IL-6R x TNF-α x IL-1β

-01-引言炎症性肠病（IBD）由溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）组成，全球约有600万至800万人受到影响。作为一种慢性、进行性和复发性的肠道疾病，IBD严重影响患者的生活质量和日常生活，增加医疗负担。虽然目前普遍认为IBD是由遗传易感个体对微生物的异常免疫反应引起的，但其确切的发病机制在很大程度上尚不清楚。目前可用的IBD治疗包括非靶向治疗（如氨基水杨酸、糖皮质激素和免疫调节剂）和靶向治疗（如抗TNF、抗IL-12/IL-23和抗α4β7整合素）。虽然生物靶向疗法对许多患者有效，但依然有高达30%的患者对初始治疗没有反应，高达50%的患者随着时间的推移反应消失。因此，深刻理解肠免疫系统的运行机制和IBD的免疫发病机制，将有助于我们开发针对IBD的免疫治疗药物，并为IBD提供了新的免疫治疗手段。-02-一、肠道免疫系统肠道微生物群人类肠道微生物群由数万亿种微生物组成，包括真菌、单细胞动物、病毒、古生菌和占绝大多数的细菌。肠道微生物群通过调节固有免疫系统的激活，影响宿主能量代谢、免疫稳态和成熟，以及维持粘膜完整性，在IBD的发病机制中发挥着至关重要的作用。越来越多的证据表明IBD患者肠道微生物群的组成发生了改变。例如，大肠杆菌作为病原菌在肠道中增加，具有在巨噬细胞中生存和复制的能力，并诱导IBD中TNF-α的分泌和炎症反应。此外，作为益生菌的prausnitzii粪杆菌可以刺激DC分泌抗炎细胞因子IL-10，并抑制肠道中IL-12和INF-γ的产生，而IBD患者的肠道中这些细胞因子显著减少。此外，IBD患者肠道微生物群的代谢产物也会发生改变，例如胆汁酸代谢中断、色氨酸代谢水平降低、SCFA减少以及烟酸、牛磺酸和酰基卡尼汀水平升高。这些代谢物在肠道炎症过程中的丢失可能是IBD发病的驱动力。肠上皮细胞（IECs）肠上皮是人体最大的粘膜表面，充当管腔内容物和潜在免疫系统之间的物理和生化屏障。它由单层不同亚型的特异性内皮细胞组成，主要包括柱状上皮、杯状细胞和Paneth细胞。杯状细胞作为肠上皮的分泌细胞，可以在肠粘膜的管腔表面分泌粘液，粘液层提供了第一道防线。Paneth细胞是一种特殊的含有颗粒的细胞，存在于小肠的上皮隐窝中，在先天性肠道防御和保护附近干细胞中起着至关重要的作用。它们可以产生抗菌肽（AMP），如α-防御素、溶菌酶C、磷脂酶和C型凝集素等，这些抗菌肽可以对抗侵入的管腔病原体。已经证明，AMP在CD患者中存在缺陷。肠上皮的另一个重要组成部分是顶端连接复合体，由紧密连接（TJ）、粘附连接（AJ）和桥粒组成，紧密密封肠上皮细胞，以防止病原体进入，并调节对水、离子和营养素的渗透性。编码TJ的基因突变和TJ功能障碍已被阐明为IBD的关键致病因素。肠道免疫细胞肠道免疫细胞可分为天然免疫细胞和适应性免疫细胞，这两种细胞对IBD的免疫反应都有很大贡献。固有免疫细胞，如巨噬细胞、树突状细胞（DC）、中性粒细胞、自然杀伤（NK）细胞和固有淋巴细胞（ILC），相互作用并产生细胞因子、趋化因子和抗菌素，以触发炎症，导致吞噬、抗原提呈和适应性免疫系统的激活。巨噬细胞、树突状细胞、中性粒细胞、NKT细胞和ILC构成粘膜固有免疫系统的第一道防线。这些固有免疫系统的免疫细胞通过病原体相关分子模式（PAMP），导致多种信号通路的激活，并产生促炎细胞因子、趋化因子和抗菌肽。与天然免疫细胞相比，适应性免疫细胞具有高度的特异性和免疫记忆能力，它们相互补充，消除入侵病原体。适应性免疫反应的关键参与者是T细胞，在肠道相关淋巴组织（GALT）或肠系膜淋巴结中的抗原刺激下，原始T细胞被激活并分化为不同的亚群，在趋化因子受体（如CCR9和CCR10）和整合素等细胞粘附分子作用下迁移到肠道的炎症部位。如今，许多针对这些受体的药物已成功用于临床实践，以阻止T细胞向肠道迁移，以预防IBD患者的炎症。-03- 二、IBD的免疫学发病机制IL-22和IL-6IL-22是一种多效性细胞因子，由Th22、Th17和Th1细胞分泌，激活STAT3以促进肠组织修复并抑制肠道病原体。在IBD中，IL-22受微生物群的信号诱导在小肠中广泛表达。此外，IL-22还促进IBD易感基因如fut2、sec1、bcl2115和PTPN22的表达。IL-6主要由固有层中的巨噬细胞和树突状细胞产生。研究发现，CD患者血清和肠道中IL-6水平升高，并与临床疾病活动、复发频率和炎症严重程度相关。与受体结合后，IL-6激活gp130阳性T细胞，导致STAT-3信号转导和转录激活，随后激活抗凋亡基因Bcl-2和Bcl-xl的转录。目前，人源化抗IL-6R单克隆抗体tocilizumab已经用于治疗IBD。IL-12/IL-23由树突状细胞产生的IL-12和IL-23均属于IL-12家族，在慢性炎症性疾病的发病机制中发挥重要作用。在几种结肠炎模型中，致病性T细胞反应由IL-12和IL-23驱动。IL-12可以促进原始CD4+T细胞分化为产生IFN-γ的Th1细胞，并促进NK细胞、NKT细胞和细胞毒性T细胞的增殖和效应功能。IL-23通过加强和影响Th17细胞反应来发挥其生物学功能，同时它还拮抗抗炎Foxp3+Treg细胞反应从而促进肠道炎症。IL-17IL-17细胞因子，包括IL-17A和IL-17F，也在IBD的发病机制中发挥重要作用。全基因组关联研究（GWAS）已确定了许多与Th17相关的IBD易感基因，包括JAK2、STAT3、IL-23R、IL-12B和CCR6。临床研究发现，与健康对照组相比，IBD患者的肠粘膜和固有层中含有更高水平的Th17细胞、IL-17和IL-23。在小鼠模型中，IL-17A和IL-17F的缺陷显示对结肠炎具有保护作用。Il-10IL-10是抑制免疫系统促炎反应的最重要细胞因子，可由大量不同类型的细胞产生，包括Treg、巨噬细胞、树突状细胞等。在IBD患者的早期发病过程中，IL-10R亚单位基因的突变与肠道炎症免疫反应有关。事实上，IL-10和IL-10R缺陷小鼠都可以发生自发性结肠炎。此外，Treg细胞中c-MAF失活也会导致IL-10产生功能障碍，从而发展为自发性结肠炎。IL-1β家族细胞因子IL-1β是一种由巨噬细胞分泌的促炎细胞因子，与其他促炎细胞因子（如TNF-α和IL-6）协同作用，以诱导IBD炎症。研究发现，IL-10缺陷小鼠在自发性结肠炎发病前IL-1β分泌增加。此外，IL-1β和IL-18信号的遗传缺陷或抑制可缓解实验性结肠炎。TNF和TNF样配体1A（TL1A）TNF被认为是IBD发病机制中的促炎细胞因子，可刺激急性期时的反应，促进IL-1和IL-6的分泌，增加粘附分子的表达。研究发现，活动期IBD患者的血液、上皮组织和粪便中TNF-α显著升高，其水平与CD患者的临床疾病活动性相关。通过抗TNF-α单克隆抗体阻断TNF-α信号已成为中重度难治性IBD患者的重要治疗方法。TNF家族成员TL1A也被发现是肠道炎症的关键介质，在IBD患者中水平也升高。TL1A主要通过结合死亡受体3（DR3）发挥其功能，TL1A还可以协同促进IL-4、IL-12和IL-23的产生，并通过Th1、Th2和Th17细胞增加DR3的表达，以促进炎症。免疫细胞迁移免疫细胞迁移到肠道以启动和维持免疫反应是IBD的关键发病机制，其中T细胞迁移是最重要的一个。免疫细胞迁移的完整过程包括栓系、滚动、激活、粘附和外渗，涉及各种整合素、选择素、趋化因子及其配体或受体，例如促进迁移到小肠的整合素α4β7、α4β1、β2整合素和CCR9。针对免疫细胞迁移不同阶段的多种治疗方法已经应用于临床。-04-三、IBD的免疫治疗目前，7种生物制剂已被美国食品和药物管理局（FDA）正式批准用于治疗IBD，许多治疗IBD的创新候选药物的临床试验也正在进行中。靶向TNF-α抗TNF的抗体已广泛使用约25年。目前，四种TNF-α抑制剂已被批准用于临床，包括infliximab、adalimumab、golimumab和certolizumab pegol。infliximab可诱导粘膜溃疡愈合，这是第一种被批准用于CD肛周瘘的治疗方法，并被证明对CD和UC都有效。Adalimumab被证明可诱导CD的粘膜愈合，它对CD和UC以及对infliximab失去反应的CD患者也有效。此外，golimumab和certolizumab pegol也在美国被批准用于治疗UC。虽然抗肿瘤坏死因子治疗显示出临床疗效，但10-30%的IBD患者没有响应，20-40%的患者随着时间的推移失去响应。靶向IL-12/IL-23Ustekinumab是针对IL-12和IL-23的p40亚单位的单克隆抗体，在治疗IBD中显示出积极作用，它是目前FDA批准的唯一一种抗IL-23疗法。另一个靶点是针对IL-23的p19亚单位，也显示出了临床疗效，包括risankizumab、brazikumab、guselkumab和Mirikizumab。然而，这些抗体仍处于临床试验阶段。靶向JAKJanus激酶（JAK）家族包含四种细胞内酪氨酸激酶：JAK1、JAK2、JAK3和非受体酪氨酸蛋白激酶2，它们激活STAT通路并在IBD的发病机制中发挥关键作用。目前，已经评估了10种JAK抑制剂对IBD的临床疗效，而Tofacitinib是唯一具有临床疗效的抑制剂，并被批准用于UC的临床治疗。靶向细胞粘附分子作为T细胞募集和肠道炎症的重要介质，细胞粘附分子是IBD的潜在靶点。例如，抗α4β7整合素抗体vedolizumab和抗a4整合素单克隆抗体natalizumab在治疗IBD方面显示出了很好的疗效，目前已被批准并广泛应用于临床。此外，Etrolizumab（一种选择性结合β7亚单位的单克隆抗体）、abrilumab（一种阻断α4β7整合素的单克隆抗体）和ontamalimab（一种靶向MAdCAM-1的人源化抗体）在临床前数据中也显示出疗效，目前仍在进行临床试验。靶向NLRP3炎症小体NLRP3炎症小体和促炎细胞因子水平升高是IBD的主要病理机制。已经观察到CD患者具有高水平的NLRP3炎症小体。此外，活化的NLRP3炎性小体可促进过量IL-1β的产生，并改变结肠上皮中TJ的表达，从而加速疾病进展。因此，靶向NLRP3炎症小体为IBD治疗提供了一种有前景的策略。-05-结语在过去的几十年里，IBD的免疫学机制取得了很大进展，为IBD的治疗提供了新的策略和新的思路。在未来，特定基因位点的改变可能是IBD很有希望的治疗方法。此外，新型抗体或抑制剂、联合治疗方案和多因子阻断剂也有望打破IBD治疗的瓶颈，为IBD的患者的疾病改善带来福音。参考资料：1.Immunology of Inflammatory Bowel Disease: Molecular Mechanisms and Therapeutics. J Inflamm Res.2022; 15: 1825–1844.

前言免疫检查点抑制剂的应用（ICIs）彻底改变了各种癌症的治疗模式。然而，尽管在一些癌症患者中取得了成功，但仍有相当一部分患者对免疫检查点抑制剂没有反应。一个正常的癌症免疫循环是对免疫检查点抑制剂做出具有临床响应的先决条件。只有当循环的每一步都被激活并正常运行时，免疫检查点抑制剂才会诱导有意义的免疫反应。然而，激活的癌症免疫循环可能并不平等地存在于每个患者和癌症类型中。理想情况下，治疗应考虑癌症免疫循环的每一个步骤，并提供个性化的治疗方法，从而适应个别患者特定癌症免疫循环的功能障碍。癌症免疫循环癌症免疫循环包括启动临床有效的T细胞介导免疫应答的几个步骤：肿瘤细胞释放抗原抗原提呈细胞（APC）的抗原摄取通过淋巴管系统将APCs运送至局部淋巴结抗原呈递给局部淋巴结中的幼稚T细胞局部淋巴结中T细胞的激活T细胞通过血流到达局部肿瘤部位肿瘤微环境中T细胞介导的免疫应答癌症免疫循环的所有步骤都需要正常运作，以产生有效的免疫反应。在癌症患者中，癌症免疫循环可能受损，中间步骤产生障碍，并导致抗肿瘤免疫缺陷，从而引起癌症的发生和进展。肿瘤抗原释放缺陷作为癌症免疫循环的第一步，必须从死亡的肿瘤细胞中释放肿瘤特异性抗原。肿瘤特异性抗原在肿瘤细胞坏死或凋亡后释放，此外，抗原必须由APC捕获，主要是树突状细胞（DC），并运输到局部淋巴结，将抗原呈递到幼稚T细胞，从而启动T细胞。在没有死亡肿瘤细胞的情况下，无效的抗原释放将阻止有效的抗原呈递和癌症免疫循环的进一步发展，从而导致T细胞对肿瘤细胞的无效识别。因此，如果没有抗原从肿瘤细胞释放，则不会产生T细胞攻击形式的免疫反应。这样，诱导癌细胞死亡的完整癌症免疫循环将重新开始，释放额外的肿瘤相关抗原，这将进一步重新启动癌症免疫循环，并加深肿瘤特异性T细胞反应。经常观察到的高TMB与ICI反应之间的相关性，可以解释为在存在高突变负担的情况下，肿瘤新抗原的可用性更高。因此TMB越高，对ICI治疗的反应率越高。此外，抗原的结构，特别是抗原呈递机制，也会影响它们是否被APC吸收，人类白细胞抗原（HLA）结合能力会影响这一特定过程。因此，另一种免疫逃避模式是通过HLA成分β2微球蛋白的获得性突变或HLA等位基因的丢失分裂抗原提呈系统，导致抗原提呈和T细胞识别受限。在治疗上，癌症疫苗接种是克服抗原释放和呈递不足的一种可能策略，目前正在广泛研究中。到目前为止，疫苗在原位癌或微小残留疾病中显示出一些临床益处。此外，联合化疗和/或放疗可能由于诱导凋亡/坏死而诱导肿瘤抗原的可用性。因此，化疗和ICI联合治疗在临床上比ICI单独治疗更有效。目前正在广泛研究联合化疗、放疗或其他疫苗接种策略的实施。此外，其他新型免疫调节疗法如组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，其已被确定可增加PD-L1、主要组织相容性复合体（MHC）I/II类分子的表达以及癌症种系突变，从而提高基于抗原的肿瘤免疫原性。HDAC抑制剂已在B细胞淋巴瘤等血液系统恶性肿瘤中显示出有临床意义的结果，目前正在研究与ICI的组合，以促进免疫反应，并可能在实体瘤中显示疗效。局部淋巴结T细胞启动受损向幼稚T细胞呈递肿瘤特异性抗原会触发效应T细胞的启动和激活。重要的是，效应性T细胞和调节性T细胞的分布对免疫反应的有效性有着至关重要的影响。由于大多数肿瘤抗原来源于自身抗原，因此肿瘤特异性抗原可能无法被APC或T细胞充分识别为“外来”抗原，这将导致调节性T细胞而不是效应性T细胞的启动和激活。因此，这一过程必须伴随免疫原性信号，如促炎细胞因子（如IL-1、IFN-α、TNF-α）和共刺激因子（如CD27、OX40），以促进免疫，而不是导致对特定抗原的耐受。此外，在局部淋巴结内，每个成熟T细胞的匹配T细胞受体（TCR）必须被激活。如果不存在匹配，也就是说，由于TCR序列多样性较低，则不会产生免疫反应。此外，免疫检查点阻断已表明会影响TCR基因库的多样性，从而在癌症免疫循环的这一特定阶段提高抗肿瘤免疫。肿瘤抗原-MHC复合物与TCR之间的亲和力在激活抗肿瘤活性中也起着重要作用。过继性T细胞治疗是一种潜在的治疗方法，通过将转基因自体T细胞重新输入到患者体内，来克服效应T细胞活化不足的问题。以肿瘤表面抗原为靶点的嵌合抗原受体（CAR）T细胞在血液系统恶性肿瘤中已显示出显著的临床益处。靶向重组抗原特异性TCR的类似方法正在研究中。双特异性或三特异性T细胞接合器（BiTE，TriTE）是内源性细胞毒性T细胞和癌细胞表达的抗原之间的连接体，细胞毒性T细胞和癌抗原的连续结合导致T细胞增殖，增强T细胞介导的免疫反应，并增加肿瘤特异性。目前，上百种双特异性T细胞结合器正在I–III期临床试验中进行临床研究。此外，与T细胞启动和激活有关的细胞因子和共刺激因子也可以作为治疗靶点。局部淋巴结中发生的另一个重要免疫逃逸机制是通过额外的抑制性免疫检查点来控制T细胞的激活。CTLA-4抑制抗体ipilimumab可阻断CTLA-4，从而阻止其配体CD80和CD86在局部淋巴结中的相互作用。因此，T细胞激活的负调控和抑制被阻断，导致T细胞的扩增。抑制血循环中肿瘤特异性T细胞的系统性因素激活的效应T细胞必须通过血液循环到达局部肿瘤部位。然而，血流中的因素可能会影响活化T细胞的可持续性。由于癌症介导的骨髓生成，循环中中性粒细胞会增加。中性粒细胞可以通过分泌精氨酸酶、一氧化氮合酶（NOS）和吞噬相关氧化酶（PHOX）等抑制因子来抑制T细胞介导的抗肿瘤反应，这些抑制因子进一步产生活性氧（ROS）并抑制T细胞活化。升高的全身炎症标志物，例如中性粒细胞与淋巴细胞比率（NLR）和急性期蛋白C反应蛋白（CRP）与较低的实体癌的治疗反应和总体生存率相关。因此，抑制促炎细胞因子可能是增强抗肿瘤免疫反应的一种可能途径。据报道，在临床前研究中，IL-6的抑制对抗PD-L1治疗的疗效有有益影响，目前IL-6抑制剂与抗PD-1联合治疗的I-II期临床试验（NCT04191421）正在进行中。此外，抗IL-1β抗体canakinumab，正在NSCLC患者中进行联合抗PD-1治疗的临床试验（NCT03631199）。总之，全身炎症分子的许多靶点正在进行临床前和临床研究，并可能在未来的免疫治疗中得到应用。局部肿瘤微环境中的免疫抑制信号在局部肿瘤微环境中，血管结构的组成和细胞因子梯度影响T细胞归巢的效果，进而影响抗肿瘤免疫反应。病理组成和激活的内皮细胞被证明会阻碍T细胞的有效流入。一旦到达局部肿瘤微环境，肿瘤特异性激活的T细胞面临多种免疫抑制因子。肿瘤细胞本身或肿瘤浸润淋巴细胞可表达免疫检查点，如PD-1/PD-L1、LAG-3、TIM3和TIGIT等，抑制免疫反应。此外，肿瘤细胞释放的免疫调节分子，如吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）以及细胞因子（即IL-6、IL-10、TGF-β），可以阻止有效的T细胞作用，甚至产生肿瘤内T细胞耗竭。肿瘤微环境中的调节性T细胞、髓源性抑制细胞（MDSCs）以及肿瘤相关巨噬细胞，特别是M2型巨噬细胞，可以增加免疫抑制和肿瘤细胞的逃避。目前，联合治疗具有解决针对免疫微环境抑制肿瘤免疫疫逃避的潜力。联合化疗有可能增加肿瘤细胞上PD-L1的表达，从而提高对PD-1轴ICI治疗的反应潜力。此外，除了化疗，血管内皮生长因子（VEGF）与抗血管生成药物（如贝伐单抗或VEGF靶向TKIs）的联合抑制可能通过促进T细胞浸润到肿瘤微环境中来潜在地增强抗PD-1阻断剂的抗肿瘤免疫反应，目前正在研究中（NCT03396926，NCT04879368）。靶向Wnt/β-catenin信号通路结合PD-1靶向ICI被认为可以改善T细胞启动和T细胞向肿瘤微环境的浸润，因为Wnt/β-catenin通路与树突状细胞、肿瘤相关巨噬细胞以及调节性T细胞浸润调节有关，其在早期临床试验中进行了测试（NCT01351103）。此外，免疫抑制性细胞因子也可以特异性靶向，如针对IDO（NCT03854032、NCT03915405）、IL-6/IL-6R（NCT04191421、NCT04691817）、IL-10（NCT03382912、NCT02009449）和TGF-β（NCT04429542），作为晚期实体癌的联合免疫疗法。PD-1/PD-L1抑制剂联合抑制DNA损伤修复（DDR）途径的方法，如聚ADP-核糖聚合酶（PARP）抑制剂或循环蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂也是一种途径。因为功能失调的DDR被认为在激活宿主免疫系统中发挥作用。例如，PARP抑制剂可以通过激活STING途径增强抗肿瘤免疫，从而增加趋化因子的募集，并进一步诱导细胞毒性T细胞功能。此外，肿瘤炎症微环境中的其他细胞类型，如MDSCs、肿瘤相关巨噬细胞以及肿瘤相关成纤维细胞，也可以靶向治疗，可能会改善产生的抗肿瘤免疫反应。小结癌症免疫循环的所有步骤都可能表现出功能受损，导致无效的中间过程，从而降低肿瘤特异性免疫反应。事实上，免疫逃逸和抵抗机制可能会导致无效的ICI阻断疗法。因此，需要针对地解决癌症免疫循环几个步骤中可能发生的功能障碍。个性化的生物标志物方法有助于识别特定患者的免疫循环障碍，从而采用有针对性的联合治疗。目前，许多有前途的新型免疫调节疗法的治疗策略以及它们的组合目前正在临床中进行研究，有可能在癌症患者中实现有意义的免疫应答。总之，在未来，需要全面了解患者免疫系统与癌细胞之间独特的相互作用以及特定的潜在免疫逃逸机制，以指导癌症患者的个性化免疫治疗选择。参考文献：1.Immune escape mechanisms and therapeutic approaches in cancer: the cancer-immunity cycle. Ther Adv Med Oncol. 2022;14: 17588359221096219.推文用于传递知识，如因版权等有疑问，请于本文刊发30日内联系医药速览。原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。有问题可发邮件至yong_wang@pku.edu.cn获取更多信息。©2021 医药速览 保留所有权利往期链接“小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点 人人学懂免疫学| 人人学懂免疫学（语音版）   综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普|医药前沿笔记PROTAC技术| 抗体药物| 抗体药物偶联-ADC核酸疫苗 | CAR技术| 化学生物学温馨提示医药速览公众号目前已经有近12个交流群（好学，有趣且奔波于医药圈人才聚集于此）。进群加作者微信（yiyaoxueshu666）或者扫描公众号二维码添加作者，备注“姓名/昵称-企业/高校-具体研究领域/专业”，此群仅为科研交流群，非诚勿扰。简单操作即可星标⭐️医药速览，第一时间收到我们的推送①点击标题下方“医药速览”  ②至右上角“...”  ③点击“设为星标

-01- 导读 1989年，Th1和Th2细胞的二分法奠定了T细胞研究的基石。然而，2005年，董晨教授与Casey Weaver团队在《自然·免疫学》上的突破性研究，揭示了第三类T细胞亚群——Th17细胞，其以分泌IL-17为标志，彻底改写了免疫学教科书。这一发现源于对自身免疫性疾病机制的追问：为何阻断Th1/Th2通路后，炎症仍持续存在？   Th17细胞的命名源于其核心产物IL-17，而后续研究进一步明确了其分化路径：IL-6、TGF-β和IL-23等因子协同调控，驱动RORγt转录因子的表达，最终形成具有独特功能的Th17细胞。这一发现不仅解释了传统理论无法覆盖的炎症机制，更为药物研发开辟了新方向。   -02- IL-17的生物学作用：双刃剑的免疫调控 IL-17家族包括六个成员（IL-17A至IL-17F），它们通过IL-17受体（IL-17 Ra至IL-17 Re）介导其生物学功能。Th17细胞通过分泌IL-17A/F、IL-21、IL-22等细胞因子，构建了复杂的免疫网络。 1. 促炎与免疫防御 激活炎症反应：IL-17通过结合受体IL-17RA/RC，激活NF-κB、MAPK等信号通路，诱导上皮细胞、成纤维细胞等分泌IL-6、TNF-α、趋化因子（如CXCL1、CXCL8），招募中性粒细胞、单核细胞至感染或损伤部位，清除胞外病原体（如细菌、真菌）。 抗微生物屏障：促进上皮细胞分泌抗菌肽（β-防御素、S100蛋白等），增强皮肤、黏膜等物理屏障功能，抵御念珠菌、金黄色葡萄球菌等侵袭。 2. 组织修复与稳态维持 促进上皮再生：通过诱导角质形成细胞增殖和伤口愈合相关因子（如IL-22），加速皮肤、肠道等组织损伤修复。 维持肠道稳态：与IL-22协同调节肠道杯状细胞分泌黏液，保护肠道屏障完整性，防止病原体入侵。 3. 免疫调节与病理损伤 协同其他炎症因子：与TNF-α、IL-1β等协同放大炎症级联反应，在自身免疫病（银屑病、类风湿关节炎）中驱动慢性组织破坏。 介导骨代谢失衡：刺激破骨细胞分化和骨吸收，导致类风湿关节炎的骨侵蚀和银屑病关节炎的关节破坏。 动态可塑性：Th17细胞在慢性炎症中可转化为促炎的Th1样细胞，或分化为调节性Th17（分泌IL-10），影响疾病进展或缓解。 4. 肿瘤微环境调控 双重作用：在部分肿瘤中，IL-17促进血管生成（通过VEGF）和免疫抑制性微环境形成；但在特定情况下（如结肠癌），IL-17也可能增强抗肿瘤免疫应答。  -03- IL-17在自身免疫疾病中的作用 炎症性皮肤和关节疾病 IL-17在银屑病、银屑病关节炎和强直性脊柱炎的病理学中具有公认的作用。IL-17Ra或其启动子中增强IL-17应答的SNP已被确定为银屑病和强直性脊柱炎的风险因素。在银屑病皮肤病变的真皮中发现TH17细胞，并在识别CD1a呈递的自身脂质抗原后介导小鼠和人类的皮肤炎症。此外，银屑病关节炎患者的滑液中发现具有组织驻留表型的产生IL-17的CD8+T细胞。 一系列靶向IL-23/IL-17途径的治疗已经在临床上得到广泛应用。临床试验表明，靶向IL-12p40（ustekinumab）、IL-17A（secukinumab和ixekizumab）、IL-17A和IL-17F（bimekizumab）、IL-17RA（brodalumab）和IL-23（guselkumab, tildrakizumab和risankizumab）对中重度银屑病的治疗有效。靶向IL-23/IL-17途径的疗法对银屑病关节炎和强直性脊柱炎也有效。 MS和EAE 关于TH17细胞和IL-17在自身免疫疾病中的致病作用的许多初步发现是在多发性硬化症（MS）的EAE小鼠模型中获得的。最近的研究提供了令人信服的证据，证明IL-17是EAE中的关键致病细胞因子，也是MS中的主要药物靶点。 在EAE模型中，由IL-23和IL-1β或IL-18驱动的TH17细胞是介导病理学的关键T细胞群。在EAE早期，共表达αβ和γδTCR的T细胞被招募到中枢神经系统，这些高度活化的T细胞通过提供IL-17而充当炎症反应的初始触发器。 然而，也有人认为IL-17在EAE中不起主要作用。因为，在EAE的复发-缓解模型中，当在疾病诱导时或复发前给予抗IL-17单克隆抗体时，其治疗可减轻疾病，但在疾病高峰时却几乎没有效果。但是，这并不排斥IL-17可以作为MS的重要药物靶点，阻断IL-17通路可能抑制TH17细胞和γδT17细胞的诱导或再激活，这可能是预防MS患者复发的有效方法。 炎症性肠病 活动性溃疡性结肠炎或克罗恩病患者的血清和炎症粘膜中IL-17的表达显著增加。此外，GWAS研究表明，IL23R基因中的非同义SNP与克罗恩病相关。对结肠炎小鼠模型的研究表明，由TH17细胞和/或ILC产生的IL-17在慢性肠道炎症中起着关键作用。 这些研究导致了IL-17和IL-23靶向治疗炎症性肠病（IBD）的临床试验，ustekinumab已被批准用于治疗克罗恩病。然而，在IBD患者中使用secukinumab或brodalumab的临床试验导致了念珠菌感染增强和肠道炎症增加。虽然IL-17和TH17细胞可以引起炎症，从而损害肠道粘膜，但IL-17与IL-22在限制肠道真菌和细菌感染方面也起到保护作用。 其他自身免疫和炎症性疾病 对实验性自身免疫性葡萄膜炎小鼠模型的研究表明，IL-17在病理学中起着关键作用，然而在非感染性葡萄膜炎患者中使用secukinumab的临床试验未达到主要疗效终点。 此外，Th17细胞在I型糖尿病中也具有致病作用，Th17细胞在1型糖尿病患者的血液中扩增，IL-17增强人类胰岛细胞的炎症反应。用抗IL-17单克隆抗体或重组IL-25（抑制Th17细胞）治疗可减轻疾病。抗IL-12p40和抗IL-17单克隆抗体的临床试验正在1型糖尿病病人中进行。 此外，有证据表明IL-17在其他自身免疫性疾病中也发挥作用，如系统性红斑狼疮。 -04- IL-17靶向药物的开发现状 截至2025年，全球已获批的IL-17靶向药物主要包括以下五类： 司库奇尤单抗（Secukinumab）（诺华）：首个获批的IL-17A单抗（2015年），2020年销售额突破40亿美元，覆盖银屑病、银屑病关节炎（PsA）、强直性脊柱炎（AS）及化脓性汗腺炎（HS）。 依奇珠单抗（Ixekizumab）（礼来）：2016年获批，优势在于高亲和力结合IL-17A，对难治性银屑病皮损清除率（PASI 100）达44%。 布罗达单抗（Brodalumab）（安进/阿斯利康）：靶向IL-17RA受体，阻断IL-17A/F/C/E信号，2017年获批用于银屑病，对重度患者PASI 75应答率达83%。 比美吉珠单抗（Bimekizumab）（优时比）：同时中和IL-17A和IL-17F，2022年获批，临床数据显示其对银屑病的PASI 90应答率高达91%。 Netakimab（俄罗斯Biocad）：针对IL-17A，在中东欧市场占据一定份额。 国内方面，在研IL-17管线已逾50个，竞争十分激烈。目前就开发进度来看，恒瑞和智翔稳居第一梯队。2020年5月，创响生物以首付款和里程碑付款总计2.25亿美元的价格获得Izokibep在大中华区、韩国等国家和地区的独家开发和商业化权利，以及在日本以外的亚太地区进行临床开发的权利。 -05- 结语：解码免疫，点亮希望产生IL-17的T细胞和先天免疫细胞在对真菌、细菌以及病毒和寄生虫的免疫中起着关键的保护作用，但也可以介导破坏性的感染相关免疫病理学，或者通过遗传和环境因素的影响，导致自身免疫或其他慢性炎症疾病的发展。 目前，针对IL-17/IL-17R途径的治疗药物都是单克隆抗体。一些表现出明显的副作用，包括用secukinumab或Brodalumab治疗IBD患者时肠道炎症加重，用Brodalumab治疗的银屑病患者有自杀念头，以及念珠菌或上呼吸道感染加重。 由于IL-17在保护性免疫和破坏性炎症中的双重作用，另一种更具针对性的方法可能是利用宿主的天然免疫调节机制，选择性抑制IL-17对自身抗原或特定病变组织的反应。选择性诱导Treg细胞或用体外扩增的Treg细胞进行细胞治疗已经在动物模型中得到了证明，尽管尚未在人类临床试验中取得重大成功，但它们可能为治疗人类自身免疫性疾病提供了安全有效的方法。 参考文献：1.IL-17 and IL-17-producing cells in protection versus pathology. Nat Rev Immunol.2022 Jul 5 : 1–17. 公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！ 公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。