资了包括再鼎医药、亘喜生物等在内的近60家创业公司。凭借丰富的投资经验和资源，2019年创立创响生物后，在成立一年后的2020年顺利完成2100万美元的B轮融资；此后不足一年，即2021年6月，再完成得1亿美元的C轮融资。当前，创响生物的股东包括祥峰投资、瑞伏创投、弘晖基金、昆仑资本、中南创投、鼎珮资产等投资机构。 而深谙资本运作“借力打力”模式的王健，利用不同的方式推动旗下管线出海。 值得一提的是，在2024年大放异彩的Newco出海模式，创响生物在2023年9月份就已经实践过。彼时，创响生物与一家美国公司Aditum Bio合作创建了Celexor Bio公司。按照合作约定，Celexor Bio获得了创响生物旗下IMG-018（一种靶向免疫球蛋白样转录物7——ILT7的单克隆抗体，具有超强清除pDC的功能，后更名为CLXR-901）的全球开发、制造和商业化的独家权利。且根据协议条款，创响生物获得首付款和最高可达2.87亿美元的开发和销售里程碑付款，以及未来产品的销售分成。 而对Ikena来说，合并是为了更好的发展考虑。 2024年初，Ikena与百事美施贵宝的合作终止，公司裁员超过三分之一。到了同年5月，情况并未好转，Ikena开始了和部分biotech一样的策略——砍管线，让旗下产品、一种TEAD1选择性的Hippo途径抑制剂的研发停滞，并裁掉了超过一半的剩余员工。尽管核心管线未取得成功，但Ikena团队整体实力较强，且公开信息显示其账上尚有超过1.3亿美金的现金。非首发管线IMG-007五年前创响成立的时候，肿瘤研发热潮正席卷市场，创响生物却独辟蹊径，率先开发自免方向的药物。 有趣的是，此次合并后将专注研发的管线IMG-007并非创响生物的首发管线。事情要追溯到2021年1月，和黄医药（HCM.US，0013.HK）和创响生物达成战略合作，进一步开发由和黄医药发现的4款用于治疗多种免疫性疾病的候选药物，双方合作计划将上述药物推进提交IND申请。根据协议条款，和黄医药将授予创响生物4款候选药物用于免疫性疾病治疗的独家选择权。 而2024年2月，双方宣布根据上述协议条款行使其中两款候选药物的授权许可相关的选择权，创响生物选择了IMG-007和IMG-004，并获得了在全球进一步开发、生产和商业化两条管线的权利。 IMG-007是目前全球唯一处于临床期、非耗竭性抗OX40的单克隆抗体，在广泛的炎症适应症中具有潜在的用途，除特应性皮炎外，还包括哮喘、化脓性汗腺炎、系统性硬化症等。IMG-007以独特的方式靶向OX40受体，不清除T细胞，并且半衰期长，具有同类最佳的潜力。 靶点OX40是肿瘤坏死因子受体超家族成员，主要表达于活化的T细胞表面，与配体OX40L结合后激活下游免疫应答，促进T细胞存活、分化及免疫应答。当前，靶向OX40的药物研发集中于两个领域：OX40 激动剂主要开发用于肿瘤治疗，增强肿瘤特异性效应T细胞免疫反应，提升杀伤肿瘤细胞的作用；OX40/OX40L拮抗剂则主要开发用于治疗自身免疫疾病，通过阻断OX40和OX40L的结合抑制自免疾病中过度活化的免疫反应。 值得一提的是，相比传统自免靶点，OX40/OX40L具备独特优势：OX40通路位于免疫反应较上游，因此OX40/OX40L拮抗剂能够广泛抑制多种自免相关信号通路，并且作用效果更为持久。 2024年5月，创响生物宣布，公司抗OX40单克隆抗体IMG-007在特应性皮炎患者中的临床2a期研究产生了积极的中期结果。2a期研究共纳入13名患者。患者的基线疾病特征包括：平均EASI评分为29.5，平均体表受累面积（BSA）为52.0%，61.5%的患者研究者总体评估（IGA）为3分，38.5%的患者IGA评估为4分。此外，既往接受系统治疗（例如生物制剂）的患者也纳入了该研究；研究中禁止使用治疗AD的外用药或系统治疗药物。 符合研究标准的患者在4周内（基线，第2周和第4周）接受IMG-007 300 mg三次静脉输注给药，研究随访至第24周。该研究的关键终点包括安全性及湿疹面积与严重程度指数（EASI）随时间较基线变化的百分比。 2a期数据显示，经IMG-007治疗后，EASI评分于第1周即显示了较基线快速且明显的改善，并且在第4周末次给药后，EASI评分仍有持续的改善。截至第20周，共有69%、54%和31%的患者分别达到了EASI-50（EASI评分较基线至少改善50%），EASI-75（EASI评分较基线至少改善75%）, 和EASI-90（EASI评分较基线至少改善90%）。 尤为值得一提的是IMG-007展现出的安全性优势：研究中未发生严重不良事件（SAE）, 未报告导致研究药物停药的不良事件，且未报告与研究药物相关的不良事件，无患者报告发热或寒颤。“壳方市场”，国产biotech如何突围祥峰投资合伙人刘天然指出：“创响生物已经将靶向OX40的 IMG-007推进至临床2期，在全球在研的OX40药物中，能够排进第三位。” 值得一提的是，她是创响生物的早期投资人，与此同时，创响生物的这次并购是继葆元、锐格之后，2024年内她代表祥峰投资主导的第三个医药并购项目。 谈及创响生物为何会选择与Ikena进行反向合并时，刘天然表示，反向合并看似简单，但实际操作起来远比想象中复杂。 首先，反向并购不同于以往大家了解的SPAC，而是未上市公司通过收购上市公司实现上市，这其中最大的挑战来自于寻找合适的壳资源。 “壳公司背后往往是实力雄厚、运作专业的机构投资者。”刘天然介绍道，“这些顶尖的投资者对壳公司的未来发展有着很高的期待，在挑选合作伙伴时也格外谨慎，标准非常严苛。“ 她进一步解释说，“现在纳斯达克市场上优质的壳资源相对稀缺，竞争非常激烈，一个优质的壳资源可能会引起上百家公司的争夺。这种情况下，壳公司方面拥有较大的话语权。创响生物在激烈的竞争中突出重围，足见其竞争力和吸引力。” 刘天然还表示，今年创响生物连续收到了数个包括反向合并在内的融资方式offer，这些多样化的选择体现了市场对创响生物的高度认可和信任。经过深思熟虑，创响生物最终决定采用反向合并的方式，这一决策不仅是对当前市场环境的积极适应，也是对合并后公司发展前景的信心。 那么，为何是创响生物？ “核心还是管线的创新性和市场竞争力。” 在刘天然看来，选择收购方和一级市场投资企业的基本逻辑高度一致。 “一家优秀的创新药公司，研发管线必须直接针对明确的临床痛点，提供明显优于现有治疗方法的解决方案。这不仅涉及到产品的疗效和安全性，也要考虑医疗经济学和患者依从性等等多个维度。此外，产品在新的治疗机制和竞争格局中的位置，决定了其市场潜力和长期价值。“ 刘天然进一步指出，一个企业的核心管线产品的竞争力，以及其在全球研发格局中的定位，是企业在谈判中获得有利筹码的关键。这意味着，公司不仅需要在科技创新上保持领先，还需要对市场动态、竞争对手的战略以及全球医疗需求的变化有深刻的理解和快速的响应能力。 创响生物之所以达成此次反向收购案，主要归功于其产品在解决临床痛点方面的明显优势，以及在全球竞争格局中所展现出的强大竞争力和市场潜力。 “此次交易对于创响而言，也是一个重要的转折点和里程碑，具有深远的战略意义。”刘天然评价道。 首先，创响生物在动态市场环境中的适应能力通过此次交易得到印证。一家中国创新药企业在研发管线遇到挑战时迅速调整战略，确保公司持续向前发展，这是一个示范级的案例。同时也体现了创业公司在行业发展早期就看准方向，并前瞻性布局多条管线的重要性。 其次，此次交易为2024年医药行业的发展趋势提供了重要参考，反映了资本方与企业在投资决策和退出策略上的灵活性和多样性。这种灵活性不仅有助于企业在不确定的市场中寻找新的增长机会，也为投资者提供了更为多样的投资回报路径。 近年来，国内生物技术公司（biotech）的退出方式和发展方向经历了显著变化。最初，许多biotech公司倾向于与大型制药企业或其他生物技术公司建立合作关系，采取联合研发或授权许可的模式。这种策略使得公司能够在不完全放弃技术或产品所有权的情况下，分担研发风险和成本，同时获得现金流和未来收益的分成。 但随着行业的不断发展和市场的逐渐成熟，国外大型制药企业和上市公司开始通过并购国内biotech公司及其研发管线，迅速获取创新技术和产品。这一趋势自去年底以来愈发活跃，标志着国际市场对中国生物技术的认可和重视。这种并购不仅为biotech公司提供了必要的资金和资源支持，还加速了产品的商业化进程，促进了投资人的退出。 “近两年中国创新药高额首付款的License-out持续涌现，跨境并购也日渐活跃，本质上反映的是越来越多的中国原创新药获得了国际社会的认可。这一变化不仅有助于提升国内生物技术行业的整体水平，也将加速中国参与国际医疗健康事业，助力全球化创新。”刘天然总结道。

来源：药渡 撰文：四月的雨     编辑：维他命 PART. 01 “秃头”患者福音 头皮毛发覆盖率有望≥90% 近日，太阳制药在治疗斑秃领域取得了可喜的成果，FDA批准了太阳制药的口服JAK抑制剂Leqselvi，用于治疗患有严重斑秃的成年人。 在Leqselvi获批前，礼来的治疗斑秃药物Olumiant（巴瑞替尼）于2022年获得FDA批准，这是FDA批准用于治疗斑秃的首款系统性疗法。隔年，辉瑞所开发的双激酶抑制剂Litfulo（ritlecitinib）也获得FDA的批准，用于治疗12岁以上严重斑秃患者，Litfulo也是FDA首次批准用于12岁以上重度斑秃青少年的治疗药物。 Leqselvi是一款每日两次口服的JAK1/JAK2选择抑制剂。作为一种选择性JAK抑制剂，Leqselvi可以破坏导致毛囊自体免疫攻击的信号转导，进而阻止毛囊被破坏，促进毛发再生。 图1. Leqselvi化学结构式，来源：药渡数据 临床数据显示，服药24周后，试验达到主要终点，即超过30%服用LEQSELVI的受试者头皮毛发覆盖率达到80%或更高（SALT≤20），并且有多达25%的受试者几乎所有头皮毛发都恢复了，即头皮毛发覆盖率≥90%。 不良反应方面，LEQSELVI可能引起严重副作用，包括严重感染、恶性肿瘤、血栓形成以及胃肠道穿孔等，还可能增加死亡和重大心血管事件的风险。除此以外，CYP2C9代谢较差或服用中度或强效CYP2C9抑制剂的患者不应使用LEQSELVI。在安慰剂对照试验中，最常见的三种不良事件是头痛（12.4%对比安慰剂9.4%）、痤疮（10%对比安慰剂4.3%）和鼻咽炎（8.1%对比安慰剂6.7%）。 值得注意的是，近年来获批的三款治疗斑秃的药物，仅有辉瑞的Litfulo适用人群为成人和12岁以上的儿童，或许这将成为Litfulo的潜在优势。 PART. 02 斑秃在研药物盘点： JAK靶点成为研发热门 斑秃是一种常见的自身免疫性疾病，美国约有70万人患有此病，其中30万人患有重度斑秃。而根据中国斑秃诊疗指南，斑秃的患病率为0.27%，患者人数为400万左右，其中重症斑秃患者人数约为70万人。市场规模方面，2026年全球脱发市场规模有望达到134.4亿美元。 为了竞逐这百亿美元市场规模，一众药企均在发力布局，下表1为部分当前全球在研斑秃药物信息。 表1. 斑秃药物全球在研药物 据药渡数据显示，当前全球共有三十余款治疗斑秃的药物处于不同的研发阶段。靶点方面，涉及IL-2Rβ、IL-7Rα、JAK1、JAK1 x TYK2、JAK x TYK2、DHODH、LILRA4、TYK2、JAK1 x JAK3、PD-1等多个靶点的药物研发涵盖临床前、临床1期、临床2期和临床申请批准等多个阶段。其中，JAK靶点的药物数量最多，分布在临床1期和临床申请批准等多个阶段，整体来看，全球斑秃药物的研发呈现出多靶点、多阶段的特点。 从药物类型分布来看，小分子化药和单克隆抗体是涉及最多的药物类型。 研发机构数量方面，美国以20余家位居第一，中国以十余家居次席，可以看出美国在该药物研究领域展现出较强的竞争实力，其次是中国。可以推测，美国和中国在该赛道中具有较强的研发实力和市场竞争力。 那么以上在研管线中，有哪几款值得重点关注呢？ PART. 03 斑秃药物的“明日之星” NO.1 盐酸杰克替尼 盐酸杰克替尼是由泽璟生物所研发的一款JAK抑制剂类口服药物，杰克替尼对Janus激酶包括JAK1、JAK2、JAK3以及TYK2均具有显著的抑制效果，其中对JAK2和TYK2的抑制作用最强。 临床2期数据显示，受试者服用杰克替尼24周后，50mg每天两次、150mg每天一次以及200mg每天一次组的有效率分别为59.2%、63.3%和60.0%。 NO.2 艾玛昔替尼 艾玛昔替尼是由瑞石生物所研发的一款选择性口服JAK1抑制剂，早期研究表明，这款在研药物对JAK1的抑制性为JAK2的15倍以上。 临床2期数据显示，艾玛昔替尼组与安慰剂组相比也具有统计学差异，目前正在开展临床3期研究。 NO.3 Brepocitinib Brepocitinib是一款选择性TYK2/JAK1双重抑制剂，通过双重抑制TYK2/JAK1，brepocitinib能够以单一的靶向治疗明确地抑制与自身免疫相关的关键细胞因子。 有研究表明，使用Brepocitinib 24周后，有64%的患者头皮毛发再生达70%以上，安慰剂组仅为2%。 NO.4 Coacillium Coacillium是一款在研的外用植物药，包含类黄酮、多酚和甲基黄嘌呤等活性物质，这些活性物质可中断炎症反应及其对毛囊的伤害，进而起到治疗斑秃的效果，而该药物也是少有的可治疗儿童和青少年斑秃的候选药物。 临床2/3期数据显示，外喷22.25%浓度Coacillium6个月后，22.25%浓度Coacillium组受试者的SALT评分相对基线降低了至少40%，且停药6个月后依然起效。 小 结 斑秃是一种常见的并且全球发病率较高的一种脱发症状，任何年龄、性别和种族的人群都可能患上斑秃，如果患上斑秃，对于患者的精神打击无疑是巨大的。 随着越来越多的人们对脱发越发的关注，全球各大药企也逐渐在该赛道加码，近年来也不断取得可喜可贺的成绩，近三年来，已有3款斑秃新药重磅获批，并且有几十款处于临床阶段。相信随着各大药企的不断布局，斑秃药物将继续保持前进势头不断突破，还患者一头乌黑茂密的长发将更加容易。 参考资料： [1]药渡数据 [2]https://www.fiercepharma.com/pharma/chasing-pfizer-and-lilly-sun-pharma-wins-nod-third-fda-approved-alopecia-areata-med-leqselvi [3]https://www.prnewswire.com/news-releases/us-fda--approves-leqselvi-deuruxolitinib-an-oral-jak-inhibitor-for-the-treatment-of-severe-alopecia-areata-302207222.html *声明：本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息，并非也不会进行治疗或诊断方案推荐，也不对相关投资构成任何建议。内容如有疏漏，欢迎沟通指出！ 市值大涨！argenx半年报公布，长期主义的胜利初现 GSK半年报：营收152.47亿英镑，疫苗大卖42.76亿英镑 国内首款！信念医药基因疗法申报上市，血友病进入基因治疗时代

近日，Soterios公布其在研治疗斑秃新药STS-01临床2期结果，结果显示，STS-01达到试验主要终点和次要终点，有超过四分之一患者在接受治疗后头发完全恢复生长。值得注意的是，STS-01可使部分受试者毛发100%再生。 01 有望实现100%头发再生 STS-01主要通过干扰信号通路来调节T细胞的炎症反应和增殖，进而治疗斑秃，并且该药物建立在皮肤病学安全性良好的机制基础上，所以无重大不良事件。 据临床2期数据显示：（1）接受1%和2%STS-01治疗的受试者中，分别有19%和27%的受试者实现了头发100%再生，而接受安慰剂治疗的受试者中，这一比例为3%。 （2）在第24周时，每日一次局部用药1%STS-01治疗的受试者中，有75.9%达到了主要疗效终点（SALT评分改善>30%），而接受安慰剂治疗的受试者中，这一比例为36.7%。 （3）安全性方面，无重大不良反应。以上临床数据表明，STS-01有望彻底治愈斑秃。 近年来，JAK抑制剂在斑秃领域不断取得突破，礼来的JAK抑制剂巴瑞替尼以及辉瑞的JAK3/TEC抑制剂利特昔替尼相继获批。已获批的巴瑞替尼以及利特昔替尼临床效果相较于STS-01孰强孰弱？ 巴瑞替尼 巴瑞替尼是口服JAK抑制剂，为FDA批准的首款用于治疗斑秃的系统性疗法药物。临床结果显示，受试者接受4mg巴瑞替尼治疗36周后，大约三分之一受试者头发覆盖率达80%以上，同时，约三分之一的受试者眉毛或睫毛完全再生。 利特昔替尼 利特昔替尼为口服JAK3/Emt蛋白酪氨酸激酶双重抑制剂，该药物可通过抑制免疫细胞内信息通路来治疗斑秃。临床数据显示，23%受试者接受50 mg利特昔替尼治疗治疗6个月后，头皮毛发覆盖达80%或以上（SALT≤20）。此外，12-17岁人群以及18岁及以上人群使用利特昔替尼的疗效相同。 从临床效果来看，三款药物均可以有效的使头发再生，而STS-01则有望使斑秃患者头发完全再生，如若获批上市，对于斑秃患者的诱惑力恐怕将更为强烈。 上述已获批上市的两款JAK抑制剂有效性以及安全性方面也极为优异，两款药物的获批上市也改变了斑秃领域长期无靶向药物可用的局面。 除以上药物外，当前全球斑秃药物在研状况如何？ 02 全球超20款药物在研 据药智数据统计，目前全球进入临床阶段的斑秃在研药物已经超过20款。 临床需求推动市场，据机构预测，2026年全球脱发药物市场规模将增长至130亿美元以上，为竞争这超百亿美元的斑秃药物市场，药企纷纷在该领域进行布局。 下表1为处于临床阶段的斑秃药物，国内泽璟制药的杰克替尼以及江苏恒瑞的SHR0302都已经处于临床3期阶段，处于头部位置，除此以外，还有多款药物处于临床2期阶段。 表1 斑秃药物全球在研（部分） 数据来源：药智数据 盐酸杰克替尼 盐酸杰克替尼是泽璟生物自主研发的一款JAK抑制剂1类新药，该药物对Janus激酶如JAK1、JAK2、JAK3和TYK2具有显著的抑制作用，对于JAK2和TYK2的抑制作用最强。 临床2期数据显示，受试者经过24周的治疗，50mg每天两次组、150mg每天一次组以及200mg每天一次组的有效率分别为59.2%、63.3%和60.0%。 SHR0302 SHR0302是由恒瑞医药子公司瑞石生物开发的一款选择性口服JAK1抑制剂，研究表明，SHR0302对JAK1的抑制性与JAK2相比有着超过15倍的高选择性，与泛JAK抑制剂相比有望提供更好的安全性和有效性。 临床2期数据显示，受试者在接受24周SHR0302给药治疗后，8mg及4mg剂量组的SALT评分较基线变化明显，与安慰剂组相比具有统计学差异。 以上两款为其中进展较快的药物，并且国内也已经处于临床3期阶段。药物在创新中才能不断进步，才可以更有效的治疗疾病，那么当前有哪些治疗斑秃的创新疗法及创新靶点？ 03 创新靶点及代表性药物盘点 据国家卫健委数据显示，我国具有2.5亿以上的脱发群体，男性大约1.63亿人次，女性大约0.88亿人次，而斑秃是脱发的一种发病症状，斑秃患者全球大约有1.5亿人次，国内大约400万人次。 庞大的患者群体急需新的治疗斑秃手段，那么斑秃的创新靶点都有哪些？又有哪些代表性药物？ JAK 当今治疗斑秃最火热的靶点肯定当属JAK家族。研究发现，许多诱发斑秃疾病的细胞因子都依赖于JAK-STAT信号通路进行信号传导，因此JAK-STAT是治疗斑秃最有吸引力的信号通路。而JAK抑制剂在治疗斑秃上也是成绩优异，如今已获批的两款斑秃药物巴瑞替尼以及利特昔替尼皆为JAK抑制剂，在研药物中，绝大部分也都是JAK抑制剂，JAK抑制剂将是未来治疗斑秃的“主力军”。 ILT7 ILT7是pDC型树突状细胞特有的细胞表面分子，激活的pDC会产生Ⅰ型干扰素，从而进一步激活JAK1和STAT蛋白。ILT7靶点代表药物为Daxdilimab，该药物为ILT7单克隆抗体，可通过消耗树突状细胞阻断各种导致自身免疫疾病组织损伤的炎症循环。Daxdilimab目前处于临床2期阶段。 OX40 研究表明，毛囊周围的OX40L+肥大细胞和CD8+T细胞之间通过相互作用，进而对于斑秃起到治疗效果。代表药物则是IMG-007，IMG-007为抗OX40单抗药物，也是全球唯一一个临床阶段的非耗竭性抗OX40单抗药物，该药物目前处于临床2期阶段，该药物预计在2024年第四季度获得2期临床顶线结果。 IL-2/IL-9/IL-15三重抑制剂 IL-2、IL-9以及IL-15都可激活JAK-STAT的通路信号，所以在治疗斑秃方面具有较好的效果。代表药物则是EQ101，该药物为一种新型多肽，兼具单抗药物的高选择性以及小分子药物对细胞因子的抑制能力，目前该药物处于临床2期阶段。 以上为当前几种可治疗斑秃的创新靶点及代表药物。除此以外，近年来发现口服米诺地尔也具有较好治疗斑秃的效果。 参考来源 1.药智数据 2.https://www.hengrui.com/media/detail-187.html 3.https://www.prnewswire.com/news-releases/soterios-pharma-announces-positive-topline-results-from-phase-ii-study-of-sts-01-in-the-treatment-of-mild--moderate-alopecia-areata-302157892.html 4.https://mp.weixin.qq.com/s/_QH89ViiiGbJPWhDwdoySA 声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。 责任编辑 | 德清君 转载开白 | 马老师 18996384680（同微信） 商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦