CEMIP2

本文为转化医学网原创，转载请注明出处 作者：Sophia 导读： 辅助化疗有益于切除胰腺导管腺癌 （PDAC） 患者，但术后患者的身体状态受损可能会阻碍依从性。需要确定快速辅助治疗候选者的生物标志物。 2024年1月29日，上海交通大学医学院附属瑞金医院胰腺中心-上海市胰腺肿瘤转化研究重点实验室沈柏用教授，转化医学国家重大科技基础设施（上海）陈赛娟院士、方海教授、印彤教授团队，及长海医院金刚教授、上海肿瘤医院施思教授团队合作，在 Nature Medicine 期刊发表了题为“Prospective observational study on biomarkers of response in pancreatic ductal adenocarcinoma”的研究论文， 研究建立了胰腺癌蛋白组学水平的预后风险模型，并借助国际外部队列证实了该预后模型的有效性和可靠性。 https://www-nature-com-443.vpnm.ccmu.edu.cn/articles/s41591-023-02790-x 研究背景 01 胰腺导管腺癌 （PDAC） 是最致命的实体恶性肿瘤之一，预计到 2030 年将成为癌症相关死亡的第二大原因。由于缺乏有效的疾病筛查和 PDAC 症状难以捉摸的性质，大多数患者在诊断时就已出现晚期疾病，通常被伪装成其他类型的消化系统疾病。对于表现为可切除 PDAC 的患者，辅助化疗是最推荐的治疗选择。然而， 即使进行强化辅助化疗，复发率仍然非常高，在 2 年内达到 69-75% 。为了应对这一挑战，人们越来越关注使用新辅助或术前疗法来治疗可切除和临界可切除的 PDAC。新辅助治疗有可能使肿瘤分期，使其更容易在手术过程中切除，边缘清晰。这种方法可以提高切缘阴性切除的可能性，并可能降低复发的风险。 高通量测序的出现揭示了PDAC的转录组亚型，为通过RNA特征预测辅助化疗敏感性提供了基础。值得注意的是，在临床前模型和患者来源的原代细胞和异种移植物的支持下，建立了基于 RNA 的特征来预测 PDAC 患者的吉西他滨反应性。然而，与免疫组化 （IHC） 生物标志物相比，依赖于高通量测序的基于 RNA 的特征的相关成本仍然令人望而却步。因此，蛋白质组生物标志物因其从另一个维度预测PDAC预后和治疗结果的潜力而受到关注。令人鼓舞的是，对初次处理的PDAC样品进行综合蛋白质基因组学分析提高了分子亚型的粒度。尽管PDAC分子亚型与还原论或经验分期系统无关，但整合分子可塑性信息为开发未来治疗策略的新方法奠定了基础。然而， 与肺癌和乳腺癌相比，PDAC对化疗的脆弱性尚未得到彻底探索。 鉴于 IHC 在临床诊断中的广泛使用，我们的团队已开始探索确定适用于临床环境的蛋白质组学预测因子，以评估 PDAC 治疗的脆弱性。 研究结果 02 本研究，纳入了1171例接受根治性切除术胰腺癌患者，并随机挑选了191例患者的临床组织标本，通过显微切割方式获取了胰腺癌肿瘤区域的高质量组学数据资源， 揭示了胰腺癌独特的蛋白模块及其临床意义；建立了胰腺癌蛋白组学水平的预后风险模型，并借助国际外部队列证实了该预后模型的有效性和可靠性。 更为重要的是，该团队利用临床和蛋白组学数据开展了“化疗-蛋白标记物”交互作用回归分析，成功鉴定出两个可用于预测辅助化疗敏感性的蛋白标志物，分别是NDUFB8和CEMIP2。这两个新型蛋白标记物在独立的内部队列（n=386）和国际多中心的外部队列（法国多中心队列：n=230；中国华东多中心队列：n=466）中得到了进一步验证，证明了它们的可靠性和广泛适用性。此外， 在胰腺癌细胞系和类器官的功能性实验中也证实了这两个蛋白标志物对化疗敏感性的功能作用。 描述临床和蛋白质组学数据队列规模整合的工作流程 总的来说，我们的数据集和研究结果说明了蛋白质组学指导的预后和生物标志物辅助PDAC辅助化疗的可行性。 研究意义 03 总之，我们的前瞻性观察性研究 揭示了临床相关的功能蛋白模块，建立了PDAC患者的预后风险模型，并发现了两种生物标志物（NDUFB8和CEMIP2）来预测PDAC的辅助化疗脆弱性。 我们的研究结果使用外部和独立的内部队列进行了严格的交叉验证。我们在项目网站上提供了易于访问的资源和源代码，旨在使PDAC及其他领域的寄宿临床和研究社区受益。 本研究作为前瞻性观察性研究有其局限性。 尽管这两种生物标志物在预测PDAC对辅助化疗的反应方面显示出前景，但它们在定义预测特定方案的生物标志物方面的潜力将进一步提高其临床效用。 此外，这两种生物标志物的表达水平表明辅助治疗在所有亚组中都有潜在的益处，尤其是对 CEMIP2。辅助治疗可以提高 CEMIP2 表达低或高分层的两组患者的生存率。尽管 NDUFB8 表现出更高的统计学意义，但 CEMIP2 的预测能力仍然值得注意，可以帮助告知患者化疗的潜在益处。有必要进行进一步的前瞻性研究来验证这些发现，并探索它们在指导个性化治疗决策方面的效用。 参考资料： https://www-nature-com-443.vpnm.ccmu.edu.cn/articles/s41591-023-02790-x 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 上海｜3月01日-02日 ▶第三届长三角单细胞组学技术应用论坛暨空间组学前沿论坛将在上海召开，诚邀您的参与！ 点击对应文字 查看详情

*仅供医学专业人士阅读参考胰腺导管腺癌，恶名在外。作为最致命的癌症之一，它常常伪装成其他类型的消化系统疾病，导致很多患者一经确诊就是晚期，五年生存率徘徊在10%左右。对于可手术的胰腺癌患者而言，术后的辅助化疗可延长患者的生存时间，也是临床上最推荐的治疗方案[1]。遗憾的是，由于患者的身体状况不佳等原因，我国只有37%的胰腺癌患者接受了辅助化疗[2]。因此，如何将此类患者精准分层，进一步明确能从辅助化疗中获益的患者，是改善胰腺癌患者预后的必解难题。近年来，虽然一些基因组和转录组研究已经描述了患者对化疗的敏感性，但是仍缺少探索蛋白组亚型与辅助化疗效果之间关联的研究。今天，由上海交通大学医学院附属瑞金医院的沈柏用、陈赛娟、方海和印彤，上海长海医院的金刚，以及复旦大学附属肿瘤医院的施思领衔的研究团队，在顶级期刊《自然·医学》发表重磅研究成果[3]，填补了上述空白。他们对191名胰腺癌患者的临床数据和蛋白组学数据展开分析，建立了蛋白质组学水平的胰腺癌预后风险模型，并利用公开的外部队列进一步验证了该模型的实用性。更重要的是，他们还从中找到了两个蛋白生物标志物——NDUFB8和CEMIP2，它俩与胰腺癌对辅助化疗的敏感性密切相关。瑞金医院的蒋玲曦、秦洁洁、代雨婷、赵舒霖、詹茜和燃石医学的崔鹏是论文的共同第一作者。论文首页截图为了找到胰腺癌患者的最佳分层策略，研究人员围绕在2018年2020年在瑞金医院诊断并接受胰腺切除术治疗的1171例胰腺癌患者进行了前瞻性观察研究。总的来看，在这批患者中，I期占35.4%，II期占36.6%，III期占28.0%，这一比例与之前的报告相一致。研究人员那还注意到，肿瘤分期、边缘状态和辅助治疗，与总生存（OS）的相关性最为显著。正如预计的那样，与未接受辅助治疗的患者相比，接受含有吉西他滨或非吉西他滨辅助治疗的患者显示出更优越的总生存结果。值得注意的是，在瑞金医院这个队列中，有70%的患者接受了辅助化疗。那么接受辅助化疗有总生存获益的患者究竟有哪些特征呢？为了解开这个问题，研究人员从这个瑞金大队列中抽出了191名患者（RJ-队列1）。基于这些患者，他们共收集了191例未经治疗的肿瘤和90例配对的肿瘤邻近组织（TAT），进行了深入的蛋白质组学分析。研究流程图在对肿瘤样本的数千个蛋白质进行分析之后，研究人员识别出32个功能模块，每个模块都与不同的生物过程和分子通路相关。具体情况如下图所示。32个功能模块基于从上述32个功能模块中鉴定出的3906个蛋白质，研究人员又建立了一个包含14个蛋白质的胰腺癌预后风险模型。对比来看，模型评分高的患者预后较差。外部和内部其他队列，都得到了类似的结果。评分高患者预后差在研究的最后，研究人员利用患者的临床和蛋白组学数据，开展了“化疗—蛋白标志物”交互作用回归分析，找到两个可用于预测辅助化疗敏感性的蛋白标志物——NDUFB8和CEMIP2。具体来看，化疗能明显延长NDUFB8丰度低的患者的OS，患者的死亡风险下降81.6%（HR=0.184，P=4.61×10-12），而化疗对NDUFB8丰度高的患者的益处则不那么明显（HR=0.64，P=0.119）。从CEMIP2的表达水平来看，虽然无论表达高低患者均能从化疗中获益，但是CEMIP2水平较高的患者临床获益更多（HR=0.227 vs HR=0.466）。值得注意的是，对于NDUFB8水平较低或CEMIP2水平较高的患者而言，在选择辅助化疗时，无论是否使用吉西他滨，其OS均有所改善。两个蛋白标志物与临床获益之间的关系总的来说，瑞金医院/长海医院/复旦大学附属肿瘤医院联合团队的这一研究成果，从蛋白组的角度探索了辅助化疗与患者预后之间的关系。他们发现的NDUFB8和CEMIP2这两个生物标志物，有助于从患者群体中筛选出对化疗获益更多的患者，从而指导临床化疗决策，让更多的患者接受化疗，改善患者的生存获益。参考文献：[1].Park W, Chawla A, O'Reilly EM. Pancreatic Cancer: A Review. JAMA. 2021;326(9):851-862. doi:10.1001/jama.2021.13027[2].Chen Y, Hao J, Ma W, Tang Y, Gao C, Hao X. Improvement in treatment and outcome of pancreatic ductal adenocarcinoma in north China. J Gastrointest Surg. 2011;15(6):1026-1034. doi:10.1007/s11605-011-1493-y[3].Jiang, L., Qin, J., Dai, Y. et al. Prospective observational study on biomarkers of response in pancreatic ductal adenocarcinoma. Nat Med. 2024. doi: 10.1038/s41591-023-02790-x本文作者丨BioTalker

引言2024年1月29日，上海交通大学沈柏用、陈赛娟、方海、印彤、海军军医大学金刚及复旦大学施思共同通讯在Nature Medicine（IF 83）在线发表题为“Prospective observational study on biomarkers of response in pancreatic ductal adenocarcinoma”的研究论文，该研究进行了一项胰腺导管腺癌反应生物标志物的前瞻性观察研究。在这项前瞻性观察研究中，1171名接受胰腺切除术的PDAC患者入组并进行了广泛的随访。191例患者样本的蛋白质组学分析揭示了临床相关的功能蛋白模块。为PDAC建立了蛋白质组学水平的预后风险模型，并通过公开的外部队列进一步验证了其效用。更重要的是，通过利用临床和蛋白质组学数据集的相互作用效应回归分析，发现了两个生物标志物(NDUFB8和CEMIP2)，表明PDAC患者对辅助化疗的总体敏感性。生物标志物通过免疫组织化学在386名患者的内部队列中进行验证。严格的验证扩展到两个外部多中心队列—一个法国多中心队列(230例患者)和一个来自中国两家三级甲等医院的队列(466例患者)——增强了该研究结果的稳健性和普遍性。此外，通过功能分析对PDAC细胞系和患者来源的类器官进行了实验验证。该研究的临床和蛋白质组学数据的队列规模整合显示了蛋白质组学指导PDAC预后和生物标志物辅助辅助化疗的潜力。胰腺导管腺癌(PDAC)是最致命的实体恶性肿瘤之一，预计到2030年将成为癌症相关死亡的第二大原因。由于缺乏有效的疾病筛查和PDAC症状难以捉摸的性质，大多数患者在诊断时表现为疾病晚期，经常被伪装成其他类型的消化系统疾病。对于可切除的PDAC患者，辅助化疗是最推荐的治疗选择。然而，即使进行强化辅助化疗，复发率仍然很高，2年内达到69-75%。为了应对这一挑战，人们越来越关注可切除和边缘性可切除PDAC的新辅助或术前治疗。新辅助治疗有可能降低肿瘤的分期，使其在手术中更容易切除。这种方法可以提高边缘阴性切除的可能性，并潜在地降低复发的风险。PDAC的传统化疗通常依赖于影响DNA的DNA损伤剂(如奥沙利铂)、抗代谢产物(如吉西他滨和氟尿嘧啶)的合成和修复。目前，单药吉西他滨、吉西他滨/卡培他滨、nab-紫杉醇联合吉西他滨和改良FOLFIRINOX(氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康、亚叶酸钙)是PDAC切除术后主要的辅助治疗方案。在许多亚洲国家，S-1是一种口服药物，含有替加富(氟尿嘧啶、甘美拉西和奥他拉西钾的前药)，由于给药方便和耐受性好而被广泛使用。随着可用的治疗方案越来越多，对患者进行分层以确定最有效治疗策略的最佳应答者对于提高个性化肿瘤治疗至关重要。临床和蛋白质组学数据的队列规模整合的工作流程（Credit: Nature Medicine）高通量测序的出现揭示了PDAC9-11的转录组亚型，为通过RNA标记预测辅助化疗敏感性提供了基础。值得注意的是，建立了基于RNA的特征来预测PDAC患者对吉西他滨的反应性，这得到了临床前模型和患者来源的原代细胞和异种移植物的支持。然而，与免疫组织化学(IHC)生物标记物相比，依赖于高通量测序的基于RNA的标记物的相关成本仍然过高。因此，蛋白质组学生物标志物因其从另一个维度预测PDAC的预后和治疗结果的潜力而受到关注。令人鼓舞的是，在未经治疗的PDAC样品中进行的综合蛋白质基因组学分析提高了分子亚型的粒度。尽管PDAC分子亚型与还原论或经验分期系统无关，但整合分子可塑性信息为开发未来治疗策略的新方法奠定了基础。然而，与肺癌和乳腺癌不同，PDAC对化疗的易感性尚未得到充分探讨。该研究提出了一项全面的倡议，以预测中国PDAC队列中的辅助化疗反应，同时揭示了基于证据的蛋白质生物标志物，用于指导肿瘤学家调整术后治疗方案。蛋白质组学数据集分析确定了与临床相关的功能模块以及与化疗反应相关的蛋白质生物标志物。作者发现了两个新的生物标志物，NDUFB8和CEMIP2，它们与辅助化疗敏感性密切相关。这些发现在两个多中心外部队列和一个内部队列中得到了强有力的验证。此外，通过功能分析对这两种生物标志物进行了表征。沉默PDAC细胞系和患者源性类器官(PDOs)中的NDUFB8和CEMIP2对吉西他滨加紫杉醇和氟尿嘧啶化疗产生明显的反应。值得注意的是，该研究的实验证据支持编码细胞表面透明质酸酶的CEMPI2在细胞外基质(ECM)通过透明质酸降解重组中的重要性，从而使患者对化疗敏感。此外，使用外部队列和独立的内部队列构建并交叉验证了蛋白质组学水平的预后风险模型。该研究说明了蛋白质组学指导预后和生物标志物辅助PDAC辅助化疗的可行性。原文链接https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41591-023-02790-x责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Science最新发布：全世界最前沿的125个科学问题热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文Nature | 新一代肥胖药物的双重威力：抑制炎症与治疗帕金森及阿尔茨海默症的希望