PTTG1

导读：纺锤体组装检查点（SAC）是有丝分裂保真度的重要保障机制，可确保重复染色体均等分配给两个后代细胞。SAC受损可导致染色体不稳定（CIN），这是公认的癌症标志，可促进肿瘤进展；矛盾的是，高CIN水平与更好的治疗反应和预后有关。然而，CIN决定肿瘤细胞存活和治疗反应的机制仍然知之甚少。4月29日，重庆大学研究团队在期刊《ADVANCED SCIENCE》上在线发表题为“YY2/BUB3 Axis promotes SAC Hyperactivation and Inhibits Colorectal Cancer Progression via Regulating Chromosomal Instability”的研究论文，研究人员将YY2确定为SAC活性的新型调节剂。这种活性的改变可以诱导不同程度的CIN并影响肿瘤细胞的存活和药物反应。这为解释癌症中的CIN悖论提供了实验证据。此外，研究结果揭示了在抗肿瘤疗法（例如使用DNA损伤诱导剂和SAC激活的疗法）中幸存下来的残留细胞的耐药机制。这表明了一种结合了SAC活性调节剂和DNA损伤诱导剂的新型抗肿瘤治疗策略。https://onlinelibrary-wiley-com.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1002/advs.202308690研究背景 01 染色体不稳定性（CIN）的特征是由于异常分离导致染色体结构和数值异常的发生率增加。染色体异常会给正常细胞带来巨大的健康成本，导致各种疾病，包括代谢改变、蛋白毒性应激、细胞周期停滞和衰老。此外，它是自然流产和严重发育缺陷的最常见原因。尽管有这些有害影响，CIN仍是公认的癌症标志，≈90%的肿瘤表现出复杂的核型，包括结构和数字CIN。此外，CIN可以促进肿瘤的发生，并与转移、治疗耐药性和不良生存结果有关。然而，矛盾的是，高CIN水平与改善的预后和更好的治疗反应有关，例如使用DNA损伤剂的治疗反应，从而显示出肿瘤抑制功能。纺锤体组装检查点（SAC）是主要的细胞周期检查点之一，其活性受损是CIN的主要原因。作为中期-后期过渡点的检查点，它确保姐妹染色单体平均分离到两个后代细胞中，因此是通过将正确、完整的遗传信息传递给后代细胞来保证有丝分裂保真度的最后一个检查点。在所有姐妹染色单体排列在赤道并附着在纺锤体微管上之前，SAC活性通过抑制securin和cyclin B泛素化/蛋白酶体降解来防止过早的内聚裂解、姐妹染色单体分离和有丝分裂退出。SAC缺陷会触发过早的姐妹染色单体分离和有丝分裂退出，导致CIN增加和有丝分裂加快，从而成为肿瘤发生的驱动力。同样，SAC过度激活也会诱导CIN；然而，它会导致有丝分裂延迟和肿瘤抑制。SAC过度激活在肿瘤发生中的作用仍然知之甚少。此外，与SAC缺陷和过度激活相关的不同结果背后的原因仍有待探索。研究发现 02 在这项研究中，研究人员利用跨组学方法寻找SAC基因的潜在转录调节因子，并将YY2确定为一种不受苯并咪唑3（BUB3）转录调节因子抑制的新型出芽。结果表明，YY2/BUB3轴正向调节SAC活性，延长有丝分裂时间，抑制结直肠癌（CRC）细胞存活。然而，尽管它们对SAC活性和CRC细胞存活有相反的影响，但YY2/BUB3缺乏和过表达都会导致CIN增加。研究人员进一步揭示了YY2/BUB3改变诱导的不同CIN度对于确定CRC细胞存活和药物反应至关重要，特别是CIN水平过高会导致细胞死亡，而适度CIN对CRC细胞有益。最后，结果显示，中度CIN与耐药性之间存在很强的相关性，例如在对DNA损伤诱导剂和/或SAC激活具有抗性的残留肿瘤细胞中发现的相关性。相反，YY2过表达在这些细胞中诱导过量的CIN使它们对DNA损伤诱导剂敏感，这表明了一种通过结合SAC激活剂和DNA损伤诱导剂的新型抗肿瘤治疗方法。YY2通过激活SAC活性来抑制肿瘤发生研究结论 03 综上所述，研究人员将YY2确定为SAC活性的新型调节剂。这种活性的改变可以诱导不同程度的CIN并影响肿瘤细胞的存活和药物反应。这为解释癌症中的CIN悖论提供了实验证据。此外，研究结果揭示了在抗肿瘤疗法（例如使用DNA损伤诱导剂和SAC激活的疗法）中幸存下来的残留细胞的耐药机制。这表明了一种结合了SAC活性调节剂和DNA损伤诱导剂的新型抗肿瘤治疗策略。参考资料：https://onlinelibrary-wiley-com.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1002/advs.202308690识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

本文为转化医学网原创，转载请注明出处 作者：Rainbow 导读： 纺锤体组装检查点（SAC）是有丝分裂保真度的重要保障机制，可确保重复染色体均等分配给两个后代细胞。SAC受损可导致染色体不稳定（CIN），这是公认的癌症标志，可促进肿瘤进展；矛盾的是，高CIN水平与更好的治疗反应和预后有关。然而，CIN决定肿瘤细胞存活和治疗反应的机制仍然知之甚少。 4月29日，重庆大学研究团队在期刊《ADVANCED SCIENCE》上在线发表题为“YY2/BUB3 Axis promotes SAC Hyperactivation and Inhibits Colorectal Cancer Progression via Regulating Chromosomal Instability”的研究论文， 研究人员将YY2确定为SAC活性的新型调节剂。这种活性的改变可以诱导不同程度的CIN并影响肿瘤细胞的存活和药物反应。这为解释癌症中的CIN悖论提供了实验证据。此外，研究结果揭示了在抗肿瘤疗法（例如使用DNA损伤诱导剂和SAC激活的疗法）中幸存下来的残留细胞的耐药机制。这表明了一种结合了SAC活性调节剂和DNA损伤诱导剂的新型抗肿瘤治疗策略。 https://onlinelibrary-wiley-com.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1002/advs.202308690 研究背景 01 染色体不稳定性（CIN）的特征是由于异常分离导致染色体结构和数值异常的发生率增加。 染色体异常会给正常细胞带来巨大的健康成本，导致各种疾病，包括代谢改变、蛋白毒性应激、细胞周期停滞和衰老。此外，它是自然流产和严重发育缺陷的最常见原因。尽管有这些有害影响，CIN仍是公认的癌症标志，≈90%的肿瘤表现出复杂的核型，包括结构和数字CIN。此外，CIN可以促进肿瘤的发生，并与转移、治疗耐药性和不良生存结果有关。然而，矛盾的是，高CIN水平与改善的预后和更好的治疗反应有关，例如使用DNA损伤剂的治疗反应，从而显示出肿瘤抑制功能。 纺锤体组装检查点（SAC）是主要的细胞周期检查点之一，其活性受损是CIN的主要原因。 作为中期-后期过渡点的检查点，它确保姐妹染色单体平均分离到两个后代细胞中，因此是通过将正确、完整的遗传信息传递给后代细胞来保证有丝分裂保真度的最后一个检查点。在所有姐妹染色单体排列在赤道并附着在纺锤体微管上之前，SAC活性通过抑制securin和cyclin B泛素化/蛋白酶体降解来防止过早的内聚裂解、姐妹染色单体分离和有丝分裂退出。SAC缺陷会触发过早的姐妹染色单体分离和有丝分裂退出，导致CIN增加和有丝分裂加快，从而成为肿瘤发生的驱动力。同样，SAC过度激活也会诱导CIN；然而，它会导致有丝分裂延迟和肿瘤抑制。SAC过度激活在肿瘤发生中的作用仍然知之甚少。此外，与SAC缺陷和过度激活相关的不同结果背后的原因仍有待探索。 研究发现 02 在这项研究中，研究人员利用跨组学方法寻找SAC基因的潜在转录调节因子，并将YY2确定为一种不受苯并咪唑3（BUB3）转录调节因子抑制的新型出芽。结果表明，YY2/BUB3轴正向调节SAC活性，延长有丝分裂时间，抑制结直肠癌（CRC）细胞存活。然而，尽管它们对SAC活性和CRC细胞存活有相反的影响，但YY2/BUB3缺乏和过表达都会导致CIN增加。研究人员进一步揭示了YY2/BUB3改变诱导的不同CIN度对于确定CRC细胞存活和药物反应至关重要，特别是CIN水平过高会导致细胞死亡，而适度CIN对CRC细胞有益。最后，结果显示，中度CIN与耐药性之间存在很强的相关性，例如在对DNA损伤诱导剂和/或SAC激活具有抗性的残留肿瘤细胞中发现的相关性。相反，YY2过表达在这些细胞中诱导过量的CIN使它们对DNA损伤诱导剂敏感， 这表明了一种通过结合SAC激活剂和DNA损伤诱导剂的新型抗肿瘤治疗方法。 YY2通过激活SAC活性来抑制肿瘤发生 研究结论 03 综上所述， 研究人员将YY2确定为SAC活性的新型调节剂。这种活性的改变可以诱导不同程度的CIN并影响肿瘤细胞的存活和药物反应。这为解释癌症中的CIN悖论提供了实验证据。此外，研究结果揭示了在抗肿瘤疗法（例如使用DNA损伤诱导剂和SAC激活的疗法）中幸存下来的残留细胞的耐药机制。这表明了一种结合了SAC活性调节剂和DNA损伤诱导剂的新型抗肿瘤治疗策略。 参考资料： https://onlinelibrary-wiley-com.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1002/advs.202308690 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 上海｜06月14日-16日 ▶ 第六届上海国际癌症大会将于6月14-16日在上海举办，学科交叉，共同推进肿瘤研究与诊治多模态！ 🕓 北京｜09月20日-21日 ▶ 第五届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会欢迎您的参与！ 点击对应文字 查看详情

研究肝癌细胞的代谢重编程，对于阐明肝癌细胞的代谢调控机制并探索对应靶点治疗具有重要意义。近日，中山大学附属第三医院郭云蔚教授团队等在 研究肝癌细胞的代谢重编程，对于阐明肝癌细胞的代谢调控机制并探索对应靶点治疗具有重要意义。近日，中山大学附属第三医院郭云蔚教授团队等在Cancer Research上发表题为“PTTG1 reprograms asparagine metabolism to promote hepatocellular carcinoma progression”的研究论文，发现在肝脏癌变及进展过程中，垂体肿瘤转化基因1（Pituitary tumor transforming gene 1, PTTG1）通过上调天冬酰胺合成酶（Asparagine synthase, ASNS）介导的天冬酰胺代谢，激活mTOR通路，从而促进肝癌细胞增殖及肝癌的进展。 肝癌组织重新调整其代谢过程，满足并维持肝癌细胞增殖的能量和代谢需求。ASNS催化天冬氨酸转化为天冬酰胺，满足肿瘤细胞对天冬酰胺的需求。PTTG1是一种垂体衍生的转化基因，被认为对维持正常细胞周期调控有着重要作用，在肿瘤中的研究证实是一种参与增殖和代谢的原癌基因。团队前期研究通过转录组学筛选出PTTG1是肝癌组织中上调最明显的基因之一，但具体的作用及机制尚不明确。因此，探究PTTG1在肝癌发生发展过程中的具体作用及调控机制，对探索肝癌治疗的新靶点至关重要。 郭云蔚教授团队通过研究发现，PTTG1的高表达是肝细胞癌包括乙肝相关性肝细胞癌发生发展中重要的促进因素之一。HBx通过与PTTG1结合促进PTTG1的表达以及入核，并通过PTTG1发挥致癌作用。PTTG1通过与ASNS启动子区域结合上调ASNS的表达，并进一步上调天冬酰胺代谢，激活mTOR通路，从而促进肝癌细胞增殖及肝癌的进展。 图1 PTTG1在肝细胞癌中表达升高 团队通过TCGA数据库发现PTTG1在肝细胞癌包括乙肝相关性肝癌中表达明显升高，并进一步在人肝癌组织样本及组织芯片中发现PTTG1蛋白表达升高（图1）。因此，团队构建了PTTG1-/-小鼠，在DEN诱导的小鼠肝癌模型中，PTTG1-/-小鼠肝癌的发生发展受到了显著的抑制。由于乙肝病毒感染仍是我国肝癌患者最主要的病因之一，而HBx在HBV致癌过程中发挥了重要的作用。因此，团队进一步通过HBx转基因小鼠与PTTG1-/-小鼠交配构建了过表达HBx和PTTG1敲除的小鼠。无论是在HBx诱导的小鼠自发性肝癌模型，还是低剂量DEN诱导的小鼠肝癌模型中，PTTG1-/-小鼠肝癌的发生发展均受到了显著抑制。在体内及体外实验中，通过Co-IP、分子对接、非靶向代谢组学、双荧光素酶报告基因、染色质免疫沉淀等实验深入探讨机制发现，HBx与PTTG1结合促进PTTG1的表达及核定位。PTTG1通过与ASNS启动子区域结合上调ASNS的表达，并进一步上调天冬酰胺代谢，激活mTOR通路，从而促进肝癌细胞增殖及肝癌的进展（图2）。这一研究成果阐明了肝细胞癌癌变过程中，代谢重编程的新机制，揭示了PTTG1通过ASNS介导的天冬酰胺代谢激活mTOR通路促进肝细胞癌的发生发展，为肝细胞癌的防治提供了新的理论基础及潜在的治疗靶点。 图2 机制示意图 PTTG1通过与ASNS启动子区域结合上调ASNS的表达，并进一步上调天冬酰胺代谢，激活mTOR通路，促进肝癌细胞增殖及肝癌的进展 郭云蔚教授的博士生周琦为论文的第一作者，郭云蔚教授为通讯作者，中山大学附属第三医院为论著的第一作者单位及通讯作者单位。该研究获国家自然科学基金面上项目、广州市科技计划项目支持。