SHP2

引言 目前，免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor, ICI）在晚期非小细胞肺癌患者临床实践中已广泛应用，但总体临床响应率有限【1, 2】。探索抗肿瘤免疫的机制和新靶点，并通过联合治疗提高ICI疗效是重要的研究方向。蛋白酪氨酸磷酸酶分为受体型和非受体型两类，既往研究发现SHP2，PTPN1和PTPN2等非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶调控多种细胞因子信号通路和TCR信号通路，参与抗肿瘤免疫的调节【3, 4】。而受体型蛋白酪氨酸磷酸酶在抗肿瘤免疫中的功能和作用机制较少报道。 2024年9月4日，上海交通大学生物医学工程学院夏伟梁团队和上海交通大学医学院附属胸科医院陆舜团队合作在 Science Translational Medicine 上发表了题为PTPRT loss enhances anti-PD-1 therapy efficacy by regulation of STING pathway in non-small cell lung cancer 的研究论文。该研究首次发现并系统阐述了受体型蛋白酪氨酸磷酸酶PTPRT缺失通过调节STING通路增强免疫检查点抑制剂疗效的分子机制。 在该研究中，研究团队通过对非小细胞肺癌公共数据库分析和临床样本验证，发现携带T 型受体蛋白酪氨酸磷酸酶（PTPRT）基因突变特别是磷酸酶片段突变的患者更能从ICI治疗中获益。此外，PTPRT蛋白表达阴性的患者也是ICI治疗的响应人群。由此提出肿瘤PTPRT缺失是独立于PD-L1表达的预测ICI疗效的新型生物标志物。 研究团队通过转录组蛋白组测序、分子模拟和蛋白互作等实验阐明了分子机制：PTPRT 缺失型肿瘤表现出累积的 DNA 损伤、增加的胞质 DNA和更高的肿瘤突变负荷，间接激活STING通路。同时，鉴定出PTPRT去磷酸化的新底物为STING Y240位点。肿瘤PTPRT缺失提高了STING Y240位点酪氨酸磷酸化水平，抑制了STING的泛素化降解。 研究团队进一步发现PTPRT缺失的肿瘤通过激活 STING通路分泌更多的I型干扰素和趋化因子，增加肿瘤微环境中CD8+ T细胞和NK细胞的浸润，使 “冷”肿瘤转“热”，增强了免疫检查点抑制剂在多种小鼠肿瘤模型中的治疗效果。 图1  肿瘤PTPRT缺失改善肿瘤免疫微环境，抑制肿瘤增长（Credit: Science Translational Medicine） STING通路的激活在肿瘤免疫中是一把双刃剑：STING的激活不仅促进T细胞浸润和杀伤，同时也被证明诱导免疫抑制分子如PD-L1和IDO的表达，高剂量的STING激动剂可诱导T细胞凋亡5。STING蛋白在全身多种细胞中广泛表达，STING激动剂全身给药会诱导体内大量促炎因子的分泌，甚至引发细胞因子风暴6。基于 PTPRT 对 STING 的翻译后修饰机制，PTPRT 缺失通过延缓 STING蛋白的降解不会过度激活STING，也不上调免疫抑制分子PD-L1的表达。因此，抑制PTPRT是一种有前景的策略来增强抗肿瘤免疫。 图2  研究示意图：肿瘤PTPRT缺失通过调节STING通路增强免疫检查点抑制剂疗效（Credit: Science Translational Medicine） 参考文献 1. Morad, G., Helmink, B. A., Sharma, P. & Wargo, J. A. Hallmarks of response, resistance, and toxicity to immune checkpoint blockade. Cell 184, 5309–5337 (2021). 2. Ma, X., Zhang, Y., Wang, S., Wei, H. & Yu, J. Immune checkpoint inhibitor (ICI) combination therapy compared to monotherapy in advanced solid cancer: A systematic review. J Cancer 12, 1318–1333 (2021). 3. Stanford, S. M. & Bottini, N. Targeting protein phosphatases in cancer immunotherapy and autoimmune disorders. Nat Rev Drug Discov 22, 273–294 (2023). 4. Baumgartner, C. K. et al. The PTPN2/PTPN1 inhibitor ABBV-CLS-484 unleashes potent anti-tumour immunity. Nature 622, 850–862 (2023). 5. Samson, N. & Ablasser, A. The cGAS–STING pathway and cancer. Nat Cancer 3, 1452–1463 (2022). 6. Motedayen Aval, L., Pease, J. E., Sharma, R. & Pinato, D. J. Challenges and Opportunities in the Clinical Development of STING Agonists for Cancer Immunotherapy. Journal of Clinical Medicine 9, 3323 (2020). https://www-science-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1126/scitranslmed.adl3598 责编|探索君 排版|探索君 文章来源|“BioArt” End 往期精选 围观 一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版） 热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？ 热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术 热文 Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望 热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

欢迎关注凯莱英药闻 当地时间2024年9月9日，ArriVent BioPharma和艾力斯在IASCLC2024世界肺癌大会（WCLC）的主席研讨会上公布了伏美替尼单药一线治疗EGFR PACC突变型非小细胞肺癌患者的全球Ib期概念验证随机研究（FURTHER）数据。 在240mgQD剂量组，BICR评估的ORR为81.8%，BICR确认的ORR（cORR）为63.6%；在伴随中枢神经系统转移灶的患者中，cORR为46.2%。 90.9%（n=20/22）的已确认缓解的患者仍处于研究中，在数据分析时尚未达到中位缓解持续时间（DoR）。 关于Ib期FURTHER试验 伏美替尼是一种口服、每日一次、强透脑的三代EGFR-TKI，对EGFR突变具有广泛活性，在1b 期FURTHER试验中，评估了其对一线治疗EGFR PACC突变NSCLC的中期临床概念验证数据，临床疗效和安全性结果包括： 此为首个三代EGFR-TKI针对EGFR PACC突变NSCLC患者的全球多中心随机临床研究。 至2024年6月20日，观察到患者全身和中枢神经系统 (CNS) 的显著缓解： 由盲态独立阅片中心（BICR）评估的240mg QD和160mg QD剂量组的最佳客观缓解率（ORR）为81.8%和47.8%。 由盲态独立阅片中心（BICR）评估的240mg QD和160mg QD剂量组的确认ORR（cORR）分别为63.6%和34.8%。其中两个剂量组各有一例未确认的部分缓解（PR）患者有待确认。 中位缓解持续时间尚未达到；90.9%（n=20/22）已确认缓解的患者仍在研究中。 在基线脑转移的一线患者中，由BICR修订版实体瘤缓解评价标准（RECIST）1.1确定的CNS ORR为46.2%（n=6/13）。 总体耐受良好，与伏美替尼之前的数据保持一致： 最常见的治疗相关不良事件 (TRAE) 是腹泻、皮疹、皮肤干燥、口腔炎和肝酶升高。 未观察到因TRAE而停止治疗的情况。 在一线转移性患者的治疗中，伏美替尼对EGFR PACC突变的NSCLC患者表现出剂量相关的活性，包括与其高脑渗透性一致的CNS抗肿瘤活性。 关于伏美替尼 伏美替尼是一种口服、高脑渗透性、具有广泛突变活性的选择性表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂，可对抗经典和罕见EGFR突变，包括PACC和Exon20ins。伏美替尼的二线治疗适应症（即针对既往经EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗时或治疗后出现疾病进展、并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗）已于2021年3月获批上市；一线治疗适应症（即针对具有EGFR外显子19缺失或外显子21（L858R）置换突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗）已于2022年6月获批上市，以上适应症目前均已纳入国家医保报销范围。2024 上半年伏美替尼实现收入15.55 亿元，自上市以来合计收入达45.58亿元。 2021年6月，公司与ArriVent Biopharma, Inc就伏美替尼达成海外独家授权合作协议。根据协议条款，ArriVent将获得伏美替尼在海外（全球除中国大陆及港澳台地区）的独家开发及商业化许可权。艾力斯将保留伏美替尼在中国大陆及港澳台地区的开发及商业化所有权。该项合作中，艾力斯将获得4,000万美元首付款及ArriVent公司的部分股权，可高达7.65亿美元的注册和销售里程碑付款，以及可高达两位数的销售提成。 关于EGFR-TKI EGFR抑制剂可通过竞争性结合EGFR，阻断EGFR与三磷酸腺苷（ATP）的结合并抑制其活化，从而阻断下游的信号通路，并抑制肿瘤细胞增殖。EGFR现已经成为非小细胞肺癌治疗的主要靶点之一，中国非小细胞肺癌患者中约40%携带EGFR敏感突变。 目前，已有三代不同的表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）。其中，第一代和第二代EGFR抑制剂的主要耐药机制包括T790M突变以及其他突变如MET扩增等，第三代EGFR抑制剂正是针对T790M突变而研发，其分子骨架也与第一代和第二代的EGFR抑制剂完全不同，能克服T790M耐药突变，大幅提高对肿瘤细胞的抑制作用。 阿斯利康的奥希替尼可以真正全面解决T790M耐药性问题，成功让肺癌患者的总生存期进一步延长至38.6个月，逐渐成为EGFR-TKI的主流。2023年营收57.99亿美元，今年上半年销售额已达32.03 亿美元，同比增长13%，在2024H1全球肿瘤药销售额排行榜中位列第5位。 伏美替尼也不甘示弱，今年8月份主动向奥希替尼发起正面挑战！ 艾力斯此次的正面挑战，其底气正是来自一系列前期研究数据。对伏美替尼来说，有勇气提出这样一个国际多中心随机对照临床研究，以针尖对麦芒的方式直面奥希替尼，值得所有制药人的尊重。当然，依然期待后期其临床进展，祝福其能为中国创新药史再次书写辉煌时刻。 关于EGFR PACC突变 EGFR PACC突变概念由MD Anderson癌症研究中心于2021年在Nature杂志发表的名为“Structure-based classification predicts drug response in EGFR-mutant NSCLC”文章中首次提出，研究者根据药物敏感性和结构变化，将EGFR突变分为经典突变、T790M突变、Exon20ins突变及PACC突变。EGFR-PACC突变发生在18-21号外显子，包括G719X、L747X、S768I、L792X和T854I，约占EGFR突变的12%，全球每年新增EGFR PACC突变NSCLC患者超8万人，目前针对这类突变无有效治疗药物获批。伏美替尼作为首个三代EGFR-TKI针对EGFR PACC突变NSCLC患者显示临床效益的药物，有望成为这一适应症中首个获批上市的药物。 关于艾力斯 艾力斯成立于2004年，是一家专注于为全球患者提供未满足临床需求的创新药企业，公司成功自主研发并获批两款一类新药，包括阿利沙坦（2012年转让给信立泰），及甲磺酸伏美替尼片（商品名艾弗沙®）。 2024 年上半年公司实现营业总收入15.76 亿元，同比增长110.57%，主要系公司核心产品甲磺酸伏美替尼片自一线治疗适应症被纳入医保后，随着销售团队及渠道的逐步完善，销量持续增长，市场份额稳步提高，2024上半年伏美替尼实现收入15.55 亿元。归母净利润6.56 亿元，同比增长214.82%；扣非归母净利润6.47 亿元，同比增长251.94%，均系营业收入大幅增长的同时各项期间费用得到有效管控，公司在降本增效方面取得了显著成果。 除伏美替尼外，艾力斯还有KRAS G12D抑制剂AST2169进入临床I期研发阶段，KRAS G12D 突变是KRAS突变的一种常见的亚型，存在于非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌等多种类型癌症中，目前全球范围内尚无KRAS G12D抑制剂获批上市。 为了进一步拓展公司肿瘤领域的研发管线，8月30日，艾力斯与加科思药业签署战略合作协议，获得加科思药业KRAS G12C抑制剂戈来雷塞和SHP2抑制剂JAB-3312在中国研究、开发、生产、注册以及商业化的独占许可。根据协议条款，艾力斯将就此项授权向加科思支付1.5亿元首付款，最高达7.0亿元的开发及销售里程碑付款，以及两位数比例的销售提成，上述金额为含增值税金额。 参考资料 1、公司官网 2、医药魔方、光大证券 感谢关注、转发，转载授权、加行业交流群，请加管理员微信号“hxsjjf1618”。 “在看”点一下

在240mg QD剂量组，BICR评估的ORR为81.8%，BICR确认的ORR（cORR）为63.6%；在伴随中枢神经系统转移灶的患者中，cORR为46.2%。 90.9%（n=20/22）的已确认缓解的患者仍处于研究中，在数据分析时尚未达到中位缓解持续时间（DoR）。 当地时间2024年9月9日，美国加利福尼亚州圣地亚哥，上海艾力斯医药科技股份有限公司（以下简称“艾力斯”，股票代码：688578）在IASCLC2024世界肺癌大会（WCLC）的主席研讨会（Presidential Symposium Presentation）上公布了伏美替尼单药一线治疗EGFR PACC突变型非小细胞肺癌患者的全球Ib期概念验证随机研究（FURTHER）数据。 胡捷 艾力斯副董事长兼副总经理 “EGFR突变NSCLC中有超过12%的PACC突变患者，中国每年新增超过4万例，目前全球尚无有效获批药物，有巨大的临床需要。此次发布的全球多中心临床研究数据表明，伏美替尼对PACC突变NSCLC患者具有优异的疗效和安全性。伏美替尼针对EGFR敏感突变和T790M突变NSCLC的适应症已经在中国获批，纳入医保，去年销售突破20亿，今年上半年销售突破15亿。针对EGFR 20号外显子插入突变（Exon20ins）NSCLC的一线全球多中心注册临床研究正在入组中，有望成为全球首个获批的小分子药物。至此数据发表，伏美替尼是全球范围内唯一有临床数据证明对全部四种EGFR突变（包括敏感、T790M、Exon20ins、PACC）都有效的三代EGFR-TKI，有力的证明了伏美替尼是同类最优产品。目前，PACC突变一线适应症的国内注册临床已经获批并开展入组，我们期待与ArriVent公司共同开展该适应症的全球注册临床研究。伴随Exon20ins和PACC一线全球注册临床研究的获批，伏美替尼将惠及全球患者，并为艾力斯带来非常可观的开发里程碑及商业分成。自2021年MD Anderson癌症研究中心提出EGFR PACC突变分类概念，不到三年时间，伏美替尼即取得了治疗PACC突变令人鼓舞的临床数据，填补国际空白，充分体现了伏美替尼的产品优势，以及艾力斯医药高效的全球化进程。 ” 乐秀宁博士 美国MD Anderson癌症中心教授兼首席研究者（Leading PI） “治疗患有 EGFR罕见突变（包括PACC突变和Exon20ins）的肺癌患者仍然是一项临床挑战，我们需要更有效且耐受性更好的EGFR-TKI。这些令人鼓舞的临床研究数据表明伏美替尼在PACC突变中具有起效快且强效缩瘤的抗肿瘤活性，这与伏美替尼在Exon20ins突变中观察到的活性相似。此外，明显的高CNS活性表明，伏美替尼是一种潜在的、有前景的适用于患有PACC突变（包括伴随CNS转移）的一线新疗法。” 主席研讨会演讲总结 目前的治疗标准已改善了EGFR敏感突变的预后，但对EGFR罕见突变类型（包括PACC和Exon20ins）的效果较差，这两种突变分别占EGFR突变NSCLC的约12%和9%。伏美替尼是一种口服、每日一次、强透脑的三代EGFR-TKI，对EGFR突变具有广泛活性，在1b 期FURTHER试验中，评估了其对一线治疗EGFR PACC突变NSCLC的中期临床概念验证数据，临床疗效和安全性结果包括： 此为首个三代EGFR-TKI针对EGFR PACC突变NSCLC患者的全球多中心随机临床研究。 至2024年6月20日，观察到患者全身和中枢神经系统 (CNS) 的显著缓解：   ◾由盲态独立阅片中心（BICR）评估的240mg QD和160mg QD剂量组的最佳客观缓解率（ORR）为81.8%和47.8%。   ◾由盲态独立阅片中心（BICR）评估的240mg QD和160mg QD剂量组的确认ORR（cORR）分别为63.6%和34.8%。其中两个剂量组各有一例未确认的部分缓解（PR）患者有待确认。   ◾中位缓解持续时间尚未达到；90.9%（n=20/22）已确认缓解的患者仍在研究中。   ◾在基线脑转移的一线患者中，由BICR修订版实体瘤缓解评价标准（RECIST）1.1确定的CNS ORR为46.2%（n=6/13）。 总体耐受良好，与伏美替尼之前的数据保持一致：   ◾最常见的治疗相关不良事件 (TRAE) 是腹泻、皮疹、皮肤干燥、口腔炎和肝酶升高。   ◾未观察到因TRAE而停止治疗的情况。 在一线转移性患者的治疗中，伏美替尼对EGFR PACC突变的NSCLC患者表现出剂量相关的活性，包括与其高脑渗透性一致的CNS抗肿瘤活性。 关于艾力斯 上海艾力斯医药科技股份有限公司成立于2004年3月，是一家以全球医药市场需求为导向，专注于肿瘤治疗领域，集新药研发、生产和商业化为一体的创新型制药企业。艾力斯医药以科技关爱生命为发展理念，以开发首创药物和同类最佳药物为首要目标。历经20年坚持不懈的努力，艾力斯已经成功自主研发，获批两款创新药，具备持续创制具有自主产权的疗效确切、市场最优的抗肿瘤新药之综合实力。 2020年12月2日，上海艾力斯医药科技股份有限公司正式在上海证券交易所科创板挂牌上市（股票代码：688578）。  关于EGFR PACC突变 EGFR PACC突变概念由MD Anderson癌症研究中心于2021年在Nature杂志发表的名为“Structure-based classification predicts drug response in EGFR-mutant NSCLC”文章中首次提出，研究者根据药物敏感性和结构变化，将EGFR突变分为经典突变、T790M突变、Exon20ins突变及PACC突变。EGFR PACC突变发生在18-21号外显子，包括G719X、L747X、S768I、L792X和T854I，约占EGFR突变的12%，全球每年新增EGFR PACC突变NSCLC患者超8万人，目前针对这类突变无有效治疗药物获批。 关于伏美替尼 伏美替尼是一种口服、高脑渗透性、具有广泛突变活性的选择性表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂，可对抗经典和罕见EGFR突变，包括PACC和Exon20ins。2021年3月，伏美替尼在中国获批用于一线治疗 EGFR 19号外显子缺失或L858R突变的晚期NSCLC，以及用于治疗EGFR T790M突变的经治的局部晚期或转移性NSCLC患者。 伏美替尼已经获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 突破性治疗认定，用于治疗EGFR Exon20ins突变的未经治疗的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC患者。同时，伏美替尼也被FDA授予了孤儿药资格，用于治疗EGFR突变或人类表皮生长因子受体2（HER2）突变或HER4突变的NSCLC。 目前，伏美替尼正在进行一项针对EGFR Exon20ins突变的一线NSCLC患者的全球3期临床试验（FURVENT研究，NCT05607550）和一项全球1b期临床试验，其中包括一个评估伏美替尼对EGFR PACC突变患者疗效的队列（FURTHER研究，NCT05364073），针对NSCLC EGFR敏感突变的辅助治疗临床研究也在顺利进行。此外，伏美替尼进行了多项联药治疗研究，包括与SHP2抑制剂、口服PD-L1抑制剂等。 长按并识别二维码 关注我们 科技关爱生命 Advancing Long Life with Innovation of Science and Technology