ANXA2

*仅供医学专业人士阅读参考这些年全社会的健康意识都在进步，越来越多的人看到体检报告“幽门螺杆菌（Hp）阳性”，就会积极去做进一步检查和治疗，尽量把胃癌风险早早扼杀掉。不过，导致胃癌的因素显然不只有一个Hp感染，甚至就是说，加速胃癌发生的微生物都不止它一种。近日，香港中文大学于君、沈祖尧团队在《细胞》发表的重量级研究成果，就首次确定了咽峡炎链球菌（Streptococcus anginosus）也是促胃癌发生的一种“幕后黑手”微生物：咽峡炎链球菌是可通过表面蛋白TMPC，与胃上皮细胞的膜联蛋白A2（ANXA2）发生相互作用，激活MAPK信号通路，从而诱导从浅表性胃炎到萎缩性胃炎、肠上皮化生（IM）的癌前病变过程，加速胃癌发生发展，其作用可能不亚于Hp感染[1]！论文核心内容总结熟悉胃癌的读者们应该都清楚，Hp感染并不是导致胃癌的唯一风险因素，不然就没法解释Hp阴性胃癌患者了，而从流行病学数据来看，每1000个Hp感染阳性人群中，最终可能也只发生不到10例胃癌[2]；再加上胃肠道素来都是微生物的乐园，存在Hp以外的促胃癌“幕后黑手”很是合乎逻辑，但黑手到底是谁，就得通过严谨的调查来揭示了。香港中文大学团队在2018年的一项研究中首次发现，我国胃癌患者特别是Hp阴性患者的胃黏膜内，富集了5种不同的口腔病原体[3]，其中就有咽峡炎链球菌，它能够在pH值较低的酸性环境下生存，而且与浅表性胃炎患者相比，进展至萎缩性胃炎、肠上皮化生阶段患者黏膜中的咽峡炎链球菌丰度会进一步上升，而胃癌患者黏膜中的丰度最高。咽峡炎链球菌是否会直接促进胃癌发生发展，就是本次研究要明确的问题了。研究者们首先向常规小鼠体内定植了咽峡炎链球菌，定植2周后就观察到小鼠胃内发生了轻-中度急性炎症，且多种促炎激酶水平显著上升；将感染时间延长至3个月时，急性炎症就逐步转变为了胃黏膜的慢性炎症，炎症程度与Hp感染不相上下，还可长期持续（12个月）。咽峡炎链球菌可以促进慢性胃炎发生看来，咽峡炎链球菌还真会导致促癌性炎症，甚至可能和Hp沆瀣一气。将感染时间继续延长至9个月时，小鼠胃黏膜就开始轻度萎缩，至感染12个月时萎缩进展至中重度，速度比Hp感染虽然略慢，但咽峡炎链球菌感染小鼠胃黏膜已有低级别的异型增生（dysplasia）/化生，而Hp感染小鼠的胃黏膜还没进展至此。这一系列癌前病变的出现，以及胃黏膜细胞的增殖能力随着感染时间延长而上升，都说明咽峡炎链球菌促胃癌的作用不容小视。咽峡炎链球菌长期感染可导致胃黏膜萎缩、黏膜化生/异型增生实验还显示，咽峡炎链球菌慢性感染导致了胃黏膜屏障功能的下降，表现为胃体或胃窦部胃底腺在感染第3个月时，紧密连接蛋白Claudin18.2（CLDN18.2）表达就开始紊乱，至感染第9/12个月时完全缺失；与此同时，咽峡炎链球菌感染还使其它口腔微生物在胃黏膜内的定植增多，而多种益生菌丰度较感染前显著下降，其中假长双歧杆菌等益生菌更是被完全清除，这同样是有利于咽峡炎链球菌促炎促癌的。研究者们将实验对象换成无菌小鼠，以相同的方法构建咽峡炎链球菌慢性感染，几乎复现了以上所有情况，证实咽峡炎链球菌可直接单独促进胃癌发生；而将胃癌细胞植入咽峡炎链球菌感染的小鼠体内后，肿瘤生长速度也明显比空白对照组小鼠更快，且在咽峡炎链球菌的影响下，肿瘤微环境呈更显著的促炎性和免疫抑制性，分化较好的胃癌细胞占比也下降了。而在化学诱导（MNU）胃癌发生小鼠模型中，咽峡炎链球菌加速胃癌发生的作用甚至比Hp感染更凶猛：在9个月的诱导和慢性感染后，11只感染咽峡炎链球菌的小鼠有10只发生了胃癌，比例显著高于Hp感染组（12/18，p=0.003）和空白对照组（4/13），且与空白对照组相比，咽峡炎链球菌感染组小鼠的胃内肿瘤个数更多、体积也更大。咽峡炎链球菌促胃癌发生的作用甚至强过Hp感染最后，研究者们证实了咽峡炎链球菌促胃癌的分子层面作用机制：咽峡炎链球菌可借助表面蛋白TMPC，直接与胃上皮细胞表面的ANX2结合并完成附着，随后直接作用于胃上皮细胞，激活MAPK信号通路的多种下游促炎促癌信号（如ERK、AKT等）。至于咽峡炎链球菌如何影响胃癌免疫微环境，或者是与其它微生物特别是Hp之间关系如何，就有待未来的研究给出答案了。参考文献：[1]Fu K, Cheung A H K, Wong C C, et al. Streptococcus anginosus promotes gastric inflammation, atrophy, and tumorigenesis in mice[J]. Cell, 2024.[2]Shirani M, Pakzad R, Haddadi M H, et al. The global prevalence of gastric cancer in Helicobacter pylori-infected individuals: a systematic review and meta-analysis[J]. BMC Infectious Diseases, 2023, 23: 543.[3]Coker O O, Dai Z, Nie Y, et al. Mucosal microbiome dysbiosis in gastric carcinogenesis[J]. Gut, 2018, 67(6): 1024-1032.本文作者丨谭硕

▎药明康德内容团队编辑  不少人应该听过幽门螺杆菌的大名，作为一种导致人类慢性感染的常见微生物，其全球感染率已经高达50%。这些细菌会定居在胃黏膜，引起消化性溃疡、慢性胃炎，更危险的是它还能促发胃癌，也因此被世界卫生组织归为胃癌的I类致癌物。2005年的诺贝尔生理学或医学奖就被授予澳大利亚的两名科学家巴里·马歇尔（Barry Marshall）和罗宾·沃伦（Robin Warren），表彰他们揭示了幽门螺杆菌与胃癌之间的关系。图片来源：123RF不过根据已有论文的数据，在感染了幽门螺杆菌的人群中，大约只有1%-3%的人最终会罹患胃癌。这也提示我们，除了幽门螺杆菌本身，在复杂的消化道微生物组中还可能藏有共同促发癌症的凶手，它们可能会协同发挥作用。在最新的《细胞》论文中，来自香港中文大学的于君教授与沈祖尧教授团队通过分析不同胃部肿瘤发生阶段、且幽门螺杆菌阴性的患者样本，发现有其他病原体同样在胃部肿瘤中高度富集，其中咽峡炎链球菌（Streptococcus anginosus）引起了作者的极大关注。这种细菌主要定植于口腔、鼻咽，可以引起化脓性感染，同时它能够忍受酸性（pH3-5）的生存条件，这暗示咽峡炎链球菌能长期定植于胃黏膜中，引发负面症状。为了探索咽峡炎链球菌与胃部环境相互作用，以及有无促进胃癌发生的可能，研究团队重新分析了各类胃部样本中咽峡炎链球菌的丰度，与浅表性胃炎样本相比，已经达到萎缩性胃炎、肠化生（胃癌的癌前病变之一）阶段的样本中咽峡炎链球菌数量明显上升，并且在胃癌样本中达到最高。这说明这种细菌在胃癌进展中有潜在促进作用。▲咽峡炎链球菌能够在胃黏膜中定植并引发炎症（图片来源：参考资料[1]）小鼠实验中，作者尝试给胃部植入了一些咽峡炎链球菌。两周后，他们观察到小鼠胃黏膜中已经生存了许多咽峡炎链球菌群落，26%的感染小鼠存在轻度至中度的急性胃炎，同时促炎的趋化因子显著上升。而在相同条件下，幽门螺杆菌感染小鼠发生轻度至中度的胃部炎症的比例为44.5%。在长期观察中，作者发现咽峡炎链球菌会在胃部黏膜层持续性扩散，但是不会引起结肠炎症，也不会影响小鼠进食和体重，胃部仍然是受损核心。感染会使得胃部长期处于慢性炎症下，与单独感染幽门螺杆菌相比，两种细菌合并感染会显著增加胃部癌前病变和肿瘤的风险。这说明两者存在协同促癌的可能。▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）令人惊讶的是，咽峡炎链球菌感染发生9个月后，小鼠的胃部就会出现胃部萎缩、肠化生等严重症状，这无疑为肿瘤发生埋下了伏笔。如果用诱导剂促发小鼠胃癌，咽峡炎链球菌的存在会使得情况变得更糟糕，与仅使用了诱导剂的小鼠相比，感染了咽峡炎链球菌的小鼠肿瘤数量会更多，肿瘤体积更大。从机制上来说，咽峡炎链球菌想要在胃部定植离不开自己的表面蛋白TMPC，它能与胃上皮细胞的膜联蛋白A2（ANXA2）结合，并激活下游的信号通路。无论是抑制咽峡炎链球菌的TMPC，还是敲除胃部细胞的ANXA2，都会减少细菌的附着和侵袭。综上，新研究为幽门螺杆菌以外的微生物能促进胃癌发生提出了全新见解。未来的研究将进一步探索，这些细菌会如何与免疫细胞互作，以及益生菌能否阻止这类负面作用。参考资料：[1] Streptococcus anginosus promotes gastric inflammation, atrophy, and tumorigenesis in mice. Cell (2024). DOI: https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.cell.2024.01.004本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。聚焦前沿，群星璀璨！JPM大会期间于旧金山举行的“2024药明康德全球论坛”上，数千名行业人士齐聚现场，30多位行业领袖带来独家洞见。为了更多行业同仁能够跨越时空观看精彩内容，北京时间2月1日10:00-14:30，我们将提供“2024药明康德全球论坛”限时免费线上回放。 产业大咖为何对2024年保持乐观？GLP-1激动剂的火热给我们带来了哪些启示？在癌症和更广泛的疾病领域，新兴疗法将如何重塑治疗格局？还有哪些技术和方向可能在新一年里迎来爆发？欢迎扫描结尾二维码查看完整议程并 注册预约观看！更多推荐点个“在看”再走吧~