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近日，再鼎医药宣布KarXT（呫诺美林+曲司氯铵）用于治疗成人精神分裂症的新药上市申请（NDA）已获国家药品监督管理局（NMPA）受理。 图源：CDE官网 2024年9月，美国FDA已经批准该产品用于治疗成人精神分裂症。彼时FDA新闻稿指出，这是靶向胆碱能受体的首个抗精神病药物，也标志着数十年来首个治疗精神分裂症的新机制药物。 KarXT（呫诺美林和曲司氯铵）一种口服M1/M4型毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂和毒蕈碱受体拮抗剂的组合。KarXT在中枢神经系统中充当M1/M4毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂，被认为可以改善精神分裂症的阳性、阴性和认知症状。且与现有疗法不同，KarXT不会直接阻断多巴胺受体。再鼎医药已经与Karuna Therapeutics（被百时美施贵宝公司收购）达成了独家授权许可，拥有在大中华区开发、生产和商业化KarXT的权益。 运营｜山谷 委员热议集采药质量；四名官员贪了2.2亿；医药妖股将被ST 2024第五届论健·年度星榜“年度营销变革之星”揭晓！ 今年流行的“人偏肺病毒”，到底是个什么毒？

来源：药渡 撰文：依依     编辑：维他命 2024年，全球医药领域又迎来一个激动人心的丰收年，美国食品药品监督管理局（FDA）的新药审批捷报频传，一系列突破性疗法如璀璨星辰照亮患者的希望之路。 作为全球药品监管的标杆，FDA本年度批准的50款新药涵盖多个关键领域，从令人困扰的罕见病到高发的肿瘤、心血管疾病，再到皮肤科、免疫疾病等领域。全方位展现了科研人员的智慧结晶与医药工业的雄厚实力，每一款新药获批背后都凝聚着无数科研人员日夜钻研、药企巨额投入以及严格审评流程的层层把关，它们正在重塑医疗格局，为健康未来注入磅礴动力。 现在，就让我们一同走进这50款新药铸就的2024医学新纪元。 1 整体概览：新药获批亮点多 2024年，FDA批准的50款新药涵盖多种类型，其中小分子药物以30款占据60%的比重，延续其创新主力军地位；单抗药物有12款，占比24%；双抗、蛋白类、小核酸药物等也崭露头角。 从治疗领域来看，抗肿瘤领域新药达13款，依旧是热门赛道；罕见病用药表现突出，有13款获批，占比26%，成为关注焦点，反映出对小众患者群体需求的重视；此外，心血管、皮肤病、免疫疾病等领域分别有5款、5款、5款新药获批，展现出全面开花的态势。 与往年相比，罕见病用药占比显著提升，小分子药物在经历大分子药物冲击后仍稳固根基，且“first-in-class”疗法增多，不断突破传统治疗边界，为后续研发指引方向。 2 重磅新药详解 01 非酒精性脂肪性肝炎 Rezdiffra是40年来首款获FDA批准用于治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的药物，为这一高发且棘手的疾病带来了全新希望。NASH发病率逐年攀升，全球约有4%-6%的人群受其困扰，在中国，与肥胖相关的非酒精性脂肪肝病（NAFLD）中，NASH占比达15%-25%。 以往治疗手段侧重于生活方式干预，药物治疗进展缓慢，诸多药企折戟沉沙。Rezdiffra作为甲状腺激素受体-β激动剂，能精准作用于肝脏，激活相关受体，加速脂肪分解代谢，减少肝脏脂肪堆积。 在关键3期临床试验MAESTRO-NASH中，近千名患者参与，结果令人振奋：服用Rezdiffra的患者，肝纤维化未恶化比例、至少一个阶段纤维化改善比例远超安慰剂组，症状改善显著。且FDA此次批准不强制要求肝活检，大大提高了患者接受度。尽管常见腹泻、恶心等副作用，还需关注肝酶变化，但它的获批开启了NASH药物治疗新时代，后续有望改写更多患者的健康轨迹。 相关内容拓展： 继奥贝胆酸被拒后，这款药物获FDA优先审评，NASH将不再“无药可治”？ NASH新药研发到底难在哪？一文带你了解其临床开发挑战 02 精神分裂症 精神分裂症领域也迎来重大突破——Cobenfy获批上市。全球约1%的人口深受精神分裂症折磨，传统抗精神病药物多靶向多巴胺受体，虽能缓解部分症状，却伴随体重增加、嗜睡、运动障碍等诸多副作用，患者依从性差。 Cobenfy独辟蹊径，采用全新作用机制，针对神经递质乙酰胆碱，由xanomeline（M1/M4受体激动剂）和trospium chloride（非选择性毒蕈碱拮抗剂）组成复方制剂。 Xanomeline穿透血脑屏障，激活毒蕈碱受体，调节大脑信号传递，直击幻听、妄想、冷漠等症状根源； Trospium chloride则巧妙阻断xanomeline外周副作用； 二者协同，让药物疗效与安全性兼得。 两项五周随机、双盲临床试验，涉及252名患者，有力证实Cobenfy短期疗效显著，常见不良反应轻微，为患者提供了更耐受的治疗新选择。 不仅如此，它还为精神分裂症治疗开辟新思路，激励更多药企探索乙酰胆碱相关靶点，未来有望拓展至阿尔茨海默病等其他神经系统疾病治疗领域。 相关内容拓展： 35年来首款！FDA批准BMS新型精神分裂症药物，5款新药紧随其后…… 03 COPD患者的新希望 慢性阻塞性肺病（COPD）作为全球高发病，给患者生活带来极大痛苦，药物研发挑战重重。今年，Ohtuvayre的获批如一道曙光，照亮了COPD患者的治疗之路。它是二十多年来首个运用创新机制的COPD吸入产品，为全球数亿患者带来新希望。 作为磷酸二酯酶蛋白吸入型双靶点PDE 3/4抑制剂，Ohtuvayre展现出卓越的双重抑制能力，既能舒张支气管平滑肌，快速缓解呼吸困难，又能强力抗炎，从根源减轻气道炎症。通过雾化器直接送达肺部，操作简便，起效迅速，且避免了胃肠道副作用。 在ENHANCE三期临床研究中，无论是单药使用，还是与其他维持疗法联合，Ohtuvayre均显著降低COPD恶化比率与风险，提升患者肺功能，改善生活质量，耐受性良好。这一创新疗法有望重塑COPD治疗格局，后续随着临床应用拓展，将为更多患者开启自由呼吸新篇章。 04 抗肿瘤：多靶点打击癌细胞 抗肿瘤领域依旧是新药研发的主阵地，13款获批新药剑指多种癌症难题。如Revuforj，一款“first-in-class”针对menin-KMT2A相互作用的强效、选择性小分子抑制剂，为携带KMT2A易位的复发或难治性急性白血病患者带来曙光，它能精准阻断癌细胞异常增殖信号传导，从根源遏制肿瘤生长。 在实体瘤方面，安进的Tarlatamab惊艳亮相，作为首款获批上市的靶向DLL3和CD3的T细胞衔接器，它如同精准导航的“抗癌导弹”，激活患者自身T细胞，对表达DLL3的肿瘤细胞进行定向打击，在广泛期小细胞肺癌治疗中显著延长患者生存期，打破传统治疗局限。 如今，联合治疗成为趋势，多种新药联合化疗、免疫疗法，多靶点围歼癌细胞，如埃万妥单抗联合化疗用于EGFR 20ins突变非小细胞肺癌，全方位狙击肿瘤细胞耐药、转移等狡猾行径，为患者争取更多生机。 相关内容拓展： 实体瘤突破：安进DLL3/CD3双抗获FDA批准 05 罕见病：填补治疗空白 罕见病用药获批13款。针对发病率极低的C型尼曼-匹克病（NPC），Miplyffa脱颖而出，这款口服、“first-in-class”的细胞热休克反应共诱导剂，通过调节细胞内稳态，助力细胞清除脂质堆积，缓解患者肝脾肿大、神经系统损伤等症状，是全球首款获批的NPC药物，改写该病无药可医的历史。 ATTR-CM（伴有心肌病的转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性）领域，Acoramidis的获批引发关注，它作为口服小分子TTR稳定剂，近乎完全稳定TTR蛋白，大幅降低心血管死亡率与住院率，为患者心脏健康保驾护航，与已有的Tafamidis竞争，促使治疗方案多元化，让更多ATTR-CM患者受益，这些新药不仅是医学突破，更是罕见病患者及其家庭重燃治疗希望的火种。 相关内容拓展： 又一ATTR重磅药上市，辉瑞的劲敌？ 06 其他：多样化需求满足 在皮肤病领域，Zelsuvmi堪称亮点，作为FDA批准用于治疗传染性软疣的首个新型药物，它利用一氧化氮的抗病毒特性，制成方便患者居家使用的局部处方药，患者无需频繁奔波医院，自行涂抹即可对抗恼人的传染性软疣，开启皮肤病治疗便捷新篇。 心血管方面，Sotatercept为肺动脉高压患者带来转机，它是首款靶向ACVR2A的药物，通过捕获TGF-β家族配体，逆转肺血管重塑，改善患者运动耐量与血流动力学指标，让患者摆脱呼吸困难的阴霾，重拾正常生活。 神经性疾病领域，礼来的Donanemab聚焦阿尔茨海默病，作为新一代抗Aβ单抗，精准结合大脑中沉积的β淀粉样蛋白，助力清除淀粉样斑块，为早期症状性AD患者延缓认知衰退，守护患者记忆与生活品质。各领域新药多点开花，全方位守护人类健康福祉。 相关内容拓展： 全球首批！礼来Donanemab获批上市，定价696美元/支 每月1针！全球第二款AD新药礼来「多奈单抗」在华获批上市 3 未来展望： 持续创新，攻克更多疾病 这50款新药获批意义深远，对患者而言，是生命续航的希望之光。罕见病患者告别无药可医困境，诸多癌症患者获得更优治疗策略；慢性病患者生活质量得以提升，使其切实感受到医学进步带来的福祉，重燃对正常生活的憧憬。 于医药行业，激发创新活力，药企加大研发投入、布局新兴靶点与技术，如双抗、小核酸药物迎来发展契机，也加剧行业竞争，促使企业优化研发流程、提升临床试验质量，加速产业升级迭代。 从全球医疗格局看，美国巩固创新高地，吸引全球科研人才与资本汇聚；国际合作愈发紧密，跨国药企联合研发、共享成果常态化，加速药物全球可及性；同时为各国监管提供借鉴，推动审批制度改革，促使全球新药研发生态系统更加完善，携手迈向攻克疾病、守护健康的新征程。 展望未来，医药研发创新浪潮汹涌澎湃，前景无限光明。从当前研发管线可见，多靶点药物、基因与细胞疗法、人工智能辅助设计药物将成主流。如基因编辑技术有望精准矫正致病基因，攻克遗传性疾病；细胞治疗或能为癌症、自身免疫病带来革命性疗法。药企、科研机构、高校应深化合作，整合优势资源，加速成果转化。政府、资本也应持续助力，营造良好创新生态。相信在各方携手奋进下，医药创新将不断突破边界，为人类健康福祉添砖加瓦。 参考资料： 1、FDA官网 *声明：本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息，并非也不会进行治疗或诊断方案推荐，也不对相关投资构成任何建议。内容如有疏漏，欢迎沟通指出！ 三度NewCo！超3.6亿美元，康诺亚CD38单抗出海 2024年最值得关注的自免药物TOP10 A股医药并购新交易：圣湘生物8亿现金收购，剑指生长激素赛道

DRUGAI 据世界卫生组织（WHO）统计，每年有180万至270万人因毒蛇咬伤而受到影响，其中约10万人因此丧生，另有三倍于此的人群永久残疾，包括失去肢体。大多数伤害发生在非洲、亚洲和拉丁美洲，这些地区脆弱的医疗体系加剧了这一问题。 目前，用于治疗蛇咬伤患者的抗蛇毒血清全部来自动物血浆，但这类治疗成本高昂、疗效有限且副作用明显。此外，不同蛇种的毒素差异巨大，需要根据世界各地的具体情况量身定制治疗方案。然而，近年来，科学家对蛇毒的理解进一步加深，并开发了新的方法来对抗其毒性影响。其中一项突破性成果已于1月15日发表在《自然》杂志上。 这一研究由2024年诺贝尔化学奖得主、华盛顿大学医学院的戴维·贝克（David Baker）和丹麦技术大学（DTU）的蒂莫西·帕特里克·詹金斯（Timothy Patrick Jenkins）领导的团队完成。他们利用深度学习工具设计出能够与致命眼镜蛇毒素结合并中和其毒性的全新蛋白质。 蛇咬伤中毒仍是一种破坏性极大的被忽视的热带疾病，每年导致超过10万人死亡，并引发严重并发症和长期残疾。三指毒素（3FTx）是眼镜蛇毒中的高毒性成分，可引起多种病理，包括严重的组织损伤和对烟碱型乙酰胆碱受体的抑制，从而导致危及生命的神经毒性。目前，治疗蛇咬伤的唯一手段是来自免疫动物血浆的多克隆抗体，但其成本高昂，且对三指毒素的疗效有限。在本研究中，研究人员利用深度学习方法，从头设计出能够结合三指毒素家族中短链和长链α-神经毒素及细胞毒素的蛋白质。通过有限的实验筛选，我们获得了具有卓越热稳定性、高结合亲和力和接近原子级精确度的蛋白设计。这些设计的蛋白在体外有效中和了三种三指毒素亚家族，并成功保护小鼠免受致命神经毒素攻击。如此高效、稳定且易于制造的中和毒素蛋白为更安全、成本更低、可广泛获取的下一代抗蛇毒疗法奠定了基础。除蛇咬伤外，研究结果还表明，计算设计可以通过显著降低治疗开发的成本和资源需求，尤其是在资源有限的地区，为被忽视的热带疾病的疗法开发提供新路径。 主要内容 蛇咬伤中毒在许多发展中地区，尤其是撒哈拉以南非洲、南亚、巴布亚新几内亚和拉丁美洲等资源匮乏地区，构成了严重的公共健康威胁。每年超过两百万例蛇咬伤导致10万人死亡和30万人永久性残疾。2017年，世界卫生组织将蛇咬伤中毒列为优先关注的被忽视的热带疾病之一。然而，用于改善当前抗蛇毒治疗的资源投入仍然非常有限。这些治疗依赖于由高免疫动物血浆制备的多克隆抗体，辅以医疗和手术护理。尽管这些疗法对挽救生命至关重要，但高昂的生产成本和偏远地区冷链基础设施的不足严重限制了抗蛇毒药物的可及性。此外，抗蛇毒药物在使用过程中可能引发严重的不良反应，包括过敏性反应和致热反应。这些治疗在对抗神经毒性和组织坏死方面往往效果不佳，原因是三指毒素（3FTxs）的中和抗体浓度不足。这种低效性源于三指毒素在抗蛇毒生产动物中免疫原性较低，未能引发强抗体反应。此外，由于抗蛇毒治疗的延迟使用，也增加了治疗的挑战性。尽管抗体和非抗体疗法已在临床前研究中得到测试，但这类分子的开发通常需要动物免疫或建立大型分子库，并需进行广泛的筛选、选择和优化。 研究人员认为，从头设计方法相较传统抗蛇毒药物开发方式具有诸多优势。首先，从头蛋白设计不依赖于动物免疫，并可通过重组DNA技术生产蛋白，从而实现连续生产且减少批次间的差异性。其次，计算设计能够生成具有高亲和力和高特异性的结合蛋白，而无需依赖于通常依靠纯毒素的广泛实验筛选程序，这些毒素可能难以从完整蛇毒中分离或通过重组表达获得。第三，设计的小型蛋白相较于大型抗体具有更好的组织渗透性，可以实现快速中和毒素，更有效地防止局部组织损伤。第四，设计的蛋白具有高热稳定性，可通过低成本的微生物发酵策略生产，这将有助于以较低的成本开发和部署新型抗蛇毒疗法。因此，研究人员使用基于深度学习的RFdiffusion方法，针对三指毒素蛇毒毒素家族中的短链和长链α-神经毒素及细胞毒素设计抗蛇毒蛋白。研究人员探索了针对单个天然毒素和代表毒素分子家族的共识毒素的结合蛋白设计，因为后者的结合蛋白可能具有更广泛的中和活性。 α-神经毒素结合蛋白的设计 α-神经毒素是三指毒素（3FTx）中的重要亚类，具有多股β结构，由三个从疏水紧凑核心突出的环和高度保守的二硫键稳定。短链和长链α-神经毒素在长度和二硫键数量上有所不同。尽管它们具有序列同源性，但在不同亚型烟碱型乙酰胆碱受体（nAChR）中的药理特性各异。短链和长链毒素均可抑制肌肉型nAChR，但仅长链毒素能与神经元型α7-nAChR强结合。许多眼镜蛇种的毒性主要来源于这些毒素，因此同时中和两种毒素类型对于实现治疗效果至关重要。 为了实现功能性中和，研究人员专注于通过空间位阻阻断神经毒素与nAChR的结合，而非像此前研究的抗体那样直接靶向nAChR结合位点。通过利用新方法，研究人员设计了能够与极性靶标形成高亲和力结合的结合蛋白。这些方法通过几何匹配的边缘β链设计，与靶标的边缘β链互补。我们使用深度学习的RFdiffusion方法，基于神经毒素的边缘β链结构，生成与毒素形成延展β片层的蛋白主链，然后使用ProteinMPNN进行序列设计。设计通过AlphaFold2和Rosetta指标筛选，最终选择最有潜力的候选蛋白进行实验验证。 针对短链α-神经毒素，研究人员选择了来自眼镜蛇的共识毒素作为代表模板。通过酵母表面展示技术筛选44种设计后，发现一个候选蛋白能以842 nM的解离常数（Kd）结合毒素。经过优化，生成的11种设计中有更高亲和力的蛋白，其中最佳候选SHRT的Kd为0.9 nM。进一步实验表明，SHRT具有单体稳定性、高热稳定性（78°C熔点）以及与计算模型高度一致的晶体结构（分辨率2.58 Å，RMSD为1.04 Å）。SHRT通过与毒素关键环结构的β链和α螺旋区域形成氢键实现结合。 针对长链α-神经毒素，研究人员选择了Naja kaouthia的α-眼镜蛇毒素作为代表。在42种设计中，初步筛选发现一个候选蛋白的Kd为1.3 µM。经过进一步优化，生成38种设计，最佳候选LNG的Kd降至1.9 nM，显示出极高的热稳定性（熔点>95°C）。X射线晶体结构分析显示，LNG与毒素的复合体与设计模型高度一致（分辨率2.68 Å，RMSD分别为0.42 Å和0.61 Å）。LNG通过其β链与毒素β链形成骨架氢键，主要与毒素的中心环II结构相互作用，环II在毒素与肌肉型和神经元型α7-nAChR的结合中至关重要。 这一研究通过深度学习方法设计的蛋白展示了高亲和力、热稳定性和结构精确性，为下一代抗蛇毒疗法提供了新的可能。 细胞毒素结合蛋白的设计 细胞毒素是眼镜蛇毒素中三指毒素（3FTx）家族的一类重要功能组分，通过破坏磷脂膜发挥细胞毒作用，导致局部组织损伤。这些毒素的中和对于防止蛇咬伤患者出现严重后遗症（如肢体畸形、截肢和长期残疾）至关重要。 针对细胞毒素，研究人员认为仅依赖β链配对可能不足以阻止细胞毒素插入膜，因为其三指环在与膜相互作用和破坏中的关键作用。因此，研究人员集中靶向细胞毒素的三指环区域，通过在这些关键区域定义热点残基，利用RFdiffusion方法生成结合蛋白骨架。为增加中和范围，研究人员基于来自86种蛇毒细胞毒素（IA型细胞毒素亚亚家族）的共识序列进行设计。通过ProteinMPNN和AlphaFold2筛选，并结合部分扩散优化，最终选择表现最佳的设计。 研究人员在大肠杆菌中表达了55种设计蛋白，并通过尺寸排阻色谱（SEC）纯化，筛选出18种单体蛋白。在荧光细胞活力实验中，这些蛋白中有一种结合蛋白（CYTX）显示出高溶解性、单一的单体峰以及对Naja pallida和Naja nigricollis整毒（含高细胞毒素含量）具有显著中和活性。SPR实验测得CYTX对N. pallida细胞毒素的解离常数（Kd）为271 nM。CYTX还表现出典型的αβ-蛋白圆二色谱（CD）光谱，热稳定性达到61°C。 由于针对环结构的设计结合蛋白较少，研究人员进一步解析了CYTX与N. pallida细胞毒素复合物的晶体结构。为减少灵活性以促进结晶，设计在CYTX的β片段和两条α螺旋之间引入二硫键，生成热稳定性更高（Tm = 70.3°C）的CYTX_B10，但其对N. pallida细胞毒素的Kd稍弱（740 nM）。CYTX_B10与目标毒素的复合物结构与计算模型高度一致（分辨率2.0 Å；设计RMSD为1.32 Å，毒素RMSD为0.58 Å）。结构显示CYTX_B10与细胞毒素环II和环III之间存在广泛的静电相互作用，包括侧链-主链氢键。这种CYTX_B10的开放结构突显了RFdiffusion在量身定制与靶标形状匹配的蛋白骨架方面的强大能力，以及ProteinMPNN在稳定非传统蛋白结构（如缺乏中央疏水核心的结构）中的优势。 整理 | WJM  参考资料 Vázquez Torres, S., Benard Valle, M., Mackessy, S.P. et al. De novo designed proteins neutralize lethal snake venom toxins. Nature (2025).  https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41586-024-08393-x