This is a randomized, phase 1b study to assess the safety, tolerability, pharmacokinetics (PK), and efficacy of sovilnesib at different dose levels to establish the Recommended Phase 2 Dose (RP2D) of sovilnesib in subjects with high grade serous ovarian cancer (HGSOC).

开始日期2024-04-04

申办/合作机构

Volastra Therapeutics, Inc.初创企业

NCT06329206 / Recruiting临床1期

A Phase Ia/Ib Study Evaluating the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, Pharmacodynamics and Preliminary Antitumor Activity of GH2616 Tablet in Subjects With Advanced Solid Tumors

This is a Phase Ia/Ib, dose escalation and dose expansion study to evaluate the safety, tolerability, PK, pharmacodynamics (PD) and preliminary efficacy of GH2616 Tablet in subjects with advanced solid tumors. It includes two parts: the dose escalation study (Phase Ia) and the dose expansion study (Phase Ib).

开始日期2024-03-20

申办/合作机构

河南省肿瘤医院

[+3]

CTR20240250 / Recruiting临床1期

评价GH2616片在晚期实体瘤受试者中的安全性、耐受性、药代动力学、药效动力学和初步疗效的剂量递增、剂量扩展的的 Ia/Ib 期临床研究

剂量递增阶段（Ia期）：评估GH2616片在晚期实体瘤中的安全性、耐受性和剂量限制性毒性（DLTs）；确定GH2616片治疗晚期实体瘤的最大耐受剂量（MTD）和/或扩展期推荐剂量（RDEs）。剂量拓展阶段（Ib期）：评估GH2616片在晚期实体瘤中的初步抗肿瘤活性和安全性；确定GH2616片II期临床研究推荐剂量（RP2D）。

开始日期2024-03-13

申办/合作机构

勤浩医药（苏州）有限公司

100 项与 KIF18A 相关的临床结果

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100 项与 KIF18A 相关的转化医学

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0 项与 KIF18A 相关的专利（医药）

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144

项与 KIF18A 相关的文献（医药）

2024-12-01·Cellular and molecular life sciences : CMLS

KIF18A inactivates hepatic stellate cells and alleviates liver fibrosis through the TTC3/Akt/mTOR pathway

Article

作者: Zhang, Hao ; Zhai, Xiangyu ; Xia, Zhijia ; Wang, Wei ; Zhou, Huaxin ; Xia, Tong ; Jin, Bin ; Li, Zhipeng

Abstract:

Activation of hepatic stellate cells (HSCs) has been demonstrated to play a pivotal role in the process of liver fibrogenesis. In this study, we observed a decrease in the expression of KIF18A in fibrotic liver tissues compared to healthy liver tissues, which exhibited a negative correlation with the activation of HSCs. To elucidate the molecular mechanisms underlying the involvement of KIF18A, we performed in vitro proliferation experiments and established a CCl4-induced liver fibrosis model. Our results revealed that KIF18A knockdown enhanced HSCs proliferation and reduced HSCs apoptosis in vitro. Mouse liver fibrosis grade was evaluated with Masson’s trichrome and alpha-smooth muscle actin (α-SMA) staining. In addition, the expression of fibrosis markers Col1A1, Stat1, and Timp1 were detected. Animal experiments demonstrated that knockdown of KIF18A could promote liver fibrosis, whereas overexpression of KIF18A alleviated liver fibrosis in a CCl4-induced mouse model. Mechanistically, we found that KIF18A suppressed the AKT/mTOR pathway and exhibited direct binding to TTC3. Moreover, TTC3 was found to interact with p-AKT and could promote its ubiquitination and degradation. Our findings provide compelling evidence that KIF18A enhances the protein binding between TTC3 and p-AKT, promoting TTC3-mediated ubiquitination and degradation of p-AKT. These results refine the current understanding of the mechanisms underlying the pathogenesis of liver fibrosis and may offer new targets for treating this patient population.

2024-10-01·DRUG DISCOVERY TODAY

Exploration of inhibitors targeting KIF18A with ploidy-specific lethality

Review

Currently, various antimitotic inhibitors applied in tumor therapy. However, these inhibitors exhibit targeted toxicity to some extent. As a motor protein, kinesin family member 18A (KIF18A) is crucial to spindle formation and is associated with tumors exhibiting ploidy-specific characteristics such as chromosomal aneuploidy, whole-genome doubling (WGD), and chromosomal instability (CIN). Differing from traditional antimitotic targets, KIF18A exhibits tumor-specific selectivity. The functional loss or attenuation of KIF18A results in vulnerability of tumor cells with ploidy-specific characteristics, with lesser effects on diploid cells. Research on inhibitors targeting KIF18A with ploidy-specific lethality holds significant importance. This review provides a brief overview of the regulatory mechanisms of the ploidy-specific lethality target KIF18A and the research advancements in its inhibitors, aiming to facilitate the development of KIF18A inhibitors.

2024-04-01·Digestive diseases and sciences

Kinesin Family Member-18A (KIF18A) Promotes Cell Proliferation and Metastasis in Hepatocellular Carcinoma

Article

作者: Li, Ranran ; Cheng, Shengtao ; Yang, Minli ; Ren, Jihua ; Xu, Kexin ; Zhang, Dapeng ; Zhang, Han ; Yao, Xinyan ; Wu, Daiqing

BACKGROUND & AIMS:

Kinesin family member 18A (KIF18A) is notable for its aberrant expression across various cancer types and its pivotal role is driving cancer progression. In this study, we aim to investigate the intricate molecular mechanisms underlying the impact of KIF18A on the progression of HCC.

METHODS:

Western blotting assays, a quantitative real-time PCR and immunohistochemical analyses were performed to quantitatively assess KIF18A expression in HCC tissues. We then performed genetic manipulations within HCC cells by silencing endogenous KIF18A using short hairpin RNA (shRNA) and introducing exogenous plasmids to overexpress KIF18A. We monitored cell progression, analyzed cell cycle and cell apoptosis and assessed cell migration and invasion both in vitro and in vivo. Moreover, we conducted RNA-sequencing to explore KIF18A-related signaling pathways utilizing Reactome and KEGG enrichment methods and validated these critical mediators in these pathways.

RESULTS:

Analysis of the TCGA-LIHC database revealed pronounced overexpression of KIF18A in HCC tissues, the finding was subsequently confirmed through the analysis of clinical samples obtained from HCC patients. Notably, silencing KIF18A in cells led to an obvious inhibition of cell proliferation, migration and invasion in vitro. Furthermore, in subcutaneous and orthotopic xenograft models, suppression of KIF18A sgnificantly redudce tumor weight and the number of lung metastatic nodules. Mechanistically, KIF18A appears to facilitate cell proliferation by upregulating MAD2 and CDK1/CyclinB1 expression levels, with the activation of SMAD2/3 signaling contributing to KIF18A-driven metastasis.

CONCLUSION:

Our study elucidates the molecular mechanism by which KIF18A mediates proliferation and metastasis in HCC cells, offering new insights into potential therapeutic targets.

项与 KIF18A 相关的新闻（医药）

2024-09-05

·新药前沿

百时美施贵宝新药开发的毒理学评价之道

First in Class类新药开发绝非易事，内外部的经验皆可借鉴。【First in Class类新药开发系列】将通过一些案例的介绍，希望能够给国内生物医药公司First in Class类新药开发提供经验和思考。通过将临床试验结果与非临床数据相结合，毒理学专家可以改进初步评估，并更好地预测药物的长期效应。百时美施贵宝公司（BMS）负责毒理学发现的科学副总裁Myrtle Davis最近接受自生命科学媒体DDN采访，对BMS新药开发的早期毒理学评估发表重要见解，摘译供国内同行参考。 BMS 如何评估新分子的毒理学特征？新药发现始于靶点。疾病研究者关注的是靶点如何导致疾病。我们则反其道而行之，关注靶点在健康组织或细胞中的作用，以及如果该作用受到损害会发生什么。然后，我们对调节正常组织中的靶点是否会导致毒性进行测试。该项工作一直持续到临床开发的Ⅲ期，在这一阶段，我们会监测治疗数月或体外暴露后可能出现的毒性，与临床数据一起建立不良反应的证据。例如，二酰甘油激酶是我们最近研究的靶点之一。我们确定了这种蛋白在正常细胞中的作用，并进行了实验，以了解调节这种蛋白是否会使这些细胞功能失调。一旦我们选中了一个有希望的分子，我们就开始进行早期药物开发研究，以支持Ⅰ期试验，这有助于我们确定给药时间表。我们还确定了监测不良反应的生物标志物，并成功实施。毒性评估中使用哪些类型的体外试验？一旦我们知道靶点表达部位，下一步就是确定表达靶点的特定细胞。然后，我们使用体外检测系统来评估在生理相关背景下调节靶点的效果。这些细胞培养实验，无论是三维、二维还是使用组织切片，都是为了模拟我们在体内的预期效果。我们使用各种检测方法，每种方法都是为回答特定问题和确保生理相关性而量身定制的，从简单的细胞活性到复杂的通路分析，不一而足。如何决定何时从体外实验转向体内实验？转入体内研究取决于是否存在我们无法在体外解决的问题，而且会有几个。我们会根据生理机能以及目标物在组织和细胞中的正常作用来做出决定。另一个影响因素是监管机构的预期。如果有相关的人体安全性评估模型，我们就必须利用它来了解潜在的责任、毒性、风险和其他问题。如何评估新药的潜在长期效果？根据早期的体外或其他短期系统预测长期结果非常具有挑战性。不过，我们可以利用疫苗不良反应报告系统(VAERS)和我们的勤勉任务等警惕性高的系统来监测患者在临床中的疗效。临床数据是了解长期可能发生的情况的最佳途径。我们的重点是利用Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ 期临床试验的临床结果来预测治疗两三年后可能发生的情况。然后，我们将这些信息带回早期发现中，以完善我们的模型，提高我们的预测能力。如何在毒理学评估中使用预测毒理学？ “预测” 这个词是我们非常愿意使用的一个词。对于预测模型，我们正在努力整合所有可用数据，包括临床数据。我们利用先进的技术收集和整合这些信息，从而分析和识别潜在的模式，帮助我们预见未来的结果。这一过程的一个关键方面是模型验证。为了做出可靠的预测，我们需要足够的数据来验证我们的模型，无论是在临床环境中还是在早期阶段。这包括将预测结果与实际结果进行比较，以确保模型的准确性。这很令人兴奋，因为我们拥有如此多的数据，而新技术让我们能够看到有助于我们进行预测的模式。你们是如何利用人工智能（AI）和机器学习来确定毒性的？我们建立了能够从数据中学习的机器学习模型。然后，培训我们的毒理学专家，让他们从这些机器解构的复杂数据源中做出决策。例如，我们正在使用人工智能来减少我们所需的研究数量。我们的化学小组专注于对分子的分子特征进行快速的In silico评估。在不合成任何东西的情况下，我们就能确定影响体内药代动力学和毒性的特征。在病理学领域，人工智能可以帮助快速将切片图像归类为正常或异常。这加快了病理学家的诊断速度。我们很早就实现了组织学和发现毒理学数据的数字化，从而能够应用深度神经网络算法来协助病理学家，并确定这些网络的局限性。我们的早期数字化意味着我们拥有大量数据供算法学习，这有助于我们更快地取得进展。您认为毒理学领域还有哪些新趋势会影响药物开发？我们目前正在研究空间转录组学，并发现它非常强大。它能让我们看到每个细胞内的基因特征，为我们提供信息图谱。例如，当我们需要知道某个靶点表达部位时，我们不再需要进行实验，只需参考这一数据源即可。空间转录组学能帮助我们了解靶点的位置，以及通路对其他细胞的影响。这种能力为我们提出了可以在In silico中探索的问题。此外，我还看到了定量结构-活性关系（QSAR）方法与其他人工智能技术相结合的令人印象深刻的应用。传统的 QSAR 模型在与这些新方法结合后，展现出令人难以置信的前景。我们正密切关注如何在 BMS 使用这些先进技术。在帮助描述新药毒性特征的过程中，最有成就感的部分是什么？患者的经验是我们的指路明灯。我们知道，任何预测都不是绝对的，任何技术都无法单独解决所有问题和回答所有疑问。当我们进入Ⅰ 期或Ⅱ期试验时，如果我们选择的剂量被证明是准确的，我们就能在首次给药中避免不良反应。这就证明我们选择了一个有前途的分子，可以继续向前推进。回顾过去的药物，我们会发现不良反应非常明显的病例，就患者体验而言，往往并不比疾病本身好多少。我的满足感来自于听到病人说：“你们的药物是可控的，我一直都很好”。知道我们的工作有助于改善患者的就医体验，这种满足感令人难以置信。本文摘摘译自生命科学媒体DDN “新药前沿”格言在大型公司，如果一个想法卡在了其中的某一层，那么它就完了。这与创业公司恰恰相反。往期推荐 01 First in Class心衰靶点RXFP1诺华、BMS失利后，礼来、AZ继续前行 02 让癌细胞分裂时“毙命”，KIF18A靶点启航本文由「新药前沿」微信公众号根据公开资料整理编辑，欢迎个人转发至朋友圈。媒体或机构转载授权请在「新药前沿」微信公众号留言公众号名称，审核通过后开通白名单获取转载授权，转载请标识来源。免责声明：本文仅作信息交流之目的，非投资建议或者治疗方案推荐，「新药前沿」微信公众号不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。限于作者水平和专业知识所限，如有谬误，欢迎指正！

疫苗临床2期临床3期

2024-09-05

·Business Wire

Iambic Therapeutics Announces the Addition of Dr. Mary Tagliaferri to Its Board of Directors

SAN DIEGO--( BUSINESS WIRE )--Iambic Therapeutics, a clinical-stage biotechnology company developing novel therapeutics using its unique AI-driven discovery platform, today announced that Mary Tagliaferri, M.D., has joined its Board of Directors. A biotech industry veteran, Dr. Tagliaferri is Chief Medical Officer at Nektar Therapeutics, where she heads clinical development strategy for the company’s immuno-oncology portfolio, as well as strategic alliances, and medical affairs. “Mary’s track record as a physician, her drug development and regulatory experience, and her distinguished expertise in oncology and related therapeutic areas will enrich our board as we advance potential first- and best-in-class cancer therapies,” said Tom Miller, PhD, Iambic’s chief executive officer. “Mary will provide invaluable support to IAM1363, our lead clinical program for the treatment of HER2 cancers, along with our growing portfolio that includes a novel CDK2/4 inhibitor, an allosteric inhibitor for KIF18a, and additional new programs.” “Iambic is already demonstrating the true promise of artificial intelligence for drug discovery, using its platform to bring forward highly differentiated and promising drug candidates that may lead to important advances in the treatment of devastating cancers and other disease areas,” said Dr. Tagliaferri. “The power of the Iambic platform is demonstrated both in the pace in which it can move new programs to clinic but also in its ability to do so across protein classes and target types, surpassing what was possible with traditional discovery methods.” Prior to joining Nektar, Dr. Tagliaferri was a clinical and regulatory consultant to InterMune, served as Chief Medical Officer at KangLaiTe USA, and was Co-Founder and President and Chief Medical Officer of BioNovo, where she led the company's clinical drug development strategy and global regulatory affairs. In 2012, Dr. Tagliaferri received the State of California Woman of the Year award for her advancements of clinical research in women's health and her mentorship of women in the biotechnology field. She received her B.S. degree from Cornell University and her M.D. from the University of California, San Francisco (UCSF). About the Iambic Therapeutics Physics-Informed AI-Driven Discovery Platform The Iambic Therapeutics AI-driven platform was created to address the most challenging design problems in drug discovery, leveraging technology innovations such as Iambic NeuralPLexer, which provides state-of-the-art structural predictions of protein-ligand complexes. The integration of physics principles into the platform’s AI architectures improves data efficiency and allows molecular models to venture widely across the space of possible chemical structures. The platform’s algorithms enable identification of new chemical mechanisms for engaging difficult-to-address biological targets, discovery of defined product profiles that optimize therapeutic windows, and exploration of the chemical space to discover candidates for development with highly differentiated properties. Through close integration of AI-generated molecular designs with automated experimental execution, Iambic completes design-make-test cycles on a weekly cadence. About Iambic Therapeutics Founded in 2019 and headquartered in San Diego, California, Iambic Therapeutics is disrupting the therapeutics landscape with its unique AI-driven drug-discovery platform. Iambic has assembled a world-class team that unites pioneering AI experts and experienced drug hunters with strong track records of success in delivering clinically validated therapeutics. The Iambic platform has been demonstrated to deliver high-quality, differentiated therapeutics to clinical stage with unprecedented speed and across multiple target classes and mechanisms of action. The Iambic team is advancing an internal pipeline of clinical assets to address urgent unmet patient needs. Learn more about the Iambic team, platform, and pipeline at iambic.ai .

高管变更

2024-09-04

·新药前沿

SHP2遭遇大药企“退货潮”：罗氏、赛诺菲、艾伯维、BMS

First in Class类新药开发绝非易事，内外部的经验皆可借鉴。【First in Class类新药开发系列】将通过一些案例的介绍，希望能够给国内生物医药公司First in Class类新药开发提供经验和思考。 SHP2抑制剂曾是制药行业研发最热门的药物之一，但随着罗氏、艾伯维、赛诺菲等跨国药企纷纷终止此前该类别新药合作开发协议，SHP2抑制剂开发的热情开始急剧退却。SHP2靶点新药开发前景显得晦暗不明。基因泰克/Relay 今年7月，罗氏旗下的基因泰克公司终止与RelayTherapeutics公司的SHP2抑制剂RLY-1971(又称migoprotafib，GDC-1971)合作协议，在向该项目合作投入超过1.2亿美元后，将权利归还给后者。基因泰克与Relay Therapeutics公司于2020年12月签订了获得后者的SHP2抑制剂RLY-1971许可协议。根据协议条款，Relay Therapeutics公司从基因泰克公司获得总计1.218亿美元的对价，其中包括7500万美元的预付款、4500万美元的里程碑付款以及某些研发成本的补偿。Relay还将有资格获得高达6.95亿美元的额外开发、商业化和销售里程碑付款，以及全球净销售额的特许权使用费。这笔交易反映出基因泰克当时对SHP2抑制剂与其开发的KRASG12C抑制剂GDC-6036联合使用前景的信心。基因泰克在四项Ⅰ期临床试验中测试了GDC-1971，其中三项目前正在招募中。正在进行的试验评估SHP2抑制剂对晚期实体瘤患者（包括结直肠癌和非小细胞肺癌）的效果。根据情况，基因泰克将GDC-1971与Erbitux（西妥昔单抗）、Tagrisso（奥希替尼）、Tecentriq（阿特珠单抗）及其KRAS G12C抑制剂GDC-6036联合使用。几年之后，基因泰克却决定选择无理由终止协议，让充满雄心的研究计划戛然而止。不过这仅仅是一系列SHP2终止交易的最新案例。赛诺菲/Revolution 赛诺菲于2022年12月已取消了与Revolution Medicines的合作协议，从而开始了SHP2抑制剂撤离。 2018年7月，赛诺菲和Revolution Medicines宣布建立全球独家合作伙伴关系，开发和商业化基于细胞酶SHP2生物学的靶向疗法，用于治疗非小细胞肺癌和携带某些突变的其他类型癌症。此次合作以Revolution Medicines的精准肿瘤学发现和该公司领先的SHP2小分子抑制剂RMC-4630的临床前开发为基础。Revolution Medicines将继续领导研究和早期临床开发，而赛诺菲则领导该项目的后期开发活动。根据协议条款，Revolution Medicines获得5000万美元的预付款，而赛诺菲将承担SHP2项目的研发费用。Revolution Medicines还可能获得超过5亿美元的开发和监管里程碑付款。 Revolution Medicines和赛诺菲已开始测试RMC-4630对多种癌症的疗效，包括与安进的KRAS抑制剂Lumakras（索托拉西布）联合使用，对非小细胞肺癌患者进行的Ⅱ期试验。赛诺菲和Revolution Medicines的合作仅仅维持了四年就被终止。赛诺菲对于终止该笔交易除了关于研发管线审查和重新确定优先顺序的类似措辞外，几乎没有透露任何细节。艾伯维/加科思 2023年7月，加科思宣布终止与艾伯维关于SHP2抑制剂（包括实体瘤药物JAB-3312）的全球开发和商业化的一项交易。该交易的财务细节在2020年6月最初签署时并未披露，艾伯维获得了开发加科思SHP2产品组合（JAB-3068和JAB-3312）的独家许可。加科思保留了在中国大陆、香港和澳门开发该项目的选择权。该笔交易终止时JAB-3312正在进行全球Ⅱa期试验。加科思仍致力于继续推动该项目开发，包括将JAB-3312与该公司的KRASG12C抑制剂glecirasib联合。目前该组合在中国治疗初治KRAS p.G12C突变的晚期非小细胞肺癌患者已进入Ⅲ期临床试验阶段。不过加科思近日已决终止JAB-3068的I期临床开发。在8月30日，加科思与艾力斯就KRAS G12C抑制剂glecirasib (JAB-21822）及SHP2变构抑制剂JAB-3312在中国大陆、台湾、香港及澳门地区的研发、生产及商业化订立独家对外许可协议。百时美施贵宝/BridgeBio 2022年5月，BridgeBio Pharma宣布与百时美施贵宝达成独家许可，开发和商业化SHP2抑制剂BBP-398。根据协议条款，BridgeBio Pharma将获得9000万美元的预付款、高达8.15亿美元的开发、监管和销售里程碑付款以及低至中十几美元的分级特许权使用费。BridgeBio将继续领导其正在进行的I期单药治疗和联合治疗试验。今年年初，百时美施贵宝已悄然终止了与BridgeBio Pharma的合作协议。 SHP2探索仍在坚持不可否认的是，多笔SHP2抑制剂终止交易是大型制药公司对SHP2兴趣减弱的体现。 SHP2抑制剂的前景主要集中在其对调节RAS-MAPK激酶通路的能力上，而SHP2抑制剂和KRAS抑制剂联合使用是临床研究的主要策略。尽管药效学证据表明SHP2抑制剂在 KRAS G12C和表皮生长因子受体扩增肿瘤的临床前异种移植模型中具有单药疗效，但肿瘤仍未缩小。然而，首批进入临床的SHP2变构抑制剂RMC-4630和TNO155的疗效数据显示，这种作用机制本身作为抗肿瘤药物效果并不理想。而且人类临床数据证实了SHP2在大多数肿瘤类型中作为信号整合节点而非驱动致癌基因的生物学作用。此外，KRAS抑制剂上市后在临床数据和市场表现上不如预期，也不得不让SHP2抑制剂参与者重新审视该新靶点的未来前景。尽管已有多家跨国药企从SHP2撤离，但仍一些公司仍保持信心正在该领域新药开发。如默沙东于2021年1月与Taiho和Astex达成了合作协议获得了MK-0472，诺华开发的TNO155，目前都处于临床早期阶段。此外一些规模较小的公司也仍在竞争中。 SHP2抑制剂联合治疗也在探索不同的研究策略，除与不同靶向疗法联合应用外，还在与各种免疫疗法联合研究中。随着对肿瘤生物学和发病机制，以及对肿瘤及其微环境了解日益加深，期望SHP2抑制剂新药研发前景日益明朗。图片来源Doi:10.1158/2159-8290.CD-23-0383 注：本文已刊载于9月2日《医药经济报》（有删改 “新药前沿”格言在当前环境下，新药研发不应仅仅满足证明其疗效和安全性，而更应该证明创新比现有疗法的优势。往期推荐 01 First in Class心衰靶点RXFP1诺华、BMS失利后，礼来、AZ继续前行 02 让癌细胞分裂时“毙命”，KIF18A靶点启航 03 IPF也疯狂：新药开发“三剑客”突围本文由「新药前沿」微信公众号根据公开资料整理编辑，欢迎个人转发至朋友圈。媒体或机构转载授权请在「新药前沿」微信公众号留言公众号名称，审核通过后开通白名单获取转载授权，转载请标识来源。免责声明：本文仅作信息交流之目的，非投资建议或者治疗方案推荐，「新药前沿」微信公众号不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。限于作者水平和专业知识所限，如有谬误，欢迎指正！

引进/卖出临床2期临床1期申请上市