CEBPA

博观，厚积以薄发；务实，稳步而进取 北京2023年11月21日 /美通社/ -- 为推动血液学学科的发展，促进青年医师学术成长，展现青年医师风采，2023年11月18日，由多家协会主办，北京陆道培血液病研究院协办的"第三届陆道培青年医师血液病研讨会"在北京陆道培血液病医院（顺义院区）成功召开。 本届研讨会以线下+线上直播的方式举办，吸引了近2万人次或线下或线上参会。大会荟集近30位临床、医技等科室的中青年业务骨干，分享涉及血液病领域内的新技术新进展，最新指南解读，特殊病例报告，诊疗经验分享等内容，让青年医师走上"讲台"，聆听专家导师点评与指导，相互交流学习，展现了中青年医师过硬业务能力与锐意进取的专研精神。 主席致辞 不设边界，不遗余力 陆道培医院医疗执行院长陆佩华教授、北京大学人民医院血液病研究所/北京陆道培血液病医院刘开彦教授、南方医科大学南方医院/北京陆道培血液病研究院刘启发教授担任大会主席。北京陆道培血液病医院医疗常务副院长王景文教授主持开幕式。 陆佩华院长致辞 做好临床工作的同时，提升学术科研能力 今年是第三届陆道培青年医师血液病研讨会，很高兴看到越来越多青年医师的踊跃参与，他们来自各个科室，将从不同角度对血液病发表自己的见解和经验。青年医师承载着医院的未来，希望大家在做好临床工作的同时，抓住机会，拓展视野，不断提升学术科研能力，为更多的患者带去希望，为医院发展和血液学科的不断进步贡献力量。 刘开彦教授致辞 青年医师是医学事业的中坚力量 首先作为本届研讨会的东道主，热烈欢迎大家参加本届研讨会。青年医师是医学事业的中坚力量，是医院发展的希望，陆道培医院也非常重视对青年医师的培养，建立了完善的人才梯队体系，为青年医师提供不同的学习机会，鼓励大家积极参与临床研究等等。本届大会不仅有陆道培医学团队的年轻人，还有兄弟医院的青年医师参与，更特别邀请了业内知名专家教授为大家点评指导，希望大家尽情展示自己的才学，互相交流经验，共同进步。 学术报告 千锤百炼，精益求精 本届研讨会一如既往，最大限度地为青年医师们提供舞台，展示风采，近30位奋战在临床、医技等科室的青年讲者从血液病领域内的新技术新进展，最新指南解读，特殊病例报告，诊疗经验分享等方面，分享创新成果，交流实践经验。每场报告结束后，还特邀国内资深专家导师给予深入而细致的点评，新老一辈血液人共聚一堂，热情讨论，会议现场充满了浓浓的学术氛围。 董玉君教授、周小鸽教授、张伯龙教授、伍平教授主持 病理和检验医学科分子医学室陈雪在"新版国际指南指导下的AML诊断分型改进对比分析"的分享中，带领大家深入理解新指南的变化和精髓，评估新指南用于AML分型的效能，探讨AML诊断分型中仍然存在的问题。病理和检验医学科分子医学室房建成分享了"基于遗传学指标的儿童急性髓系白血病的个体化预后预测模型"，强调个体化诊疗才是通往精准医学的正确路径。病理和检验医学科临检微生物室于桐桐在"基于人口学和血常规指标辅助MDS和AA鉴别诊断的机器学习模型"的分享中，评估了模型在诊断MDS和AA中的效能及未来研究方向。病理和检验医学科细胞形态室张丹丹对比了"两例多系发育异常病例的诊断与鉴别"。 刘红星教授、赵玮教授主持、李振玲教授、靖彧教授主持 病理和检验医学科分子医学室陈佳琦分享了"小细环病毒相关的急性早幼粒细胞白血病"的几例特殊病例特征，为临床医生的诊疗带来提示。病理和检验医学科分子医学室马秀娟随后分享了"细环病毒载量—潜在的机体免疫力功能性指标"。北京陆道培血液病研究院周晓苏在"基于发生机制的FLT3长度突变分型及临床意义值得重视"的报告中阐述了FLT3长度突变的发生机制及其新的提示。病理和检验医学科分子医学室刘怡君带大家重新认识了"AML的CEBPA 突变"。 王景文教授、王彤教授、刘德琰教授主持 病理和检验医学科流式细胞室李婷作了"伴有NPM1基因突变的急性髓系白血病患者形态学和免疫表型特点分析"。病理和检验医学科分子医学室刘铭分享了"基因光学图谱解析B-ALL基因组结构变异"阐述了RNA-seq和OGM两种技术各自的优势，两者结合可以更精准的解析B-ALL中隐匿性的融合形式。病理和检验医学科细胞遗传和分子细胞遗传室殷莹分享了"伴ZNF384基因重排B-ALL的临床、实验室特征及预后"。造血干细胞移植科刘晓红分享了"成人侵袭性曲霉病和侵袭性毛霉病的一线治疗选择"。 孙于谦教授、曹星玉教授、卢岳教授、张建平教授主持 造血干细胞移植科颜述作了"异基因造血干细胞移植治疗t-MN（治疗相关性髓系肿瘤）的临床分析"。造血干细胞移植科杜志丛在"异基因造血干细胞移植治疗朗格汉斯细胞组织细胞增生症"的报告中，通过我院2例LCH病例进行相关文献复习，并总结LCH的治疗具有风险适应性，目前无统一标准，应该结合患者临床表现和死亡风险综合考虑。北京陆道培血液病医院--北人血研所联合病房马瑞在"莱特莫韦预防单倍体移植后巨细胞病毒感染的临床分析"中，报告了莱特莫韦的使用可能推迟CMV特异性免疫重建，在单倍体移植模式下该药物对CMV免疫重建的影响规律尚需进一步探索。北京陆道培血液病医院--北人血研所联合病房孙葳分享了"Bu/Cy/Flu/ATG预处理方案用于接受单倍型移植的严重合并症患者的临床研究"。 刘德琰教授、魏志杰教授、石玉铸教授、刘嵘教授主持 造血干细胞移植科王春艳总结了"异基因造血干细胞移植后GVHD 诊治进展"。造血干细胞移植科薛松通过一例特殊的B-ALL病例，探讨了无供者细胞嵌合，但出现严重GVHD的原因。影像科李连波分享了"血液病异基因造血干细胞移植后PTLD的影像表现"。影像科李丽作了"儿童异基因造血干细胞移植后并发闭塞性细支气管炎CT 表现与临床特征分析"。 常英军教授、张弦教授、吕范永教授、孙瑞娟教授主持 病理和检验医学科流式细胞室陈曼分享了"供者MDSCs水平受G-CSF动员影响及其患者预后的相关性"的研究，并引起大家关于如何更好地应用到临床的相关思考。病理和检验医学科细胞冻存实验室王东出作了"细胞因子和T细胞亚群在CD7 CAR-T 治疗过程的变化"的回溯性研究分享。病理和检验医学科临床药理室孙文利在报告中强调"应重视维奈克拉血药浓度监测及影响因素"。病理和检验医学科临检微生物室赵慧铮"重视血液病人CRE主动筛查，降低耐药菌感染"。 赵艳丽教授、熊敏教授、张乐萍教授、王景文教授主持 北京陆道培血液病医院--北人血研所联合病房王慧芳作了"AML的规范化治疗"的经验分享。监护病房程相宽分享了"急性白血病化疗后并发弥漫性肺泡出血的诊治经验"。北京陆道培血液病医院--北人血研所联合病房付强"Ph+ ALL 的规范化诊治"。北京陆道培血液病医院--北人血研所联合病房高海涛在" Philadelphia chromosome-like acute lymphoblastic leukemia"的报告中分享了Ph样ALL的诊疗规范和进展。 与会专家、学者在领域内最新研究进展、病例诊治等方面各抒己见、深入点评，让大家受益匪浅。 本届研讨会上，青年医师们展现出自己广阔的学科视野和积极向上、开拓进取、勇于创新的学术风采。青年医师是医院发展的希望和未来，陆道培医疗集团在青年医师的培养上投入了大量的精力，期待越来越多的青年医师不仅有过硬的临床诊治能力，更有卓越的科研创新能力，不断成长为临床科研并重，仁术匠心双修的研究型人才，为推进血液学科发展贡献力量。

▎药明康德内容团队编辑近年来，基于核酸的基因激活治疗模式受到了广泛关注，它能够针对性地调节基因表达，并对疾病的潜在遗传学成因进行干预。随着核酸化学和生物学的进步，基于RNA的机制特异性调节得以实现，为蛋白质上调提供了巨大机遇。然而，尽管过去数年间进行了大量研究，该领域的进展仍面临挑战。近日，《自然》杂志子刊Nature Reviews Drug Discovery发表了一篇综述文章，讨论了新兴的RNA靶向基因激活疗法，重点探讨其在临床转化中的机遇与挑战。促使蛋白质上调的方法有哪些？蛋白质上调是指增加细胞或组织中特定蛋白质的产生或丰度的过程。这可以通过调节细胞中蛋白质产生任何阶段的生物过程来实现，包括转录、剪接、翻译或翻译后修饰。蛋白质上调的目标是让疾病状态下缺乏或缺失的蛋白质恢复到正常水平，或增加具有治疗潜力的蛋白质水平。蛋白质上调有几种方法，包括小分子、肽和RNA靶向治疗。小分子和肽可以直接作用于蛋白质或其调节途径，以增加其产量或稳定性。然而，这些方法可能缺乏特异性，并且可能具有脱靶效应。另一方面，RNA靶向治疗是一种新兴的蛋白质上调方法，其中包括使用基于核酸的疗法（NBT）来调节RNA分子，如信使RNA（mRNA）或microRNA（miRNA），以激活基因的表达来增加特定蛋白产量。此外，RNA靶向治疗还可以通过使用反义寡核苷酸（ASO）或小干扰RNA（siRNA）降解抑制性RNA分子来实现蛋白增产。NBT是近年来备受关注的一种新兴治疗模式。与其他蛋白质上调方法相比，NBT有几个优势。其一，NBT具有高度特异性，只针对编码目标蛋白质的RNA分子。它们也可以被设计成具细胞类型特异性，靶向递送到特定的组织或器官。此外，NBT还可以被设计为短暂性疗法，让蛋白质可逆上调。当前NBT在蛋白质上调中的应用NBT在蛋白质上调中最有前途的应用之一是解决由基因突变造成的蛋白质缺乏问题。许多遗传病是由于基因变异导致产生非功能性的蛋白或特定蛋白质数量不足，NBT可通过靶向RNA分子来增加功能性蛋白质的产量。经过数年的发展，已有18款NBT疗法获得美国FDA或欧洲药品管理局（EMA）的批准上市。▲获得美国FDA或EMA批准上市的NBT疗法（数据来源：参考资料[1]）此外，另有多款NBT疗法已进入临床开发阶段，从治疗模式来看，现有的NBT主要包括以下三种类型：剪接调控性NBT一些NBT可通过调节RNA剪接活动来增加目标蛋白水平，这种方法已成功用于治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）——一种由SMN1基因功能缺失突变造成运动神经元生存蛋白（SMN）缺乏所引起的遗传病。FDA已经批准了RNA靶向疗法nusinesen用于治疗SMA。杜氏肌营养不良症（DMD）的治疗也迎来了经FDA批准的剪接转换寡核苷酸疗法：eteplirsen、golodisen、viltolarsen和casimersen，旨在治疗与外显子突变相关的DMD。治疗性mRNA递送治疗性mRNA递送是一种以mRNA作为活性成分的治疗方式。mRNA是一种将遗传信息从DNA传递到核糖体的分子，其所携带的遗传信息在核糖体中转化为蛋白质。治疗性mRNA递送涉及使用外源性mRNA来增加细胞或组织中特定蛋白质的产生。治疗性mRNA的递送在治疗由蛋白缺乏引起的疾病方面有几个潜在的应用。其一，它可作为蛋白质替代疗法，治疗以蛋白功能缺失或数量不足为特征的遗传性疾病。以Translate Bio（现已被赛诺菲收购）开发的MRT5005为例，该疗法通过雾化方式将编码功能完整的囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）的mRNA递送至肺上皮细胞，从而解决囊性纤维化的根本原因。治疗性mRNA递送也被用于疫苗的开发。mRNA疫苗通过向接种者体内传递编码病毒抗原的外源mRNA，然后由宿主细胞转化为抗原蛋白以触发免疫反应，从而防止接种者未来被病毒感染。最后，在癌症治疗中，将mRNA直接注入肿瘤，可诱导肿瘤靶向的免疫反应，以增强免疫治疗的效果。促进核糖体翻译的小分子促进核糖体翻译的小分子是一类化合物，可以促进含有过早终止密码子（PTC）的mRNA分子翻译出全长蛋白质。PTC是导致蛋白质翻译提前终止的mRNA序列突变，这种突变会产生截断且通常无功能的蛋白质。促进核糖体翻译的小分子通过与核糖体相互作用来招募能够识别并结合PTC的近同源转运RNA（tRNA），这使得核糖体能够绕过PTC继续翻译，从而产生全长蛋白质。该机制的一个应用实例是由PTC Therapeutics开发的ataluren。Ataluren已在一些国家被批准用于治疗DMD。此外，还有一些小分子利用RNA分子中的“核糖开关”结构来改变其转录产物的构像，从而影响其细胞内功能。未来的NBT会是什么样？除了已经进入临床试验阶段的NBT外，大量新型NBT正在实验室中孕育。这些创新疗法尽管仍处于早期的研发阶段，距离实际临床应用还有一段距离，但其独特的作用机制具有广阔前景，有望变革现有的医疗治疗模式。靶向miRNA的NBTmiRNA是一类常见的非编码单链RNA，它们同样参与了基因表达调控。研究人员正在尝试通过合成miRNA的模拟物（promirs）和miRNA阻断剂（antagomir或antimir）来改变miRNA的活性，以上调目标蛋白水平。小激活RNA（saRNA）小激活RNA是一种可以激活基因表达的合成RNA分子，通过靶向基因的特定启动子区域并诱导其转录激活来上调基因表达。当前，由MiNA Therapeutics开发的saRNA疗法MTL-CEBPA正在作为一种补充疗法进行临床测试，以提高标准癌症治疗药物的疗效。MTL-CEBPA的作用机制可能涉及通过上调其靶转录因子CEBPA107来灭活免疫抑制性髓细胞。MTL-CEBPA与PD-1免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗联合的1期试验结果显示，与基线相比，该组合疗法改善了肿瘤免疫抑制状况，并增强了肿瘤中细胞毒性T细胞的浸润。在试验中观察到了4名患者的客观缓解。靶向天然反义转录物（NAT）的NBT已知NAT可抑制50-80%的基因位点的表达，因此靶向NAT的疗法为治疗需要上调蛋白水平的疾病提供了一种可行的策略。单链NAT特异性寡核苷酸（Antago-NAT）可特异性靶向脑源性神经营养因子BDNF基因位点中的NAT，在体外和体内诱导BDNF基因特异性上调。在临床前研究中，通过鼻内递送技术给药后，该疗法可以诱导大鼠大脑多个区域（包括深层结构）中BDNF蛋白上调。与脑室内和鞘内递送策略相比，鼻内给药是一种更安全、更便捷的寡核苷酸大脑递送方法。类似的疗法还有靶向SCN1A基因位点中NAT的Antago-NAT疗法CMP-SCN，SCN1A中的杂合突变导致Dravet综合征（一种罕见的儿童癫痫形式）的发生。在小鼠实验中，CMP-SCN诱导了SCN1A在体外和体内的特异性上调，并显著减少了Dravet综合征小鼠模型的癫痫发作。非人灵长类动物的临床前毒性研究表明，使用CMP-SCN治疗后，各脑区中SCN1A的mRNA和蛋白质显著增加，并且治疗的安全性良好。除了上述的疗法外，研究人员正在积极探索和开发不同的分子形式，以期将它们转化为NBT的治疗模式。这其中包括基于启动子相关RNA（pRNA）、增强子RNA（eRNA）和小胞浆RNA（seRNA）的疗法。此外，针对已知参与印记基因转录本沉默的非编码RNA、上游开放阅读框架、UTR调控元件、或是RNA聚腺苷酸化过程也成为了NBT领域的新兴研究方向。图片来源：123RFNBT所面临的挑战现阶段，NBT的开发和临床转化仍面临挑战。首先，当前NBT的一个共同缺点是它们无法穿过肠壁或血脑屏障，针对该挑战的应对策略是通过静脉内、皮下、脑内、侧脑室内或鞘内给药来解决。但这些方法是侵入性的（特别是对于输送到中枢神经系统），可能会对身体造成伤害。因此，研究人员正在研究开发新的给药和制剂技术。其次，NBT在晚期核内体中的滞留可能会影响治疗效果。一些早期的研究工作正在着眼于优化寡核苷酸的序列和化学性质，以及开发可以帮助NBT从核内体中释放的递送介质和化合物。此外，核酸分子可能具有脱靶效应，这可能导致意想不到的后果，如癌基因的激活或抑癌基因的抑制。因此亟需能够增加NBT特异性的策略。图片来源：123RF最后，NBT的药代动力学和药效学非常复杂，目前尚未被充分理解。现有的临床药代动力学数据很少，对其在动物研究中获得的药代动力学或药效学数据的理解也不够全面。结语总的来说，NBT为基因表达的特异性调控提供了全新的可能性。NBT拥有显著的优势，例如其特异性以及能够靶向“不可成药”靶点的潜力。尽管在NBT的开发和临床转化过程中依然存在一些挑战，但我们对于在未来的研究中克服这些问题保持乐观的态度。NBT在临床前和临床研究中已显示出了巨大前景，有希望引领对抗癌症、罕见病和病毒感染等多种疾病的新治疗方式。我们相信，随着研究的不断深入，NBT将成为我们对抗疾病的重要工具。       大家都在看药明康德为全球生物医药行业提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，服务范围涵盖化学药研发和生产、生物学研究、临床前测试和临床试验研发、细胞及基因疗法研发、测试和生产等领域。如您有相关业务需求，欢迎点击下方图片填写具体信息。▲如您有任何业务需求，请长按扫描上方二维码，或点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问业务对接平台，填写业务需求信息▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料：[1] Khorkova, O., Stahl, J., Joji, A. et al. Amplifying gene expression with RNA-targeted therapeutics. Nat Rev Drug Discov 22, 539–561 (2023). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41573-023-00704-7免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

▎药明康德内容团队编辑本期看点1. 人工智能赋能的免疫疗法EVX-02早期临床试验结果亮眼，联用纳武利尤单抗治疗术后具高复发风险的晚期黑色素瘤患者，在9名完成完整研究的患者中达到100%的1年无复发率。2. TAC-T细胞疗法TAC01-HER2公布1/2期临床试验，在胃/胃食管交界部位/食管癌患者中的总缓解率（ORR）较现有标准护理有大幅改善。3. 治疗乙肝病毒感染的RNAi疗法AB-729公布新临床数据，停药一年半乙型肝炎病毒（HBV）DNA及平均HBsAg水平仍持续保持在较低水平。药明康德内容团队整理EVX-02：公布1/2a期临床试验数据Evaxion Biotech公司宣布，其基于DNA的个体化免疫疗法EVX-02联用免疫检查点抑制剂纳武利尤单抗治疗术后具高复发风险的晚期黑色素瘤患者的1/2a期临床试验达到主要和次要终点。EVX-02的使用首先需要对肿瘤组织进行基因测序，然后利用人工智能（AI）平台筛选出有潜力的癌症靶点，再制造个体化的、可递送编码新抗原肽的DNA药物。此次公布的结果显示，所有10名接受8次EVX-02完整免疫接种方案的患者在上次评估时均无复发；在这10名患者中，9名完成了完整的研究，并且在为期12个月的研究结束时没有复发。1名患者因非EVX-02相关不良事件（AE）被提前终止研究，并且在第9个月的最后一次就诊时无复发。在所有EVX-02接种完成者中都证实了稳健和持久的新抗原特异性T细胞免疫反应（涉及CD4+和CD8+ T细胞）。此外，EVX-02联用纳武利尤单抗的耐受性良好，仅观察到轻度的EVX-02相关AE。TAC01-HER2：HER2阳性实体肿瘤公布1/2期临床试验的新数据Triumvira Immunologics公司公布了其TAC-T细胞疗法TAC01-HER2用于人类表皮生长因子受体2（HER2）阳性实体肿瘤的1/2期临床试验的新数据。TAC01-HER2是一种新型的细胞疗法，由基因工程自体T细胞组成，该T细胞表达T细胞抗原偶联剂（TAC），并可识别HER2。该疗法使用了Triumvira Immunologics专有的TAC平台技术，能以不同于CAR-T和TCR-T细胞疗法的方式激活天然T细胞功能。新的中期数据表明，TAC01-HER2具有良好的耐受性，在所有标准治疗失败的实体肿瘤患者中获得了67%的疾病控制率（DCR）。此外，在胃/胃食管交界部位/食管癌患者中，3个月时的DCR为83%，第2到第4剂量组的ORR为33%，而目前标准护理的ORR仅有4%。AB-729：公布早期临床试验的新数据Arbutus Biopharma公司公布了其RNAi疗法AB-729在一项早期临床试验中的数据。AB-729是一种靶向肝细胞的RNAi药物，它采用了Arbutus公司开发的新型共价偶联N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）递送技术，能够皮下注射。在临床前模型中，AB-729可以抑制HBV病毒复制，减少所有病毒RNA转录副本，并降低所有HBV抗原，包括乙型肝炎表面抗原（HBsAg），在所有HBV基因型中显示出泛基因型活性。此次公布的结果显示，队列K中2名乙肝病毒e抗原（HBeAg）阳性受试者的HBsAg和HBeAg显著下降，低于定量下限。其他队列中，其余7名在核苷（酸）类似物（NA）联合AB-729治疗后选择停止NA治疗的HBeAg阴性受试者的额外随访数据显示，他们在停止所有治疗后，HBV DNA保持在低水平，接受完最后一剂AB-729治疗后长达一年半的时间里，平均HBsAg水平仍比基线水平低1.55 log10。OCU400：公布1/2期临床试验的初步数据Ocugen公司公布了其修饰基因疗法OCU400治疗视网膜色素变性（RP）患者的积极早期临床数据。OCU400是一款基于视网膜核激素受体（NHRs）基因NR2E3的基因不可知修饰基因疗法。NR2E3基因能够调节视网膜内的多种生理功能，例如光感受器的发育和维持、新陈代谢、光转导、炎症和细胞存活网络。OCU400通过NR2E3的驱动功能，能够重置被改变或受影响的细胞基因网络并建立体内平衡，有望改善遗传性视网膜疾病患者的视网膜健康和功能。此次公布的结果显示，OCU400的安全性和耐受性良好。来自低剂量和中剂量队列的初步临床数据表明，接受OCU400治疗眼睛的多亮度移动性测试和最佳矫正视力分数呈积极趋势。在低剂量和中剂量队列中，71.4%（5/7）接受治疗的眼睛在移动测试中获得了与基线时相比至少1 Lux亮度水平的改善。在9个月的随访中，低剂量队列中66.7%（2/3）接受治疗的眼睛在活动性测试中获得了与基线时相比至少2 Lux亮度水平的改善。rAAV-OLIG001-ASPA：公布1/2期临床试验的中期数据Myrtelle公司公布了其开发的重组腺相关病毒（rAAV）基因疗法rAAV-Olig001-ASPA在卡纳万病（CD）中的早期临床试验的新数据。CD是一种致命的儿童遗传性脑病，其中编码天冬氨酸酶（ASPA）的基因突变使ASPA无法正常表达，进而导致少突胶质细胞中的N-乙酰天冬氨酸（NAA）无法分解而在大脑中积累，这会对生物能量学、髓鞘生成和大脑健康产生负面影响。受影响最严重的儿童在大约10岁时会出现危及生命的并发症。目前，尚无治愈的方法，仅有姑息治疗。以rAAV为载体的少突胶质细胞基因治疗rAAV-Olig001-ASPA旨在恢复ASPA功能，从而恢复NAA代谢，帮助髓鞘的形成。治疗6个月时的分析显示，8名患者的髓鞘、白质、灰质和总脑容量的基线测量值有统计学意义的平均绝对值和/或百分比增加，磁共振成像（MRI）显示脑脊液（CS）体积有所减少。此外，对运动和认知功能进行评估的量表评分实现了平均绝对改善和百分比改善。接受治疗的患者在多个方面获得的改善与在Myrtelle的疾病自然史数据集中观察到的经年龄匹配、未经治疗的CD患者的恶化形成对比。迄今为止，未观察到严重的药物相关不良事件。MTL-CEBPA：公布1b期临床试验的新数据MiNA Therapeutics公司公布了其小激活RNA（RNAa）疗法MTL-CEBPA联合PD-1抑制剂帕博利珠单抗治疗实体肿瘤的1b期临床试验的新数据。公开资料显示，MTL-CEBPA由脂质体纳米颗粒包裹的双链RNA组成，是一款特异性上调CCAAT/增强子结合蛋白α（C/EBP-α）的疗法。C/EBP-α是髓系细胞谱系决定和分化的主要调节因子。MTL-CEBPA旨在通过RNA激活机制将C/EBP-α蛋白恢复到正常水平，减少髓系细胞的免疫抑制作用。此次公布的结果显示，该联合疗法可调节对检查点阻断具有耐药性的实体瘤的肿瘤微环境（TME）。ALLO-316：公布1期临床试验的中期数据Allogene Therapeutics公司公布了一项1期研究的结果，该研究评估了晚期或转移性肾透明细胞癌（ccRCC）患者在预处理方案后接受ALLO-316治疗的安全性和有效性。ALLO-316是Allogene Therapeutics公司在研的一款靶向CD70的同种异体CAR-T细胞疗法，此前已经获得FDA授予快速通道资格，治疗晚期或转移性肾透明细胞癌。据Allogene公司官网介绍，同种异体CAR-T细胞疗法使用来自健康志愿者的T细胞，单次生产就有望治疗100名以上患者，有望变革CAR-T细胞疗法。此次公布的结果显示，ALLO-316的单次输注在表达CD70的RCC中显示出亮眼的抗肿瘤活性：10名患者中有3名实现了部分缓解（PR），而DCR则达到了100%。AT101：公布1期临床试验的中期数据AbClon公司公布了其靶向CD19的新型CAR-T疗法AT101用于治疗复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤的1期临床试验数据。在该试验中，前两个剂量水平（低剂量和中剂量）组的结果已经确定。中剂量组中，3名患者在给药后4周时均达到了完全缓解（CR）。低剂量组（剂量比中剂量组低5倍），6名患者中有3名达到了CR，2名患者达到了PR。此外，AT101的安全性令人鼓舞，细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的发生率也较低，分别为11.1%和22.2%。需要注意的是，3级或更高级别的副作用发生率率为11.1%。AgenT-797：公布1/2期临床试验数据MiNK Therapeutics公司公布了其在研即用型、同种异体天然自然杀伤T（iNKT）细胞疗法agenT-797用于难治性实体肿瘤的早期临床数据。研究显示，agenT-797单用或与抗PD-1疗法联用在难治性实体瘤癌症患者中均显示出活性。在对帕博利珠单抗和纳武利尤单抗/FOLFOX治疗无反应的转移性胃癌患者中，agenT-797使其获得了PR，肿瘤缩小了42%，持续时间超过9个月。AgenT-797在没有毒性淋巴细胞耗竭的情况下存活了约8周，并似乎产生了免疫细胞并将其驱动到肿瘤中以破坏癌细胞。APN401：公布1b期临床试验的新数据invIOs公司公布了其潜在“first-in-class”细胞疗法APN401的1b期临床试验的新数据。研究表明，Cbl-b也是一种免疫检查点，APN401可以通过使用siRNA暂时减少自体外周血单核细胞（PBMC）中Cbl-b的表达来增强免疫反应。Cbl-b沉默的自体PBMC可以在大约24小时内完成制造并回输给患者。此次公布的结果显示，APN401已在两名经过大量前期治疗的患者（1名阑尾癌患者，1名头颈部鳞状细胞癌患者）中诱导了长期（6个月）的疾病稳定（SD）。Petosemtamab：公布1/2期临床试验的初步数据Merus公司公布了其针对晚期头颈部鳞状细胞癌的双特异性抗体petosemtamab的临床活性研究结果。Petosemtamab是一种抗体依赖的细胞毒性（ADCC）增强型IgG1双特异性抗体，可识别癌症干细胞表面的两种蛋白——EGFR和LGR5。在临床前模型中，MCLA-158可以结合并触发表达LGR5的肿瘤干细胞中的EGFR降解。该产品通过两种作用机制发挥抗癌作用：通过阻断癌症起始细胞的生长和生存途径；通过免疫效应细胞的招募和增强，直接杀死实体肿瘤中持续存在并可能导致复发和转移的癌症起始细胞。此次公布的结果显示，42名可评估患者的ORR达36%，中位反应持续时间为6个月，截至2022年11月28日的数据，有17名患者仍在接受治疗。SON-1010：公布1期临床试验的新数据Sonnet BioTherapeutics公司公布了其在研免疫调节重组蛋白SON-1010的临床1期剂量爬坡试验的新数据。SON-1010为一重组蛋白，由单链人类IL-12蛋白与A10m3抗体单链片段的白蛋白结合域所组成，具潜力通过刺激产生γ干扰素将像是非小细胞肺癌、黑色素瘤等肿瘤微环境由“冷”转“热”，活化先天免疫与适应性免疫细胞。这些肿瘤的肿瘤微环境中表达SPARC与GP60蛋白。此次公布的数据显示，SON-1010在所有剂量下都是安全且可耐受的。可评估的15名癌症患者中，9名在第一次随访扫描时为SD，其中4名在研究开始时已经发生进展。4个月的随访后，14名患者中有5名在第二次扫描时保持SD，这表明SON-1010对36%的患者具有临床益处。E-602：公布1期临床试验数据Palleon Pharmaceuticals公司公布了其在研疗法E-602的1期临床试验结果。E-602是一款潜在“first-in-class”唾液酸酶融合蛋白，将唾液酸酶与人类抗体的Fc片段融合在一起，可以通过降解肿瘤和免疫细胞表面具有免疫抑制作用的唾液聚糖，恢复抗癌免疫力。新闻稿指出，这是全球首款糖免疫检查点抑制剂（glyco-immune checkpoint inhibitor）。初步临床试验结果验证了糖免疫检查点抑制剂的作用机制，E-602能够剂量依赖性降低外周免疫细胞的唾液聚糖修饰，并且激活循环免疫细胞活性。基于这些结果，该公司将展开E-602的2期临床试验。ICT01：公布1期临床试验数据ImCheck Therapeutics公布了其靶向嗜乳脂蛋白家族成员BTN3A的单克隆抗体疗法ICT01联用低剂量IL-2治疗实体肿瘤的1期临床试验数据。ICT01靶向的BTN3A在多种实体瘤和血液癌症中高度表达，同时也表达在先天和适应性免疫细胞表面。BTN3A对激活γ9δ2 T细胞的抗癌免疫反应非常关键。ICT01通过与BTN3A结合，可以选择性激活γ9δ2 T细胞，并且促进它们迁移和浸润肿瘤，进一步激发CD8阳性T细胞和自然杀伤细胞的抗肿瘤反应。此次公布的数据显示，在所有剂量组的晚期实体瘤患者中，ICT01在多个给药周期内安全地诱导了大量γ9δ2 T细胞的扩增，同时观察到扩大的先天性和适应性抗肿瘤免疫反应的激活。23ME-00610：公布1期临床试验数据23andMe公司公布了其靶向CD200R1的在研抗体23ME-00610于临床1/2a期试验中1期部分的结果。23ME-00610是一种高亲和力、全人源化的单克隆抗体，旨在与CD200R1结合，阻止CD200R1与CD200的相互作用。CD200-CD200R1信号轴是一个免疫检查点，对维持免疫耐受起着关键作用。此次公布的数据显示，23ME-00610展示了可接受的安全性和耐受性，具有良好的药代动力学（PK）特征，且显示抗体可与CD200R1靶点达成饱和结合。基于此1期数据，23andMe选择了每3周静脉注射1400毫克的抗体剂量，用以评估正在进行中的2a期试验部分的药品抗肿瘤活性。Camonsertib：公布1/2期临床试验的初步数据Repare Therapeutics公司公布了三种PARP抑制剂（PARPi）联合camonsertib治疗伴有DNA损伤反应（DDR）改变的实体瘤患者的安全性和有效性。Camonsertib是Repare公司开发的选择性口服ATR抑制剂。罗氏于2022年与Repare公司达成超13亿美元全球研发合作，共同开发该产品。公开研究显示，与PARP抑制剂联合可增强ATR抑制剂的敏感性。此次公布的结果显示，camonsertib与PARPi的联合疗法具有良好的安全性和耐受性，在医疗需求未得到满足的患者中显示出48%的总体临床获益率（CBR），不论使用的是哪种PARPi，也不论患者的肿瘤类型和铂耐药性。其中，晚期卵巢癌患者的获益最大，ORR为32%，CBR为58%，中位无进展生存期（mPFS）约为7个月。此外，66%可评估患者的早期ctDNA分子反应证实了低剂量间歇性PARPi+ATRi疗法的抗肿瘤活性。VT3989：公布1期临床试验数据Vivace Therapeutics公司公布了其在研TEAD抑制剂VT3989在患有恶性间皮瘤富集的晚期实体瘤和其他具有神经纤维瘤病2（NF2）突变的肿瘤患者中开展的首次人体1期试验的结果。TEAD是Hippo通路下游的核内转录因子，Hippo通路参与调节细胞增殖、存活和迁移。靶向TEAD的抑制剂可抑制下游基因的转录和翻译，从而达到肿瘤治疗的目的。此次公布的数据显示，VT3989在这些患者中具有良好的耐受性并显示出抗肿瘤活性。69名患者中有7名患者实现了PR，34名患者实现了SD。实现PR的患者中，6名为间皮瘤患者，伴或不伴NF2突变，1名为携带NF2突变的肉瘤患者。RLY-2608：公布首次人体试验的初步数据Relay Therapeutics公司公布了其选择性PI3Kα抑制剂RLY-2608在PIK3CA突变型实体瘤患者的首次人体研究ReDiscover试验结果。非选择性抑野生型PI3Kα和其他PI3K亚型相关的毒性限制了PI3K正构抑制剂的耐受性、剂量和疗效。RLY-2608是Relay Therapeutics在研的一种新型口服变构PI3Kα抑制剂，其独特之处在于通过突变型和同种型选择性PI3Ka抑制来克服这些限制，从而提高靶点覆盖率、提高耐受性和抗肿瘤活性。此次公布的结果显示，多个剂量组实现了持续的靶点暴露——对突变PI3Kα具有超过80%的抑制率。RLY-2608的安全性良好，未观察到3级高血糖、皮疹或腹泻等不良事件。在不同剂量范围内观察到RLY-2608对乳腺癌患者具有抗肿瘤活性。16名患有可测量疾病的乳腺癌患者中，9名获得过影像学肿瘤缩小，12名的最佳总体反应为SD，1名获得了PR。ERAS-601：公布1b期临床试验数据Erasca公司公布了其SHP2抑制剂ERAS-601联用西妥昔单抗治疗晚期实体肿瘤的初步1b期临床试验数据。ERAS-601是一种潜在“best-in-class”的SHP2抑制剂，可阻断致癌信号转导以延迟治疗耐药性的发生。结果显示，该联合疗法具有良好的药代动力学特征、耐受性良好，并且没有明显的药物相互作用。此外，ERAS-601支持给药三周，休息一周的给药方案。PRTX007：公布1期临床试验的新数据Primmune Therapeutics公司公布了其新型口服小分子Toll样受体7（TLR7）激动剂PRTX007在健康受试者中的新1期临床试验数据。此次公布的数据显示，PRTX007具有良好的耐受性和安全性，可以在体内诱导先天性免疫反应，同时不产生炎性细胞因子。在750 mg队列中观察到稳定的全身免疫诱导，给药结束时，所有受试者的CD8+ T细胞和NK细胞活化较预处理时显著增加。此外，所有剂量组中均未观察到促炎因子的全身性增加。IMM-1-104：公布1期临床试验数据Immuneering公司公布了其高选择性第三代小分子MEK抑制剂IMM-1-104在晚期携带RAS突变的实体肿瘤患者中进行的1期试验的初步数据。IMM-1-104旨在实现泛RAS活性，通过驱动深度循环抑制来调节MAPK通路的信号传导动力学，能在剥夺肿瘤细胞快速生长所需的持续增殖信号转导的同时，为健康细胞提供富有节律的、标准化的信号水平，选择性地影响癌细胞的程度大于健康细胞。此次公布的数据显示，IMM-1-104耐受性良好，未观察到剂量限制性毒性（DLT）或严重不良事件（SAE）。IMM-1-104首次在人体中展示了其深度循环抑制机制，最大血药浓度（Cmax）达显著水平，半衰期约为2小时。TG4050：公布1期临床试验的新数据Transgene公司联合NEC Corporation公布了基于个体化免疫治疗平台myvac设计的免疫疗法TG4050的1期临床试验数据。TG4050是一种基于病毒的治疗性疫苗，它表达利用NEC公司的AI算法选择的肿瘤新抗原。此次公布的数据证实了TG4050的免疫原性和功效概况。在迄今为止的头颈癌试验中，尽管患者治疗前的全身免疫和肿瘤微环境状况不利，但所有接受TG4050治疗的患者都保持无病状态。此外，该疫苗耐受性良好，没有相关严重不良事件的报道。NOUS-PEV：公布1b期临床试验数据Nouscom公司公布了其针对新抗原的个体化癌症免疫治疗产品NOUS-PEV在转移性黑色素瘤患者中取得的积极早期临床结果。NOUS-PEV是一种基于载体的个体化癌症疫苗，表达了约60个通过下一代测序（NGS）鉴定的患者特异性新抗原。此次公布的结果显示，NOUS-PEV表现出良好的安全性和免疫原性，能够诱导持久的新抗原特异性T细胞反应（检测时间超过6个月），并增加肿瘤中的T细胞浸润。这些结果证明了NOUS-PEV在实体肿瘤中具有积极的抗肿瘤活性。      大家都在看   药明康德为全球生物医药行业提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，服务范围涵盖化学药研发和生产、生物学研究、临床前测试和临床试验研发、细胞及基因疗法研发、测试和生产等领域。如您有相关业务需求，欢迎点击下方图片填写具体信息。▲如您有任何业务需求，请长按扫描上方二维码，或点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问业务对接平台，填写业务需求信息▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料（可上下滑动查看）[1] MiNA Therapeutics Presents Late-Breaking Positive Phase 1b Data for MTL-CEBPA in Combination with an Anti-PD1 Checkpoint Inhibitor at the Annual American Association of Cancer Research (AACR) Meeting. 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