PDE3B

关注并星标CPHI制药在线              植物多酚是一类具有多元酚化学结构物质的总称，是常见的植物源生物活性物质，广泛存在于水果、茶、咖啡等食品中。酚类化合物结构复杂，分类方法也多种多样，人们最初研究的植物多酚是单宁，按照单宁的化学结构特征，将单宁分为水解单宁和缩合单宁两大类；同时，由于多酚的来源不同，也有人将多酚分为茶多酚、苹果多酚、葡萄多酚等；此外，最常见的分类方法是根据其碳原子数量和排列不同分为类黄酮类、酚酸类、单宁类、芪类和木脂素类。类黄酮类主要有黄酮醇类、黄酮类、黄烷酮类、异黄酮类、花青素类和黄烷醇类，包含儿茶素和花青素，目前已经分离鉴定了4000多种类黄酮类物质，广泛存在于蔬菜和水果中。酚酸类物质分为两类，一类为安息香酸衍生物，主要是羟基苯甲酸类，包含五倍子酸、儿茶酸，另一类为桂皮酸衍生物，主要是羟基桂皮酸，包含香豆素酸、咖啡酸、阿魏酸。酚醇类物质包括酪醇和羟基酪醇，主要存在于橄榄油、红酒、白酒和啤酒中，芪类物质主要为白藜芦醇，存在于葡萄、花生、浆果中，木酚素类物质主要存在于亚麻子中。       研究发现，多酚类化合物可以通过多种途径发挥降血糖作用，如清除自由基、脂质抗氧化、抑制肠道消化酶类、促进胰岛素合成与分泌、抑制葡萄糖转运、调节肠菌群等多种方式，降低人体内血糖水平。       1、植物多酚通过抑制自由基通路、脂质抗氧化，发挥降血糖作用       2型糖尿病（T2DM）的发生发展与机体的氧化应激反应密切相关，糖脂代谢紊乱会导致机体线粒体基质自由基增多，产生过量的活性氧自由基（ROS）和活性氮自由基使氧化应激反应增强，破坏细胞内信号通路并导致与胰岛素分泌和信号通路相关基因的表达失调，最终产生胰岛素抵抗或胰岛素缺乏。植物多酚具有较强的抗氧化能力和自由基清除能力，可以提高机体抗氧化酶体系的活性，从而改善机体的氧化应激状态。研究表明，葡萄籽多酚、金荞麦黄酮均可提高经链尿佐菌素（STZ）诱导的T2DM 鼠血清中超氧化物歧化酶活力，降低血清中丙二醛（MDA）含量，增强机体抗氧化能力并改善葡萄糖耐受程度。苦竹叶黄酮也具有相似的降糖功能，可降低四氧嘧啶诱导的T2DM 小鼠的血清中 MDA的含量，提高超氧化物歧化酶活性，使空腹胰岛素水平显著提高，进而提高糖耐量和肝糖原的含量。因此，黄酮类植物多酚可提高抗氧化能力，减轻氧化应激对胰岛β细胞造成的损伤，具有一定的降血糖活性。       2、植物多酚通过抑制肠道消化酶，发挥降血糖作用       食物中的单糖、双糖和淀粉是人体摄取的主要糖类物质，人体肠道中含有丰富的消化酶类，各类酶相互协作，将多糖、双糖水解为单糖后被人体吸收。其中，α-淀粉酶和 α-葡萄糖苷酶是人体代谢途径中重要的酶类，对人体吸收、利用糖类起到重要作用。植物多酚可抑制α-葡萄糖苷酶和 α-淀粉酶活性，对机体糖代谢调节起一定作用，如苹果多酚可显著抑制 α-葡萄糖苷酶、蔗糖酶和麦芽糖酶活性，加强葡萄糖向外周细胞的转运作用从而降低 STZ 诱导的糖尿病大鼠的血糖浓度；红米多酚富含原花青素，对 α-葡萄糖苷酶、α-淀粉酶、麦芽糖酶、蔗糖酶活性均有显著抑制作用，且抑制作用与红米多酚浓度呈正相关，红米多酚对碳水化合物消化吸收的抑制作用可减缓体内葡萄糖的生成与利用速度，从而减缓人体血糖升高的速度，对糖尿病起一定的预防及控制作用；黑豆花青素可抑制α-葡萄糖苷酶和 α-胰淀粉酶活性并表现出良好的剂量效应关系，有较好的降血糖活性；绿茶多酚及表没食子儿茶素没食子酸酯可通过抑制α-葡萄糖苷酶和α-淀粉酶活性起到降糖作用，且一定浓度的绿茶多酚及 EGCG与阿卡波糖具有协同作用，能显著提高多酚与阿卡波糖单独作用的效果。       3、调控相关信号通路，促进胰岛素合成与分泌，发挥降血糖作用       植物多酚可调控相关信号通路，促进胰岛素合成与分泌，首先可通过保护和刺激胰岛 β细胞，增加血清胰岛素的含量，其次，可增加胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗。植物多酚可以通过调控胰岛素的信号通路而改善糖脂代谢紊乱作用。研究表明，葛根素可通过上调过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）γ的表达，上调脂肪、骨骼肌组织中细胞膜葡萄糖转运蛋白4（GLUT-4）基因的表达，增加葡萄糖向细胞内转运和葡萄糖的消耗，从而降低血液葡萄糖的浓度，改善高血糖和胰岛素抵抗（IR）状态，还可修复受损的胰岛β 细胞，保护和增强正常胰岛细胞活力。茶多酚可通过调控转化生长因子-beta/Smad（TGF-β /Smad）、Tribbles 同源蛋白3/蛋白激酶（TRB-3/AKT）等胰岛素信号通路，上调PPAR-γ 表达，增加葡萄糖向细胞内转运和胰岛素敏感性，改善IR 和脂代谢紊。此外，葛根黄酮与黄芪黄酮配伍使用还可通过调控 IRS/PI3K/Akt 信号通路调节胰岛素分泌、改善 IR 与糖脂代谢，提高抗氧化能力。白藜芦醇可以上调大鼠胰岛 β细胞功能的关键基因（如 GLUT-2，线粒体转录因子）表达，还可通过激活 cAMP 通路抑制磷酸二酯酶基因（Pde3b、Pde8a 和 Pde10a）的表达，增加胰岛素的分泌、提高 β 细胞功能。肉桂多酚提取物具有阻碍诱生型-氧化氮合酶的基因表达、抑制转录因子 NF-κB 的活性，进而阻碍一氧化氮（NO）产物的产出，对胰岛素瘤 RINm5F 细胞及胰脏具有一定的保护作用，能够维持胰岛素分泌量以及胰岛β细胞活性。肉桂多酚提取物还能激活肝糖原合成酶和胰岛素受体激酶，增加体内葡萄糖摄取量，抑制糖原合成酶激酶-3β，抑制胰岛素受体脱磷酸作用，提高胰岛素敏感性等功能。       4、植物多酚通过抑制葡萄糖转运，降低血糖浓度       胰岛素的正常分泌除了需要胰岛素基因的正常表达外，还需要蛋白质葡萄糖激酶（GK）和葡萄糖转运体 2（GLUT2）的正常表达。葡萄糖转运体是一类广泛存在于细胞膜上的膜蛋白，主要介导细胞对葡萄糖的摄取。肠道对葡萄糖的吸收是通过 Na+依赖型葡萄糖转运体-1（SGLT-1）和易化型葡萄糖转运体-2（GLUT-2）的介导来实现的。碳水化合物进入机体后被分解，产生人体所需的葡萄糖，葡萄糖只有通过肠细胞上的葡萄糖转运蛋白的转运才可以被人体利用，参与人体正常的血液循环。研究发现，木犀草素和异荭草素可通过下调 SGLT1 和 GLUT2 的 mRNA 及蛋白表达水平，减缓葡萄糖的摄取，从而降低血糖。体外细胞试验发现，番石榴叶和果实的多酚提取物抑制葡萄糖和果糖的转运是由单一多酚通过各种方式与糖转运蛋白相互作用来实现的，以时间依赖的方式显著降低血糖水平。       5、植物多酚通过调节肠道菌群，发挥降血糖作用       植物多酚从多个方面和层次来影响肠道内的微生物菌群。一方面，植物多酚能直接影响肠道微生态，通过抑制病原菌的生长，从而提升益生菌的数量，同时还影响细菌对肠道细胞的粘附达到调节血糖的目的；另一方面，植物多酚可以促进肠道激素分泌，影响机体对胰岛素的敏感程度。肠道菌群已经成为了人体内调节能量和血糖水平的重要调节因子。研究发现，百香果果皮各部位多酚提取物均能改善患病大鼠肠道菌群失调的状况，被高血糖大鼠肠道菌群利用产生短链脂肪酸，能不同程度地富集乳酸杆菌、双歧杆菌，抑制致病菌。葡萄多酚可通过促进艾克曼菌等有益菌的生长减少肠道局部 ROS，改善肠道菌群失衡造成的低度炎症和代谢综合征。原花青素可通过增加双歧杆菌和乳酸菌的含量，降低疣微菌含量，调节肠道菌群平衡及肠道微环境维持机体稳态，并改善糖脂代谢、胰岛素抵抗和肠道屏障功能。乌龙茶儿茶素可促进双歧杆菌和乳酸杆菌的生长，产生短链脂肪酸，调节人体肠道菌群组成并发挥类似益生元活性，乳酸杆菌属和双歧杆菌属含量增加，可使胰高血糖素样肽-2（glucagonlike peptide-2，GLP-2）增加，降低肠道通透性，减少慢性炎症，提高葡萄糖耐受量和胰岛素敏感性，对防治T2DM 及其并发症有积极作用。       参考资料       [1]黄修晴,初众,房一明等.植物多酚降血糖机制的研究进展[J].食品工业科技,2021,42(18):461-469.   [2]周爽,黄莉,王彦美等.植物多酚的生物利用度及其降血糖活性研究进展[J].食品研究与开发,2023,44(06):211-217.       [3]翟清波,李诚,王静等.植物多酚降血糖和降血脂作用研究进展[J].中国药房,2012,23(03):279-282.       作者简介：小泥沙，食品科技工作者，食品科学硕士，现就职于国内某大型药物研发公司，从事营养食品的开发与研究。来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

2022年1月7日 讯 --100年前，胰岛素的发现为数百万名糖尿病患者打开了一扇通往生命和希望的大门，从那时起，机体胰腺所产生的胰岛素就被一直认为是治疗以高血糖为特征的疾病（比如糖尿病）的主要手段，近日，一篇发表在国际杂志Cell Metabolism上题为“FGF1 and insulin control lipolysis by convergent pathways”的研究报告中，来自索尔克研究所等机构的科学家们通过研究发现了第二种分子，即由脂肪组织所产生的一种类似于胰岛素的分子，其能有效且迅速地调节机体的血糖水平，相关研究结果或有望帮助科学家们开发出治疗糖尿病的新型疗法，并同时也为科学家们研究新陈代谢的新途径奠定了一定的基础。 胰岛素和FGF1或能利用不同独立的通路来调节机体的血糖水平。 图片来源：Salk Institute 文章中，研究者表示，名为FGF1的激素分子或能通过抑制脂肪的分解过程来调节机体的血糖水平，与胰岛素一样，FGF1能通过抑制脂解作用（lipolysis）来控制机体血糖，但这两种激素往往以不同的方式来发挥作用；重要的是，这种差异会使得FGF1被用来安全且成功地降低遭受胰岛素抵抗的患者机体的血糖水平。研究者Ronald Evans说道，找到能抑制脂解作用并降低血糖水平的第二种激素是一大科学突破，如今我们识别出了能调节脂解作用的关键分子，这或许就能帮助理解机体是如何管理能量储存的。 当我们进食时，富含能量的脂肪和葡萄糖就会进入到血液中，胰岛素通常能将这些营养物质运输到肌肉和脂肪组织的细胞中，在那里其要么会被立即使用要么会被储存起来后期使用；在胰岛素抵抗的人群中，葡萄糖并不能有效地被从血液中移除，而高水平的脂解作用会增加机体脂肪酸的水平，这些额外的脂肪酸就会加速肝脏中葡萄糖的产生，并使得已经很高的葡萄糖水平变得更为复杂，此外，脂肪酸还会在器官中积累，从而加速胰岛素抵抗的发生，其是糖尿病和肥胖的主要特征。此前研究人员发现，注射FGF1能明显降低小鼠机体的血糖水平，而慢性的FGF1疗法则能缓解机体的胰岛素抵抗，但其如何发挥作用的，至今研究人员尚不清楚。 当前研究中，研究人员调查了这些现象发生背后的机制，以及其之间是如何联系起来的；首先，FGF1能抑制脂解作用，而胰岛素也一样；研究者表示，FGF1能和胰岛素一样调节肝脏中葡萄糖的产生，这些相似之处就会导致研究人员想知道是否FGF1和胰岛素能利用相同的信号通路来调节机体的血糖水平。如今科学家们已经知道，胰岛素能通过PDE3B酶来抑制脂解作用，而PDE3B是一种能开启特殊信号通路的酶类，这样研究人员就能检测一整套类似的酶类，其中PDE3B就位于名单中的首位，他们惊讶地发现，FGF1能使用一种不同的途径—PDE4。 图片来源：https://www-cell-com.libproxy1.nus.edu.sg/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(21)00623-9 研究者Gencer Sancar表示，这种机制基本上就是第二个循环了，其具有平行途径的所有优点；在胰岛素抵抗过程中，胰岛素信号会受损；然而，有了不同的信号级联，如果其中一个通路不工作的话，另一个就可以；这样一来，我们仍然能够控制脂解作用和血糖水平。找到PDE4通路或能为新型药物开发和专注于高血糖和胰岛素抵抗的基础研究提供新的机会；目前科学家们非常迫切研究是否能通过修饰FGF1来改善PDE4的活性，另一种途径就是在PDE4倍激活之前靶向作用新号通路中的多个点。 研究者Michael Downes说道，FGF1在胰岛素抵抗的糖尿病小鼠机体中诱导持续性血糖水平下降的特殊能力或许有望作为治疗糖尿病患者的一种潜在治疗性通路，我们希望能通过理解该通路的机制从而更好地开发出治疗糖尿病的新型疗法。如今，研究人员获得了一种新途径，他们想阐明其在机体能量平衡中的作用以及如何去操控它。综上，本文研究中，研究人员发现，FGF1/PDE4通路或能作为脂肪-HGP轴的一种替代的调节子，同时研究者还确定了FGF1能作为脂肪酸平衡的一种未被识别的特殊调节子。 原始出处： Gencer Sancar，Sihao Liu，Emanuel Gasser, et al. FGF1 and insulin control lipolysis by convergent pathways, Cell Metabolism (2022). DOI: 10.1016/j.cmet.2021.12.004