蛋白翻译后修饰（Posttranslational modifications，PTM）影响蛋白质功能的方方面面，进而影响生命现象和疾病进展等。根据PTM数据库显示，经实验验证的PTM位点已经超过200万个，与疾病相关的位点达到约3000个，PTM类型达到76个，研究最多的三种PTM是磷酸化，乙酰化和泛素化，除此之外糖基化等，也有很多相关报道。p53的翻译后修饰（J Amino Acids. 2011;2011:207691.）1. 磷酸化蛋白质磷酸化于1906年由Phoebus Levene首次报道，在蛋白质vitellin（磷酸锡）中发现了磷酸基团。又过了20年，Eugene Kennedy才描述了蛋白质的第一次酶磷酸化。这个过程是一种可逆调节机制。磷酸化靶位点包括Ser，Thr，Tyr，His，Pro，Arg，Asp和Cys残基，但主要发生在Ser，Thr，Tyr残基上。PI3K-mTOR和MAPK通路中的众多磷酸化（Molecules 2023, 28, 1143）该PTM包括通过激酶将磷酸基团从三磷酸腺苷转移到受体残基。相反，磷酸基团的去磷酸化或去除是由不同磷酸酶催化的酶促反应。磷酸化是研究最多的PTM，也是PTM的基本类型之一。这种修饰可以通过两种主要方式之一在短时间内改变蛋白质的功能：通过变构或与相互作用域结合磷酸化在重要的细胞过程中具有至关重要的作用，例如复制，转录，环境应激反应，细胞运动，细胞代谢，细胞凋亡和免疫反应性。已经表明，磷酸化途径的破坏会导致各种疾病，如癌症、阿尔茨海默病、帕金森病和心脏病。2. 乙酰化蛋白质中的第一个乙酰化修饰是由V.G. Allfrey于1964年在体外分离的小牛胸腺核中发现的。乙酰化通过赖氨酸乙酰转移酶（ lysine acetyltransferase，KAT）和组蛋白乙酰转移酶（ histone acetyltransferase，HAT）催化。乙酰转移酶使用乙酰辅酶A作为辅助因子，将乙酰基（COCH3）添加到赖氨酸侧链的ε-氨基基团中，而脱乙酰酶（HDAC）去除赖氨酸侧链上的乙酰基。乙酰化有三种形式：Nα-乙酰化、Nε-乙酰化和O-乙酰化。Nα-乙酰化是一种不可逆的修饰，其他两种类型的乙酰化是可逆的。这三种形式的乙酰化发生在不同频率的Lys，Ala，Arg，Asp，Cys，Gly，Glu，Met，Pro，Ser，Thr和Val残基上，更多地报道赖氨酸残基。与其他类型的乙酰化相比，Nε-乙酰化更具生物学意义。乙酰化在染色质稳定性、蛋白质-蛋白质相互作用、细胞周期控制、细胞代谢、核转运和肌动蛋白成核等生物过程中起着至关重要的作用。组蛋白乙酰化在调节能量平衡和衰老途径中起着核心作用（Antioxidants 2021）根据现有证据，乙酰化赖氨酸对细胞发育至关重要，其失调会导致癌症、衰老、免疫紊乱、神经系统疾病（亨廷顿病和帕金森病）和心血管疾病等严重疾病。3. 泛素化泛素化是最重要的可逆PTM之一。这种修改于1975年由Gideon Goldstein首次报道。这种修饰是一种多功能PTM，可以发生在所有20个氨基酸上，更频繁地发生在赖氨酸上。该PTM通过所有组织中的泛素（Ub）-蛋白酶体途径，在细胞内蛋白质的降解中起主要作用。Nature. 2016 May 5;533(7601):43-4.在泛素化中，活性泛素蛋白（76个氨基酸的多肽）的C端和蛋白质赖氨酸残基的Nε之间发生共价键。泛素化由含有泛素激活 （E1）、泛素偶联 （E2） 和泛素连接酶 （E3） 酶的酶复合物催化。泛素化的蛋白质可能在Lys上乙酰化，或在Ser，Thr或Tyr残基上磷酸化，并导致信号传导结果的显着改变。底物蛋白中的泛素化修饰可以被去泛素酶的蛋白酶去除。泛素化在干细胞保存和分化中起重要作用。泛素化在许多不同的细胞活动中也发挥了至关重要的作用，例如增殖，转录调节，DNA修复，复制，细胞内运输和病毒出芽，信号转导的控制，蛋白质的降解，先天免疫信号传导，自噬和凋亡。泛素途径的功能障碍可导致多种疾病，如癌症、代谢综合征、炎症性疾病、2 型糖尿病和神经退行性疾病。4. 甲基化甲基化研究可以追溯到1939年（J.Biol. Chem., 127, 333–344.）。甲基化是一种可逆的PTM，其通常发生在细胞核和核蛋白。甲基化发生在靶蛋白中的Lys，Arg，Ala，Asn，Asp，Cys，Gly，Glu，Gln，His，Leu，Met，Phe和Pro残基上，赖氨酸和精氨酸是甲基化中的两个主要靶基残基。甲基化最重要的生物学作用之一是组蛋白修饰（Lys，Arg，His，Ala或Asn残基处甲基化）。Nε-赖氨酸甲基化是真核染色质中最丰富的组蛋白修饰之一，包括通过甲基转移酶将甲基从S-腺苷蛋氨酸转移到组蛋白。甲基化里程碑研究（Nat Rev Mol Cell Biol. 2017 Aug;18(8):517-527.）最近的研究表明，甲基化与各种生物过程的微调有关，从转录调控到通过异染色质组装的表观遗传沉默。这种修饰的缺陷可导致各种疾病，如癌症、智力低下（安格曼综合征）、糖尿病、脂褐质沉着症等。5. 糖基化糖基化是细胞中最复杂的PTM之一，这是一种可逆的酶定向反应。糖基化发生在多个亚细胞位置，例如内质网，高尔基体，细胞质和肌膜。糖基化发生在真核和原核膜和分泌蛋白中，近50%的血浆蛋白被糖基化。在这种修饰中，低聚糖链通过共价键与特定残基相连。这种由糖基转移酶催化的酶促过程通常发生在残基的侧链中，例如Trp，Ala，Arg，Asn，Asp，Ile，Lys，Ser，Thr，Val，Glu，Pro，Tyr，Cys和Gly，更频繁地发生在蛋白质和脂蛋白中的Ser，Thr，Asn和Trp残基上。根据靶基，糖基化可分为六类：N-糖基化，O-糖基化，C-糖基化，S-糖基化，磷酸糖基化和糖基磷脂酰肌醇化（GPI锚定）。N-糖基化和O-糖基化是糖基化的两种主要类型，在维持蛋白质构象和活性方面具有重要作用。糖基化参与细胞粘附，细胞-细胞和细胞-基质相互作用，分子运输，受体活化，蛋白质溶解度效应，蛋白质折叠和信号转导，蛋白质降解以及蛋白质细胞内运输和分泌。糖基化缺陷对癌症、肝硬化、糖尿病、艾滋病毒感染、阿尔茨海默病和动脉粥样硬化等各种疾病的发展有显着影响。6. SUMO化小分子泛素样修饰蛋白 （SUMO）主要由Rohit Mahajan于1996年在Ran GTPase激活蛋白（RanGAP）中发现（Cell, 88, 97–107.）。Curr Med Chem. 2021 ; 28(20): 3892–3912.SUMO化催化循环（成熟）。未成熟的SUMO的c端帽被切割，通过SENP1的二甘氨酸基序。（活化）SUMO在异二聚体SAE中被通过在活性位点半胱氨酸和SUMO的c端之间形成硫酯来激活。（偶联）然后将SUMO转移到SUMO偶联蛋白Ubc9的活性位点半胱氨酸残基上。（连接）底物蛋白然后在赖氨酸残基的侧链胺上进行sumo酰化，通常涉及一个E3连接酶。（去修饰）sumo化可以通过SENPs的作用来逆转。通常，SUMO化修饰发生在基序WKxE（其中W代表Lys，Ile，Val或Phe和X任何氨基酸）。SUMO化在许多基本的细胞过程中起主要作用，如转录控制，细胞中大分子积累，基因表达的调节和信号转导。它对于保持基因组完整性也是必要的。SUMO化在各种人类疾病发展中的重要作用，包括癌症，阿尔茨海默病，帕金森病，病毒感染，心脏病和糖尿病7-9. 脂质化（肉豆蔻酰化，棕榈酰化和异戊二烯化）一类重要的PTM，也称为脂质化，包括脂质与蛋白质的共价连接。蛋白质与脂质共价修饰的可以追溯到1951年（J. Biol. Chem.,191, 807–817）。这些PTM是通过多种脂质发生的，如辛酸，肉豆蔻酸，棕榈酸，棕榈油酸，硬脂酸，胆固醇等，肉豆蔻酰化，棕榈酰化和丙烯酸化是主要的三种类型。棕榈酰化棕榈酰转移酶（PATs）于1999年由Doug J. Bartels在酵母中鉴定。棕榈酰化是脂肪酸的共价附着，如棕榈酸在Cys，Gly，Ser，Thr和Lys上的共价连接。S-棕榈酰化含有通过硫酯键将16-碳脂肪酸链棕榈酸酯可逆共价加成到半胱氨酸中。棕榈酰辅酶A（作为脂质底物）通过PAT连接到目标蛋白上，并通过酰基蛋白硫代酯酶去除。S-棕榈酰化发生在真核细胞中，参与蛋白质功能调节，蛋白质 - 蛋白质相互作用，膜 - 蛋白质关联，神经元发育，信号转导，细胞凋亡和有丝分裂。棕榈酰化功能障碍与许多疾病有关，包括神经系统疾病（亨廷顿病、精神分裂症和阿尔茨海默病）和癌症。肉豆蔻酰化肉豆蔻酰化（N-肉豆蔻酰化）由Alastair Aitken于1982年在牛脑中发现（FEBS Lett., 150, 314–318.）。虽然通常将肉豆蔻酰化称为PTM，但它通常以共翻译方式发生。这种修饰是一种不可逆的PTM，发生在大约0.5-1.5%的真核蛋白中.在去除引发Met后的肉豆蔻酰化中，一种称为肉豆蔻酸的14碳饱和脂肪酸通过共价键连接到N端甘氨酸残基上。这种附着通常在Met-Gly-X-X-X-Ser/Thr基序中观察到，并且由N-肉豆蔻酰转移酶（NMT）（人类中至少有两种类型的NMT酶NMT1和NMT2）催化。肉豆蔻酰化通常发生于Gly，在Lys残基上发生的频率较低。肉豆蔻酰化调节细胞结构和许多生物过程，例如稳定蛋白质结构成熟，信号传导，细胞外通讯，代谢和调节酶的催化活性。肉豆蔻酰化的作用已被证明在癌症、癫痫、阿尔茨海默病等各种疾病发生作用。丙烯酸化关于异戊二烯化的第一个研究是由Yuji KamiIya等人于1978年在酵母中进行的，在细胞质中形成不可逆的共价键。该反应发生在半胱氨酸上和底物蛋白的羧基末端附近。异戊二烯化有两种主要形式：farnesylation 和 geranylation。丙烯酸化蛋白中，在C端找到共识基序是CAAX，其中C是半胱氨酸，A是脂肪族氨基酸，X是任何氨基酸。该过程由三种异戊烯基转移酶催化：法呢基转移酶（FT）和两种香叶基转移酶（GT1和GT2）。丙烯酸化参与蛋白质 - 蛋白质相互作用，内吞调节，细胞生长，分化，增殖和蛋白质运输。这种修饰的破坏发生在癌症，心脑血管疾病，骨骼疾病，早衰症，代谢性疾病和神经退行性疾病。10. 硫酸化1954年，Bruno Bettelheim在牛纤维蛋白肽中首次发现了硫酸盐化，常见于 Tyr、Cys 和 Ser。通常发生在反式高尔基体，N-硫酸化或O-硫酸化包括通过氮或氧将带负电荷的硫酸基添加到目标蛋白质暴露的酪氨酸残基中。主要发生在多细胞真核生物的分泌蛋白和跨膜蛋白，尚未在核蛋白和细胞质蛋白中观察到，该反应由两种跨膜酶酪氨酸蛋白磺基转移酶1和2（TPST1和TPST2）催化。参考文献Levene,P. and Alsberg,C. The cleavage products of vitellin. J. Biol. Chem.,1906, 2, 127–133Allfrey,V.G., Faulkner,R. and Mirsky,A. (1964) Acetylation and methylation of histones and their possible role in the regulation of RNA synthesis. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 51,786.Falkenberg,K.J. and Johnstone,R.W. (2014) Histone deacetylases and their inhibitors in cancer, neurological diseases and immune disorders. Nat. Rev. Drug Discov., 13, 673Bradshaw, P.C. Acetyl-CoA Metabolism and Histone Acetylation in the Regulation of Aging and Lifespan. Antioxidants 2021, 10, 572. https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.3390/ antiox10040572Goldstein,G., Scheid,M., Hammerling,U. et al. (1975) Isolation of a polypeptide that has lymphocyte-differentiating properties and is probably represented universally in living cells. Proc. Natl. Acad. Sci., 72, 11–15.Jinyoung Park et al, Ubiquitin–proteasome system (UPS) as a target for anticancer treatment，Arch. Pharm. Res. (2020) 43:1144–1161Murn,J. and Shi,Y. (2017) The winding path of protein methylation research: milestones and new frontiers. Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 18, 517–527.声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号 粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓
