STAT6 x IL-3 x IL-4

欢迎关注凯莱英药闻 2024年10月9日，Kymera Therapeutics宣布，公司KT-621的新药临床试验 (IND) 申请已获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 的批准。KT-621是一种强效、选择性的口服 STAT6 降解剂。1 期试验将评估与安慰剂相比，单次和多次递增剂量 KT-621 的安全性、耐受性、药代动力学和药效学情况。 公司预计将于 2024 年 10 月在健康志愿者中开始 1 期临床试验，并在 2025 年上半年报告1 期研究的数据。 关于KT-621 KT-621是一种靶向STAT6的异双功能降解剂（Protac），正在开发用于特应性皮炎（AD）、哮喘和慢性阻塞性肺病等适应症。研究表明，KT-621已表现出与度普利尤单抗（dupilumab）类似的活性，且在多种 TH2 疾病的临床前模型中耐受性良好。 公司在 EADV 分享的新数据强调了STAT6 信号通路在 TH2 炎症的分子机制中的潜在作用，进一步支持了 STAT6 通路与疾病临床表现的相关性。具体数据包括： KT-621 对 STAT6 的选择性优于其他 STAT 蛋白，并完全阻断了 IL-4/IL-13（过敏和特应性炎症中的关键细胞因子）的功能，在关键的人类TH2 细胞测定中，其皮摩尔效力与度普利尤单抗相当或优于度普利尤单抗。 在每日低口服剂量下，疾病相关组织中的体内 STAT6 几乎完全降解，且耐受性良好。 在 MC903 诱导的特应性皮炎小鼠模型中，口服 KT-621 显示出体内 STAT6 的强降解和总血清 IgE 的显着降低，与 IL-4RA 饱和剂量的度普利尤单抗的活性相当。 在屋尘螨 (HDM) 诱发的哮喘模型中，KT-621 表现出类似的强降解作用，降低了肺和支气管肺泡灌洗液中的所有细胞因子、细胞浸润和疾病严重程度读数，与度普利尤单抗相当或优于度普利尤单抗。 关于STAT6降解剂 STATs 蛋白包括以下几种重要的功能结构域：N 端的DNA 保守序列，介导控制了STATs蛋白多聚体链的形成，是可与细胞体内或其它体外的转录功能调控的因子相结合所形成的螺旋结构域；DNA 的结合结构域，能更直接有效地与靶基因的（STATs 结合元件）相结合；类SH3 样的连接结构域，连接类似于DNA 的结合结构域和SH2 结构域，其序列结构的高度保守，对STATs 基因的转录及调节也有关联作用；SH2 结构域，能通过直接募集活化型STATs 蛋白并能与磷酸化酶中的受体蛋白相结合，并通过间接作用介导活化型的STATs 二聚体蛋白的形成；C 端为转录激活区，可通过同时地与体内许多其它转录激活性因子受体进行双向相互诱导作用，共同或参与并促进相关的靶基因表达因子的转录，另外，该区域酪氨酸和丝氨酸的磷酸化亦可调节STATs 的活性。 STAT 家族目前共发现7 种蛋白，包括STAT1、STAT2、STAT3、STAT4 及STAT5a、STAT5b、STAT6，所有基因定位于不同的染色体上，但共享1个保守序列结构。STAT6作为JAK/STAT 信号通路上的关键分子，在维持通路运行和基因表达方面发挥重要的功能，其中，STAT6 的活化主要由IL-4 和IL-13诱导，在保守的酪氨酸（Y）-641 中被JAK 激酶磷酸化后刺激靶基因转录。 STAT6 参与的信号通路与多种疾病有关，在一些淋巴瘤，如经典霍奇金淋巴瘤（cHL），STAT6 亦可由IL13-IL13受体自分泌反馈环激活；另有研究指出，在主型霍奇金淋巴瘤(NLPHL)中发现细胞抑制因子信号转导1（SOCS1）基因突变，SOCS1 通过控制JAK2的活性和降解而影响STAT6 的激活。除此以外，作为一种关键的节点转录因子，STAT6选择性介导IL-4和IL-13的下游信号，为2型炎症性疾病开发提供了可能。 据不完全统计，目前在研的STAT6药物约十余种。 关于Kymera Kymera 创立于2015年，拥有专有的药物发现平台Pegasus平台，专注于免疫炎症性疾病、血液恶性肿瘤和实体瘤领域。该公司正在推进有针对性的蛋白质降解领域，利用人体固有的蛋白质回收机制来降解失调的致病蛋白质。 公司2023年营业收入为78.59百万美元，同比增加67.82%；净利润为-1.47亿美元，同比增加5.16%。 部分重点药物包括： KT-474：是一种潜在的first-in-class的IRAK4降解剂，正在开发用于治疗TLR/IL-1R驱动的免疫炎症性疾病，例如特应性皮炎、化脓性汗腺炎、类风湿性关节炎等。与靶向单一细胞因子的单克隆抗体相比，KT-474旨在更广泛地阻断TLR/IL-1R介导的炎症，通过消除 IRAK4的激酶和支架功能来实现通路抑制。 1期临床取得积极结果且发表于Nature Medicine，显示：(1) 在 HV 血液中观察到 IRAK4 降解，单剂量 600-1600 mg后平均降低 ≥93%，14天后单剂量50-200 mg后平均降低 ≥95%。（2）在接受75mg KT-474治疗的患者中，血液中也实现了类似的IRAK4降解。（3）HS和AD患者的血液和皮肤中疾病相关炎症生物标志物的减少，这与皮肤病变和症状的改善相关。（4）在安全性上，药物耐受性良好，无药物相关性感染。 KT-333：是一款潜在的first-in-class的STAT3降解剂，拟开发用于治疗血液系统恶性肿瘤和实体肿瘤。1期临床研究中期数据显示，KT-333对STAT3的最大降解率高达96%；肿瘤中STAT3和pSTAT3阳性细胞分别减少了69%和87%；5例CTCL（皮肤T细胞淋巴瘤）患者中有3例（2例PR和1例SD），典型霍奇金淋巴瘤中1例PR的疾病控制，显示出单药活性；在实体肿瘤中，观察到4例头颈部肿瘤（H&N肿瘤）患者SD时间延长。预计将在2024 EHA披露更多的临床数据。 KT-253：是一款潜在的first-in-class的MDM2降解剂，拟用于治疗实体肿瘤和血液系统恶性肿瘤。在小鼠体内，KT-253可克服MDM2小分子抑制剂的缺陷，迅速降解MDM2蛋白并导致肿瘤细胞死亡，单剂量的KT-253治疗就可带来持久的肿瘤消退。I期试验评估了KT-253的安全性、药代、药效和疗效，显示药物的血浆暴露量随剂量增加而增加，其水平接近有效剂量；能有效上调p53依赖性生物标志物，并已显示出抗肿瘤活性的早期迹象，包括对Merkel细胞癌和AML的客观反应，且剂量耐受性良好。 参考资料 1、公司官网 2、药融圈、ACC之家 感谢关注、转发，转载授权、加行业交流群，请加管理员微信号“hxsjjf1618”。 “在看”点一下

主人公型人格（ENFJ）是16型人格中的一种人格类型。 他们浑身散发着天然的自信，潜移默化地影响着周围的人，能够指导他人团结协作，帮助别人提升自己并促进集体的共同进步。ENFJ的精神世界永远散发着利他主义者的光芒。在免疫系统中就存在着这样一种人格类型的角色，它积极帮助其他细胞的成长和功能发挥，进而促进整个免疫系统的高效运行。本期我们就一起去认识这个免疫系统中的多面手——IL-15。背景介绍白细胞介素是由多种细胞产生并作用于多种细胞的一类细胞因子。由于最初是由白细胞产生又在白细胞间发挥作用，所以由此得名，现仍一直沿用。现是指一类分子结构和生物学功能已基本明确，具有重要调节作用而统一命名的细胞因子。白细胞介素在传递信息，激活与调节免疫细胞，介导T、B细胞活化、增殖与分化及在炎症反应中起重要作用。1994 年，Grabstein 等首先在猴肾表皮细胞系上清中发现一种能维持T细胞增殖的细胞因子，随后基因克隆获得成功并命名IL-15(interleukin-15，白介素-15)，其具有与IL-2类似的结构和功能。虽然基因工程使IL-2应用于肝炎以及某些癌症的治疗已经取得了令人瞩目的成果，但是大剂量长时间的用药对患者仍然存在一定的不良反应( 如发热、头晕、水盐代谢紊乱) ，导致肾、肝、心、肺等功能异常，其中最常见、最严重的是毛细血管渗漏综合征。IL-15具备一些IL-2所不具备的优势而受到广泛重视。近些年， IL-15在抗肿瘤免疫治疗方面的应用也得到了研究者的关注。图1、2：IL-15在细胞间的传递与结合靶点结构IL-15是分子量为14～15 kDa 的糖蛋白，由169 个氨基酸构成。人IL-15 基因位于染色体4q31，跨度约34 kb，有7 个内含子和9 个外显子，其mRNA 长1.5～1.8kb。IL-15 的等电点约为4.35，在pH 值为2～10时较为稳定。IL-15由不同细胞产生，如单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、基质细胞、上皮细胞等，属于四个α- 螺旋束细胞因子家族。IL-15受体(IL-15R) 与IL-2 受体(IL-2R) 一样，包含3条链，分别命名为IL-15Rα、IL-15Rβ( 也称为CD122) 、RIL-15Rγ(也称CD132) 。其中β 和γ亚单位相同，但IL-15R本身有特异的IL-15Rα，是IL-15 的高亲和力受体。当IL-2Rα亚基( 也称为CD25) 与其β、γ 亚基结合后， IL-2Rαβγ成为IL-2的高亲和力受体，但IL-15Rαβγ对IL-15的亲和力没有改变，这有可能是两者具有不同生物学效应的基础之一。图3：IL-2和IL-15与细胞表面受体结合的比较信号通路IL-15 的生物学作用范围非常广泛，是机体免疫调节网络中的重要物质，与其他细胞因子有协同或拮抗作用，共同完成机体免疫功能的平衡调节作用。IL-15在NK细胞、T细胞及某些内皮细胞的发育中起重要作用，并且是记忆性CD8+T细胞的生长因子和调节因子，而其能诱导细胞毒性T细胞和淋巴因子激活的杀伤细胞的活化和增殖。图4：IL-15的多功能作用下面介绍IL-15的两种信号通路：1️⃣ IL-15与其在抗原呈递细胞上表达的高亲和力IL-15Rα结合，并反向呈递给IL-2 /15Rβγ异二聚体，随后，效应细胞的激活可以通过三种不同的途径进行：涉及JAK / STAT激活，磷酸化的STAT蛋白形成异二聚体，然后转运至细胞核进行转录激活；将Shc募集到IL-2 /15Rβ链上的磷酸化位点，然后激活Grb2；Grb2可以沿着PI3K途径继续磷酸化Akt，或者可以结合鸟嘌呤核苷酸交换因子SOS激活RAS–RAF，最终激活MAPK。2️⃣在肥大细胞中，IL-15通过独特的受体链IL-15RX发出信号，从而激活JAK2/STAT5途径。IL-15还可以与常见的γ链结合，以通过Tyk2/STAT6传递其信号，从而启动生存（Bcl-XL）和Th2免疫应答。图5：IL-15的信号通路但是硬币总是有两面，过多的IL-15可能会引发强烈的免疫应答，引发炎症。在排斥反应和多种自身免疫性疾病中IL-15 表达增加的现象很明显。所以对于炎症性疾病，需要阻断IL-15的活性，抑制免疫反应，以改善临床症状。使用抗IL-15R抗体，可防止IL-15通过其受体结合和发出信号。靶向JAK/STAT途径的抑制剂可防止STAT异二聚体活化和转运至细胞核。蛋白酶体抑制剂如硼替佐米可防止NF-κB和Myc的活化。值得注意的是，这些疗法都靶向恶性细胞中的IL-15信号传导，但这可能对依赖IL-15的正常细胞产生影响。研究现状临床前的动物试验研究中，IL-15在研究中的疗效已得到证实，包括前列腺癌、黑色素瘤、结肠癌模型等，表明IL-15可能比IL-2在癌症治疗中的作用更为有效。IL-15的具体给药方案可分为单药治疗和联合用药治疗。IL-15的首次人体临床研究是通过静脉推注，在转移性肾细胞癌和黑色素瘤患者中开展的，研究者在患者的外周血中观察到NK细胞和CD8＋记忆性T细胞显著增加，但同时伴有剂量限制毒性。相关研究表明，静脉推注IL-15 对CD8＋T细胞和NK细胞有显著作用。上述研究提示IL-15单药治疗方案疗效有限，需考虑其单药治疗疗效受限机制及进一步的改进方案。IL-15的单药治疗效果可能受到体内IL-15Rα表达的限制，而后者是IL-15发挥生物活性所必需的。其次，由于IL-15分子量小，给药后半衰期相对较短。为解决上述问题，相关研究者研发出由IL-15蛋白N72D突变后结合IL-15Rα及IgG1Fc共同表达的融合蛋白，该融合蛋白是一种独特的新型IL-15超级激动剂。相关研究显示，此IL-15衍生物具有良好的分布和持久性，其治疗潜力优于天然IL-15。图6：突变体IL-15与IL-15Rα受体融合蛋白 (IL-15Rα-Fc) 非共价相互结合，可增强更久的半衰期和生物活性IL-15 还可与ICIs（免疫检查点抑制剂）联合应用，实验证明IL-15 与PD-1/PD-L1单抗联合应用比单独用药更有效。此外IL-15还可与治疗性单克隆抗体、单倍体相合NK细胞、卡介苗等联合应用，在癌症治疗领域表现出不俗的实力。活性检测细胞株甲贝医药构建的Jurkat-IL15-Luc的细胞表面高表达IL-15受体，下游具有报告基因Luciferase。当IL-15蛋白与细胞表面IL-15受体结合后，会诱导下游Luciferase信号的表达，该信号值高低和IL-15蛋白活性或浓度成正比，形成剂量依赖型曲线。图7：报告基因法检测IL15的作用机制图构建的报告基因法优势如下：方法稳定、变动小； 实验窗口大、响应值高；利用转基因构建的细胞可稳定传代；该细胞株可以作为以IL-15为靶点的药物活性检测细胞株；适合放行、长期稳定性检测，方便方法验证；报告基因法Jurkat-IL15-Luc测试活性数据展示：图8：Jurkat-IL15-Luc的活性结果图报告基因法Jurkat-IL15-Luc的专属性数据展示：图9：Jurkat-IL15-Luc的专属性结果图细胞增殖法与报告基因法检测对比：图10：细胞增殖法检测IL-15生物学活性图11：报告基因法检测IL-15生物学活性表1:报告基因法与细胞增殖法检测IL-15生物学活性的比较报告基因法（Jurkat-IL15-Luc）与细胞增殖法检测同一IL-15蛋白样品的EC50趋于相似。但相比细胞增殖法，报告基因法的优势在于：该方法窗口更高，重复率佳，方法变异低，更容易操作，同时检测时间较短，所以该方法更加适合方法验证，QC放行，稳定性检测等需求。而细胞增殖法因为药物因子干扰多,如:GM-CSF、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、IL-2、IL-3、IL-4、IL-6、IL-15、NGF、SCF、TNF-α、TPO等都可促进细胞增殖，所以导致专属性较差。另外细胞增殖法所需检测时间更长,和报告基因法相比，该方法中IL-15和细胞作用时间长可达24，48，72小时，甚至更长。文献引用：【1】Anjali Mishra, Laura Sullivan and Michael A. Caligiuri. Molecular Pathways: Interleukin-15 Signaling in Health and in Cancer, Clinical Cancer Research, 2014, 20(8). 【2】Marek Jakobisiak, Jakub Golab, Witold Lasek, Interleukin 15 as a promising candidate for tumor immunotherapy, Cytokine & Growth Factor Reviews, 22(2), 2011. 【3】Jason C. Steel, Thomas A. Waldmann, John C. Morris, Interleukin-15 biology and its therapeutic implications in cancer, Trends in Pharmacological Sciences, 33(1), 2012. 【4】Jakobisiak M, Golab J, Lasek W. Interleukin 15 as a promising candidate for tumor immunotherapy. Cytokine Growth Factor Rev. 2011 Apr;22(2):99-108. 【5】Patidar M, Yadav N, Dalai SK. Interleukin 15: A key cytokine for immunotherapy. Cytokine Growth Factor Rev. 2016 Oct;31:49-59.【6】丁子文,汪璐,任燕,郑岩,李渊,张婧妍,倪娜.白介素15在肿瘤免疫治疗中的临床研究进展[J].世界临床药物,2022,43(01):87-90+104.【7】赵煜,张涛,谭勇.白细胞介素15的研究进展[J].医述,2013,19(03):414-416.【近期活动】

12月21-22日，上海大咖带队，新秀集结！以创新利刃，破内卷之局前言Janus 激酶(JAK)-信号转导和转录激活因子 (STAT) 通路的发现源于对细胞如何响应干扰素(IFN)的研究，提供了一种细胞信号转导的范例。美国国立卫生研究院 (NIH)的John J. O’Shea及其团队是解析JAKs和STATs家族通路在免疫调节中作用的领先者，他们综述的JAK-STAT通路研究文章于2022年10月发表在CELL期刊上，概述了JAK-STAT通路的主要里程碑式事件，并讨论了目前的重大挑战和未来机遇。作者 | Ting01背景介绍Janus 激酶(JAK) 信号转导和转录激活因子 (STAT) 通路的分子成分在30 年前被确定。图1的简短历史说明了这一发现使我们了解细胞外多肽驱动生理和病理反应的机制，包括细胞和生物体的发育、增殖、代谢、感染、炎症和癌症。图1  JAK-STAT 时间线（自 1984 年以来JAK-STAT通路的各种里程碑）02信号转导的新范例干扰素（IFN）于1957年被发现，细胞如何响应IFN产生抗病毒机制的问题引出了JAK-STAT通路的发现。▲从IFN处理诱导的mRNA中产生cDNA文库的能力允许发现几个IFN诱导的基因，从而确定了控制IFN诱导基因表达的启动子和调控元件。▲Stark和Kerr实验室使用IFN诱导基因的启动子，经过诱变，分离出抗性细胞克隆，通过遗传互补，产生TYK2作为诱变剂灭活的必需基因。▲使用相对较新的简并聚合酶链式反应方法生成蛋白激酶文库，鉴定了新的 TYK 家族，包括TYK2、JAK1 和 JAK2。JAK这个名字起源于两面罗马神Janus，因为该激酶家族具有特征性的双面结构。▲Darnell实验室纯化出STAT(STAT1和STAT2，干扰素调节因子9（IRF9），其命名表示它们的双重性功能，并强调它们的功能执行速度快速。03全长JAK1结构随着人类和其他基因组的完成，根据结构确定JAK家族只有4个成员。JAK末端是一个羧基末端的催化或激酶结构域，前端是一个假激酶 (PK) 或激酶样结构域。JAK通过氨基末端ezrin radixin、moesin (FERM)结构域和Src Homology 2 (SH2)结构域与细胞因子受体的Box1和Box2结构域结合。直到最近才获得与细胞因子受体的细胞内结构域复合的全长JAK1结构（图2）。图2  Janus激酶的结构STAT3被鉴定为响应IL-6的DNA结合“急性期反应因子”。表皮生长因子和其他生长因子也被认为是STAT3激活剂。STAT4主要在淋巴组织中表达并被IL-12、IL-23和I型干扰素激活。由催乳素激活的“乳腺特异性核因子”被鉴定并命名为STAT5，可被IL-2、IL-3、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）和IL-5等因子激活。STAT6被鉴定并克隆为IL-4诱导因子。04JAK-STAT通路信号转导JAK-STAT通路信号转导：细胞因子受体结合JAK，导致JAK在受体尾部的酪氨酸残基的激活和磷酸化。受体磷酸化为细胞质STAT创建对接位点，STAT通过酪氨酸磷酸结合SH2结构域被招募到受体复合物中，并自身磷酸化。活化的磷酸化STAT（pSTAT）通过分子间SH2-磷酸酪氨酸相互作用形成同源或异源二聚化，易位到细胞核，结合DNA调控元件，改变染色质可及性，诱导基因转录（图3）。图3  JAK-STAT信号转导05细胞因子信号通路的负调控● 生理性负调控STAT靶基因的细胞因子信号抑制因子（SOCS家族）的SOCS蛋白通过与细胞因子受体结合，与STATs竞争，干扰细胞因子信号转导。SOCS1和SOCS3的激酶抑制区（KIR）直接与JAK（JAK2、JAK1和TYK2）相互作用。其他关键的负反馈调节因子有泛素特异性肽酶18（USP18）和IFN刺激的基因15（ISG15）。激活STAT蛋白抑制剂（PIAS）家族由多个成员组成，它们作用于STATs和包括NF-kB在内的其他因子，并通过多种机制干扰信号转导。● 病毒相关的负调控直接或间接靶向STAT的病毒抗免疫策略突出了STAT介导的IFN信号通路作为抗病毒防御的重要性。STAT导向的IFN拮抗机制包括靶向STAT降解、隔离和细胞质滞留。黄病毒，包括登革热病毒和寨卡病毒，以STAT2为目标进行蛋白酶体依赖性降解。SARS-CoV-2 ORF6蛋白通过Nup98-Rae1核孔亚复合物干扰STAT的输入。SARS-CoV-2 N蛋白也可介导STAT胞质滞留。06STAT结构、复合物形成及对功能的影响● 所有的STAT都具有相似的N端、卷曲螺旋、DNA结合、接头、SH2和反转录激活域（ADs）（图4）。活化的JAK磷酸化一个STAT单体的保守酪氨酸残基，然后与另一个单体的SH2结构域结合，驱动构象变化，使STAT能够易位到细胞核中，启动靶基因的转录。使用P-STAT来表示“典型的”酪氨酸磷酸化，U-STAT来表示没有酪氨酸磷酸化的STAT。图4  STAT 结构域和结构● STAT可以形成多种异源或同源二聚体。STAT1、STAT3和STAT5a已被证明以平行或反平行的构象形成同源二聚体（图4；以STAT1为例）。STAT四聚体通过N端之间的相互作用协同招募同源二聚体成对形成。响应IFN I和III的基因表达由STAT1：STAT2异源二聚体驱动，并与IRF9一起组成干扰素刺激基因因子3（ISGF3）（图5）。● U-STAT1：U-STAT2二聚体不仅抑制多种P-STAT1同型二聚体的功能，还抑制ISGF3的形成。复合物形成也影响STAT的核质穿梭。图5  STAT1和STAT2复合物的构象变化07STAT和转录调控STAT复合物到达细胞核后就会完成与转录调控相关的任务：参与染色质化的靶基因、结合反应元件，以及招募和激活RNA聚合酶II的转录共激活因子的募集。●ISG的STAT调节考虑到对病毒感染的快速反应的必要性，ISG转录的诱导通常是快速的。这与转录速率的增加、快速mRNA加工和降解速率，并且没有转录后控制相对应。RNA Pol II重新招募到ISG是由IFN刺激的，ISGF3结合位点或附近的启动子和基因体的染色质可及性增加，并招募SWI/SNF核小体重塑复合体亚基。组蛋白乙酰化和去乙酰化都是ISG转录激活所必需的。●STAT和其他转录因子在生理条件下，细胞接收多个并发信号，激活多个信号通路。STAT和其他TF之间的相互作用包括TF合成的调控、TF活性的调节以及基因组内影响转录的直接或间接相互作用。●STAT之间的协同作用和拮抗作用无论信号异同，不同的STAT都可以相互协同或拮抗，从而影响转录。由于 STAT1和STAT3的丝氨酸磷酸化，IL-2和IL-12介导的协同作用，导致更高水平的IFN-γ 表达。STAT之间的拮抗通常在IFN和STAT3激活细胞因子的状态下，这一过程影响多种疾病的发生发展。08细胞因子作用的基因组学视图●STAT调节的增强子STAT与基因组的结合有多种影响。干扰素疾病与IFN表观基因组特征相关，因此STAT可以介导诱导和抑制表观基因组和转录组效应。活性增强剂可对STAT产生广泛影响（图6），它们可以影响近端组蛋白修饰，也可以参与潜在增强子的形成，还可以驱动缺乏LDTF结合基序区域的可及性。控制细胞类型特异性功能的关键基因往往受到被TFs、共激活因子、RNA Pol II和延伸因子密集占据的增强子簇的调控。●STAT可以通过多种机制来传递其作用：直接转录诱导/抑制、表观遗传调节或两者兼有，激活的STAT对表观遗传的调节有重要作用。图6  STAT和染色质组织09STAT的线粒体定位除了在细胞质和细胞核中发挥突出作用外，还有一小部分STAT1、STAT3和STAT5（占总数的5%-10%）位于线粒体中。线粒体STAT3研究最多，可通过调节呼吸、氧化还原稳态和线粒体转录直接促进Ras诱导的转化。10JAKs和STATs的体内功能●JAK突变1、JAK的关键作用首次在严重联合免疫缺陷（SCID）的人类中被证明。JAK3 常染色体隐性功能丧失（LOF）突变是导致SCID的重要原因。2、人类TYK2缺乏与细菌和病毒感染以及过敏性疾病有关。人类TYK2的LOF变异（P1104A）与自身免疫性疾病的发病率的降低和结核病风险的增加相关。3、JAK2对包括造血生长因子在内的多种细胞因子具有重要作用。在骨髓增生性肿瘤（MPNs）患者中发现了JAK2 GOF突变。4、人类的JAK1 LOF突变与复发性分枝杆菌感染、发育迟缓和早期转移性膀胱癌相关。JAK1 GOF突变导致自身炎症相关疾病和高免疫球蛋白E综合征（HIES）。●STAT突变1、STAT1-GOF患者易患自身免疫性疾病，对真菌和病毒感染的易感性增加；小鼠和人类的STAT2 LOF突变导致了对病毒的易感性增加。2、STAT3的LOF突变是高免疫球蛋白 E（乔布氏）综合征的分子基础。STAT3 GWAS变异与炎症性肠病 (IBD)、MS、2型糖尿病 (T2DM) 和心肌梗塞有关，具有STAT3 GOF突变的患者好发淋巴造血系统肿瘤和多发性自身免疫性疾病。3、人类的STAT4 LOF突变与真菌感染和病毒感染的易感性相关。STAT4变异与狼疮、类风湿性关节炎（RA）和干燥综合征相关。4、人类的STAT5B LOF突变会导致面部畸形和自身免疫。而且还可导致非克隆性高嗜酸性粒细胞增多、湿疹、荨麻疹和腹泻。5、STAT6 GOF突变与伴有嗜酸性粒细胞增多症的过敏性疾病相关，包括过敏、哮喘和嗜酸性粒细胞增多症。● 负反馈调节器的突变小鼠SOCS1缺乏对IFN-γ过敏是致命的，而SOCS1缺陷的人类表现出早发性自身免疫性和过敏性疾病。人类USP18和ISG15缺乏的主要后果是严重的系统性干扰素病。表1  JAK-STAT 通路体内功能11癌细胞中JAK和STAT的复杂角色Tel-JAK2融合蛋白和随后鉴定的其他JAK2融合蛋白（如PCM1、SEC1A和PAX5）都与白血病相关。此外，STAT3的SH2结构域二聚化、与DNA结合，转录激活，导致细胞癌变。肿瘤与GOF突变有关。所有JAK和STAT的突变都很常见，但主要见于造血/淋巴系统恶性肿瘤中。包括乳腺癌、肺癌和结肠癌的非造血系统肿瘤中，JAK和STAT的突变发生较少，但并不意味着该通路与实体肿瘤无关。在肿瘤微环境和间质癌相关成纤维细胞中，STAT3可以通过改变细胞外基质的产生、血管生成和代谢环境来驱动肿瘤的发展和进展。12JAK/STAT通路的治疗靶向性●JAK抑制剂目前11种JAK抑制剂已被批准用于治疗包括RA、银屑病和特应性皮炎等自身免疫系统疾病，移植物抗宿主病，骨髓纤维化，肿瘤，斑秃等各类疾病（表2）。小编之前也整理了截止到今年10月份的药物信息，详见推文：能取代修美乐成为未来药王吗？神奇JAK抑制剂最新汇总到目前为止，JAK抑制剂的大多数不良事件都可以用已知的特定细胞因子对感染、贫血和癌症的作用机制来解释，其安全性在很大程度上可以与生物制剂相媲美。其他的不良相互作用包括血栓栓塞事件的风险增加，脂质的改变，和心血管并发症。选择性JAK抑制剂的开发干扰较少细胞因子的功能，能够增加特异性，减少不良反应。靶向蛋白降解现在也是生成包括JAK1在内的激酶抑制剂的一种选择。表2  获批的 JAK 抑制剂●STAT抑制剂各种策略已被用于开发STAT抑制剂，包括干扰SH2介导的二聚体、DNA结合、或反转录激活和诱导STAT降解。多种抑制剂正在临床试验中，目前进展最快的药物处于临床II期，包括IONIS公司的靶向STAT3反义寡核苷酸Danvatirsen（国内开展，三阴性乳腺癌），Hanlim公司的STAT抑制剂HL-237（韩国开展，类风湿性关节炎），Otsuka公司的STAT抑制剂OPB-111077（新加坡开展，实体瘤）。●SOCS模拟物SOCS拟肽药物已在免疫和肿瘤临床前模型中显示出疗效。13未来的挑战和机遇●结构和细胞生物学关于细胞因子受体和STAT复合物的结构信息仍然缺乏。随着成像方式的进步，可以使用更复杂的工具来分析细胞因子信号转导的早期事件。●更全面地理解STAT介导的染色质修饰和转录调控尽管STAT是信号依赖性TF，但非磷酸化STAT1的作用说明了仍需探究U-STAT1如何修饰染色质和三维基因组。利用体细胞GOF STAT突变，详细了解STAT对相分离的生物物理方面的结构和功能贡献将对解释增强子在染色质环之外的功能，以及增强子和启动子接近很重要。●实现细胞、组织和刺激特异性程序也许最大的挑战是理解细胞如何使用有限的JAK和STAT传递由大量细胞因子产生的信号。JAK-STAT通路可能有许多属性帮助解决这一生物学难题。首先是信号成分表达的特异性和调控。第二，不同STAT激活幅度、磷酸化和去磷酸化速率、核易位和DNA结合不同。STAT异源二聚体的形成被认为是特异性的一种因素。但在没有同源DNA结合基序的情况下，STAT如何被招募仍有待阐明。第三，许多刺激特异性STAT翻译后修饰状态影响细胞内运输、DNA结合和转录潜力，但这些修饰通常不能全面和动态地测量。但几乎没有关于JAK对不同刺激的翻译后修饰的信息，这需要进一步研究。最后，多组学工具的产生便于全面测量随着时间变化，在体内单细胞响应生理和相关病理的变化。对JAK和STAT的更复杂的知识无疑将为具有更大特异性的新药提供许多机会。参考文献：1．Philips RL, Wang Y, Cheon H, Kanno Y, Gadina M, Sartorelli V, Horvath CM, Darnell JE Jr, Stark GR, O'Shea JJ. The JAK-STAT pathway at 30: Much learned, much more to do. Cell. 2022 Oct 13;185(21):3857-3876. doi: 10.1016/j.cell.2022.09.023.2. 智慧芽https://synapse.zhihuiya.comBiG近期活动11月18-19日，苏州BiG New Modality闭门会，创新正当时！扫码加入BiG生物创新社读者交流群，分享、交流纯粹的行业知识，非诚勿扰！BiGScientific Driven, Making Impact!创新生态丨医药论坛丨行业分析媒体公关丨BiG Webinar联系我们商务：Max   18662346610媒体：Kathy 17621909690