VDAC2

VDAC2是线粒体外膜上的通道蛋白，在细胞的能量代谢和信号传导中发挥着重要作用。本文概述了VDAC2的近期研究进展，包括调控机制和在研药物，供科研成员参考。近期，圣裘德儿童研究医院迟洪波团队在Nature上发表了题为“VDAC2 loss elicits tumour destruction and inflammation for cancer therapy”的文章，发现电压依赖性阴离子通道蛋白2（VDAC2）在肿瘤免疫逃逸中发挥关键作用（表1）。表1：VDAC2靶标相关信息双通路调控机制VDAC2是线粒体外膜上的通道蛋白，在细胞的能量代谢和信号传导中发挥着重要作用。迟洪波团队通过CRISPR全基因组筛选发现，在黑色素瘤和结肠癌模型中，VDAC2高表达与免疫治疗抵抗密切相关，通过敲除VDAC2基因，能够显著增强现有免疫治疗的效果，并且在多种实体瘤中有效克服了免疫治疗耐药的问题。（1）精准杀死癌细胞研究发现，当癌细胞中的VDAC2基因缺失时，细胞对IFNγ（干扰素γ）的刺激反应变得异常，导致促凋亡蛋白BAK的激活程度“失控”。进而引发癌细胞线粒体的严重损伤，大量线粒体DNA泄露到细胞质中。这一系列连锁反应不仅激活了cGAS–STING信号通路，还触发了I型干扰素应答，为癌细胞的死亡按下了加速键。（2）重塑肿瘤微环境研究还发现，VDAC2的缺失会导致杀伤性T细胞浸润增加，抑制性的Treg细胞减少，将“冷肿瘤”转化为免疫热区；同时，治疗后的小鼠体内会形成长期免疫记忆，单细胞测序显示，治疗后的肿瘤中具有干细胞特性的耗竭T细胞减少60%，而具有记忆功能的效应T细胞增加3倍；最重要的是，针对PD-1抑制剂无效的肿瘤，在VDAC2缺失后会重新响应PD-1抑制剂的治疗。总之，该研究示VDAC2作为一种免疫信号依赖性检查点，通过“凋亡+免疫警报”的双通路协同杀伤癌细胞，开辟了改变肿瘤线粒体功能的治疗新途径，使其更容易受到免疫疗法和其他治疗的影响。药物研发进展据统计，目前针对VDAC2开发的候选药物较少，仅4个，均为小分子，且适应症多数为心血管疾病，尚无针对肿瘤的治疗；同时，这些药物均处于生物测试阶段（表2）。其中，Efsevin可抑制心律失常，相关专利为WO 2016100379A1（公开日：2016年6月23日）。另外，在British journal of pharmacology发表的题为“The antiarrhythmic compound efsevin directly modulates voltage-dependent anion channel 2 by binding to its inner wall and enhancing mitochondrial Ca2+ uptake”的文章显示，在脂质双分子层中，Efsevin降低了VDAC2的导电率，并将通道转移至阴离子选择性关闭状态较少的位置。Efsevin与内部通道壁和孔隙中的N末端α-螺旋形成的结构结合。该结构中的氨基酸N207、K236和N238转变为丙氨酸，可消除Efsevin对该通道的作用。在HL-1心肌细胞中异源表达后，野生型VDAC2和对Efsevin不敏感的VDAC2AAA恢复了线粒体Ca2+的吸收，但只有野生型VDAC2对efsevin敏感。该研究表明Efsevin与通道孔内的VDAC2直接相互作用，对门控通道进行修饰导致SR-线粒体Ca2+转移增强。另有南昌大学的专利申请CN 117448328A（公开日：2024年1月26日）公开了一种VDAC2抑制剂（包括siRNA），可用于治疗或预防睾丸功能异常。该VDAC2抑制剂通过抑制睾丸间质细胞的VDAC2的表达，起到减轻睾丸间质细胞铁死亡的作用。表2：VDAC2相关药物情况洞察点之前的研究报道多是VDAC2通过对线粒体功能的影响改善心血管健康等非肿瘤领域的作用。在肿瘤治疗方面，迟洪波团队的突破性研究首次揭示了VDAC2的双通路协同杀伤癌细胞机制，提出“炎症性凋亡”的新概念。VDAC2作为一种免疫信号依赖性检查点，是一个全新的肿瘤免疫治疗靶标，尤其对PD-1/PD-L1耐药患者意义重大。与此同时，VDAC2的缺失对正常细胞影响小，BAK仅在肿瘤中响应IFNγ激活，从而避免“误伤”健康组织，具有较高的安全性。在非肿瘤领域治疗方面，VDAC2作为心血管疾病和神经精神疾病治疗靶标的潜力已通过公开的专利和期刊文献报道的小分子化合物方式得到初步验证，例如，当前已公布的专利主要针对心血管领域。虽然目前靶向VDAC2的药物研发还处于一个早期阶段，但VDAC2作为新发现的肿瘤治疗新靶标，不仅揭示了代谢调控与免疫应答的深层联系，更开辟了实体瘤治疗的全新维度，为免疫治疗打开了一扇全新的大门。未来，随着单细胞组学和基因编辑技术的进步，通过检测肿瘤的个性化VDAC2表达水平，可为患者定制"线粒体免疫炸弹"。此外，VDAC2作为靶标的药物开发突破可能依赖于精准递送技术突破、动态生物标志物开发等技术的不断进步，其在肿瘤领域的治疗潜力值得关注。【参考资料】1. 科睿唯安CDDI数据库, 检索日期: 2025年3月26日.2. 丁香园Insight数据库.3. 药渡数据库.4. 生物通、生物世界、生物探索、医路勇向前等公开网络资源.本文其它内容请见创药网https://www.iddds.cn

▎药明康德内容团队编辑  在癌症患者体内，存在着一场没有硝烟的战争：免疫细胞会设法向癌细胞发起各种形式的攻击，比如释放穿孔素和颗粒酶诱导凋亡，分泌干扰素、肿瘤坏死因子阻止肿瘤生长；癌细胞则可以通过调控免疫检查点抑制T细胞活性，或者通过窃取T细胞的线粒体来促进其衰竭。 最近，圣裘德儿童研究医院的池洪波教授团队在《自然》发表论文，再次揭示了癌细胞的一种全新反制手段。他们发现癌细胞能够将一种名为VDAC2的蛋白当作“信号干扰器”来使用，破坏T细胞的干扰素γ攻击过程，此举可以排除掉威胁肿瘤生存的重要因素。 根据论文介绍，许多免疫疗法经常会面临耐药性、肿瘤抵抗的现象。为了找出哪些蛋白与上述现象有关，研究人员借助CRISPR/Cas9技术对癌细胞中的代谢相关基因进行了大规模筛选。他们将这些经过基因编辑的癌细胞暴露在干扰素γ或T细胞的攻击下，观察哪些基因的缺失会减少肿瘤的生长或促进其死亡。 结果显示，VDAC2缺失的肿瘤细胞更容易因T细胞毒性而死亡。而在体内实验中，相较于对照组，移植了VDAC2缺失癌细胞的小鼠不仅肿瘤生长速度显著减缓，小鼠的生存期也得到延长。 他们还发现，VDAC2缺失的癌细胞对INFγ诱导的细胞死亡更为敏感，肿瘤微环境中的炎症反应更加活跃。换句话说，癌细胞失去VDAC2之后，仿佛放大了肿瘤与免疫系统之间的INFγ信号强度。原本的“信号干扰”功能失效了！但VDAC2是如何帮助肿瘤实现这一保护作用的呢？ ▲VDAC2缺失会让肿瘤对INFγ诱导的杀伤作用更为敏感（图片来源：原始论文[1]） 从位置和功能上来看，VDAC2是一种位于线粒体外膜的蛋白质，它在细胞的能量代谢和信号传导中发挥着重要作用。这不禁让研究者开始考虑，上述过程是否与线粒体存在潜在联系。根据IFNγ的抗肿瘤机制分析，IFNγ会诱导肿瘤细胞中促凋亡蛋白的表达。举例来说，BAK是受影响的蛋白之一，它会在IFNγ的刺激下激活表达，继而增加线粒体外膜的通透性。但VDAC2的存在会干扰这一过程，因为VDAC2会与BAK发生相互作用来调控这种通透性，当肿瘤表达过高的VDAC2时，IFNγ的促凋亡信号就不够灵敏了。 而VDAC2缺失之后，BAK不再受限制并持续放大了线粒体外膜通透性，这将促使细胞色素c和线粒体DNA的释放。前者会引发细胞凋亡，后者能激活cGAS-STING信号通路，进而触发I型干扰素反应——这种反应不仅能直接导致肿瘤细胞死亡，还通过释放趋化因子CCL5，招募更多的CD8+ T细胞进入肿瘤微环境，进一步增强抗肿瘤免疫反应。 图片来源：123RF 单细胞RNA测序分析显示，VDAC2缺失肿瘤中的CD8+ T细胞的比例显著增加，并且这些T细胞表现出更强的效应功能。此外，VDAC2缺失还增加了肿瘤中促炎性细胞因子的产生，使得免疫细胞的杀伤作用大大增强。 尽管目前还没有针对VDAC2的抑制剂，但这些新研究结果让研究团队非常期待VDAC2靶向疗法的实际效果。研究者指出，VDAC2能以特殊的“信号干扰”方式保护肿瘤，而破坏这种保护机制可以激发抗肿瘤免疫以及细胞凋亡。这可能可以有效增强其他免疫疗法的作用，形成联合抗癌的效应。 参考资料： [1] VDAC2 loss elicits tumour destruction and inflammation for cancer therapy. Nature (2025). DOI: https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41586-025-08732-6 本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 更多推荐 点个“在看”再走吧~