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Phase 2 trial, expected to begin in 1H 2024, aims to address the unmet medical need of patients suffering from stage 2 or 3 acute kidney injury with associated acute hypoxemic respiratory failure, a condition associated with a high mortality rate Development of Auxora in AKI is supported by both clinical and pre-clinical evidence, including results from recently completed studies in a rat model of AKI to be presented at the 29th International Acute Kidney Injury and Continuous Renal Replacement Therapy Conference in March LA JOLLA, Calif., Feb. 13, 2024 /PRNewswire/ -- CalciMedica, Inc. (CalciMedica or the Company) (Nasdaq: CALC), a clinical-stage biopharmaceutical company focused on developing novel calcium release-activated calcium (CRAC) channel inhibition therapies for acute and chronic inflammatory and immunologic diseases, today announced the clearance of its Investigational New Drug (IND) application by the U.S. Food and Drug Administration (FDA) for the Company's lead product candidate, Auxora™, a potent and selective small molecule inhibitor of Orai1-containing CRAC channels, to be evaluated in a Phase 2 trial in acute kidney injury (AKI) with associated acute hypoxemic respiratory failure (AHRF). CalciMedica expects to initiate the trial, named KOURAGE, in the first half of 2024 and data expected in 2025. "The IND clearance for the Phase 2 trial of Auxora in severe AKI is a significant milestone for CalciMedica as we work towards addressing the serious unmet medical need faced by patients suffering from this condition," said Rachel Leheny, Ph.D., Chief Executive Officer of CalciMedica. "Through KOURAGE, we aim to determine how Auxora can benefit patients with severe AKI and potentially reduce the high mortality rate associated with this disease." AKI is classified as stages 1, 2 and 3 depending on the degree of kidney injury. In the presence of AHRF, stage 2 and stage 3 AKI, both classified as severe, put patients at a 50% or greater risk for death while hospitalized and in the 90 days after discharge.1 Survivors of severe AKI may develop or progress to chronic kidney disease, leading to an eventual need for dialysis. There are approximately 1.1 million patients in the United States suffering from stage 2 and 3 AKI over half of whom have associated AHRF. There are currently no approved therapies for AKI. KOURAGE is a randomized, double-blind, placebo-controlled study that will evaluate 150 patients with stage 2 and 3 AKI who have AHRF and are receiving oxygen by non-invasive mechanical ventilation, high flow nasal cannula or intermittent mandatory ventilation (IMV). Patients will be stratified by classification of stage of AKI as well as the use of IMV. Patients will receive either a four-hour infusion of Auxora or placebo at 1.25 mL/kg as a first dose, after which they will receive Auxora or placebo at 1.0 mL/kg at hours 24, 48, 72 and 96. The primary endpoint of the trial will be evaluation of patients through day 30 to determine days alive, ventilator-free and dialysis-free. Secondary endpoints will include a composite of all-cause mortality, decrease in estimated glomerular filtration rate (eGFR), and the incidence of dialysis over a period of 90 days, also known as MAKE-90 (Major Adverse Kidney Events at 90 days). "The rationale for and design of our Phase 2 KOURAGE study is supported by our prior clinical trials and pre-clinical studies that have indicated the potential benefits of Auxora for the treatment of AKI," said Sudarshan Hebbar, M.D., Chief Medical Officer of CalciMedica. "After the learnings from our CARDEA trial revealed that treatment of severe and critical COVID-19 pneumonia patients with Auxora reduced the reported incidence of AKI and improved the survival of patients with kidney disease, we confirmed this potential benefit of Auxora in specific animal models of AKI. Currently, there are no drugs that treat AKI, and through KOURAGE, we hope to demonstrate that treatment with Auxora translates into a treatment option for this critical acute disease." AKI is a common consequence of severe COVID-19 pneumonia and in CalciMedica's CARDEA trial, which studied Auxora in patients with severe and critical COVID-19 pneumonia, results showed a nearly 40% reduction in reported AKI in Auxora-treated patients as compared to placebo-treated patients. In a post-hoc analysis of CARDEA patients with compromised kidney function (eGFR< 60 mL/min/1.73 m2) at enrollment, the drug was well tolerated and there was a survival benefit for patients treated with Auxora compared to those on placebo. Biomarker analysis from blood samples taken from over 190 CARDEA patients showed that Auxora increased Angiopoietin-1 while decreasing Angiopoietin-2, suggesting stabilization of the endothelium and the potential to treat AKI. Finally, published work from others showed that elevated serum IL–17 levels, a CRAC channel-mediated cytokine, were differentially elevated in critically ill patients with stage 2 and 3 AKI when compared to those without AKI, and the elevation was independently associated with both hospital mortality and long-term adverse outcomes.2 CalciMedica's initial pre-clinical studies in an ischemia/reperfusion injury (IRI) model of AKI were encouraging. A single dose of Auxora after IRI increased GFR by 61% and decreased mononuclear (inflammatory) cell infiltration by 30%. Further details from this study and results from CalciMedica's more recent pre-clinical study of multiple doses of Auxora given over several days and initiated after a greater time interval following IRI were also strong and will be presented at the 29th International AKI & Continuous Renal Replacement Therapy Conference taking place March 12-15, 2024 in San Diego, CA. About AKI Acute kidney injury (AKI) denotes a sudden reduction in kidney function, or the organ's ability to clean and filter the blood, as measured by increased serum creatinine (a cellular waste product) or decreased urine volume. AKI can result as a complication of other serious illnesses such as sepsis, respiratory infections and failure, acute pancreatitis, trauma, surgery and burns. There are approximately 3.7 million hospitalized with AKI in the United States each year. The majority have Stage 1 AKI and recover with supportive care alone. However, approximately 1.1 million of these patients advance to stage 2 and stage 3 AKI, over half of whom have associated AHRF. The risk of serious morbidities and mortality is significant for advanced stage 2 and stage 3 AKI patients. There are currently no approved therapies for AKI. About Auxora™ CalciMedica's lead clinical compound, Auxora™, is a potent and selective small molecule inhibitor of Orai1-containing CRAC channels that is being developed for use in patients with acute inflammatory and immunologic illnesses. CRAC channels are found on many cell types, including pancreatic acinar cells, lung endothelium cells and immune system cells, where aberrant activation of these channels may play a key role in the pathobiology of acute and chronic inflammatory syndromes. Auxora is currently being evaluated in: (i) a Phase 2b trial for acute pancreatitis (AP) with accompanying systemic inflammatory response syndrome (SIRS), called CARPO, (ii) an investigator-sponsored Phase 1/2 trial called CRSPA being conducted in pediatric patients with asparaginase-induced pancreatic toxicity (AIPT) as a side effect of pediatric acute lymphoblastic leukemia treatment with asparaginase, and (iii) a Phase 2 dose-ranging pharmacodynamic study in critical COVID-19 patients, with a Phase 2 trial in AKI, called KOURAGE expected to initiate in the first half of 2024. There are currently no approved therapies to treat either AP, AIPT or AKI. In previous trials, patients responded well to Auxora regardless of severity or cause of disease. CalciMedica is also exploring the potential of Auxora treatment for other acute indications including acute respiratory distress syndrome . About CalciMedica CalciMedica is a clinical-stage biopharmaceutical company focused on developing novel CRAC channel inhibition therapies for inflammatory and immunologic diseases. CalciMedica's proprietary technology targets the inhibition of CRAC channels to modulate the immune response and protect against tissue cell injury, with the potential to provide therapeutic benefits in life-threatening inflammatory and immunologic diseases for which there are currently no approved therapies. CalciMedica's lead product candidate Auxora™, a proprietary, intravenous-formulated CRAC channel inhibitor, has demonstrated positive and consistent clinical results in multiple completed efficacy clinical trials. CalciMedica is currently conducting a Phase 2b trial for a planned 216 patients (called CARPO – NCT04681066) for AP with SIRS, with topline data expected in the first half of 2024, as well as supporting the ongoing Phase 1/2 CRSPA AIPT study (called CRSPA – NCT04195347), with additional data expected by 2H 2024. CalciMedica plans to initiate a Phase 2 study in AKI in 1H 2024. CalciMedica was founded by scientists from Torrey Pines Therapeutics and the Harvard CBR Institute for Biomedical Research, and is headquartered in La Jolla, CA. For more information, please visit . Sources 1 Faubel, Sarah, and Charles L. Edelstein. "Mechanisms and mediators of lung injury after acute kidney injury." Nature Reviews Nephrology 12.1 (2016): 48-60. 2 Collett, Jason A., et al. "Serum IL-17 levels are higher in critically ill patients with AKI and associated with worse outcomes." Critical Care 26.1 (2022): 107. Forward-Looking Statements This communication contains forward-looking statements which include, but are not limited to, statements regarding CalciMedica's planned and ongoing clinical trials and the timing, design and expected patient enrollment thereof, including its planned Phase 2 clinical trial of Auxora in AKI with associated AHRF, its ongoing Phase 2b trial of Auxora for AP with accompanying SIRS, its ongoing Phase 1/2 trial of Auxora in pediatric patients with AIPT; the potential benefits of Auxora for the treatment of AKI, AP and AIPT; the estimated patient population in the United States for AKI; pre-clinical and clinical studies of Auxora in animal models and critical COVID-19 pneumonia patients, respectively, supporting the rationale for and the design of CalciMedica's planned Phase 2 KOURAGE trial and the potential benefits of Auxora in AKI; plans to present results from CalciMedica's pre-clinical studies in an IRI model of AKI at the 29th International AKI & Continuous Renal Replacement Therapy Conference; CalciMedica's development plans for Auxora; the expected timing for release of data in CalciMedica's ongoing clinical trials. These forward-looking statements are subject to the safe harbor provisions under the Private Securities Litigation Reform Act of 1995. CalciMedica's expectations and beliefs regarding these matters may not materialize. Actual outcomes and results may differ materially from those contemplated by these forward-looking statements as a result of uncertainties, risks, and changes in circumstances, including but not limited to risks and uncertainties related to: the impact of fluctuations in global financial markets on CalciMedica's business and the actions it may take in response thereto; CalciMedica's ability to execute its plans and strategies; the ability to obtain and maintain regulatory approval for Auxora; results from clinical trials or preclinical studies may not be indicative of results that may be observed in the future; potential safety and other complications from Auxora; the scope progress and expansion of developing and commercializing Auxora; the size and growth of the market therefor and the rate and degree of market acceptance thereof; economic, business, competitive, and/or regulatory factors affecting the business of CalciMedica generally; CalciMedica's ability to protect its intellectual property position; and the impact of government laws and regulations. Additional risks and uncertainties that could cause actual outcomes and results to differ materially from those contemplated by the forward-looking statements are included under the caption "Risk Factors" in CalciMedica's Quarterly Report on Form 10-Q for the quarter ended September 30, 2023 and elsewhere in CalciMedica's subsequent reports on Form 10-K, Form 10-Q or Form 8-K filed with the SEC from time to time and available at . These documents can be accessed on CalciMedica's web page at ir.calcimedica.com/financials-filings/sec-filings. CalciMedica Contact: Investors and Media Argot Partners Sarah Sutton/Kevin Murphy [email protected] (212) 600-1902 SOURCE CalciMedica, Inc.

镉(Cd)是一种无所不在的非必需重金属，存在于采矿、冶炼、废水灌溉、废气排放等环境中；它通过多种途径进入人体，包括食物链积累、吸烟等环境暴露和皮肤接触。由于镉的生物半衰期长达10-33年，可与白蛋白结合，吸收后可通过血液循环分布于全身，对人体构成重大威胁，可对肾脏、肝脏和骨骼等多个器官和系统造成急性和慢性损伤。因此，解决镉毒性的方法是一个迫切关注的人类健康问题。大量流行病学研究表明，Cd还可对生殖系统造成各种类型的损害，如卵泡闭锁和卵母细胞成熟延迟。这些研究表明，女性血液中Cd浓度每增加一个标准差，生育能力就会下降22% (Peana et al.， 2021)。低剂量的Cd暴露已被发现在体内通过干扰雄激素、雌激素和黄体酮的生物合成来破坏类固醇生成，导致性别分化紊乱和配子改变。在一项关于女性抗苗勒管激素(AMH)的研究中，环境镉暴露改变了绝经前妇女的AMH水平，并与该组卵巢功能下降有关。生物监测系统的不断发展为我们评估环境重金属Cd对人类和野生动物健康的影响提供了多种选择。事实上，以哺乳动物为基础的致死率分析对于评估其中许多元素、物质和化学品的毒理学影响是可靠的。然而，在这类研究中使用哺乳动物受到伦理问题和成本的困扰。因此，研究人员倾向于采用这种解剖结构简单，易于繁殖，发育阶段固定、而且寿命短秀丽隐杆线虫作为模式生物进行毒理学评价，并且风险评估结果与哺乳动物相当。此外，使用这种与人类基因具有高度同源性的模式生物，表现出遗传易感性，对环境应激敏感，从而可以在生物体水平上深入了解重金属的毒理学效应。这种毒性可能是由于Cd与雌激素的相似性及其破坏内分泌系统的能力。然而，Cd在转录组水平上引起生殖毒性的确切分子机制仍然知之甚少。由深圳大学附属华南医院刘楠教授研究团队近期发表了一篇名为“Cadmium-induced reproductive toxicity combined with a correlation to the oogenesis process and competing endogenous RNA networks based on a Caenorhabditis Elegans model”的研究性论文，该文章发现了环境重金属Cd暴露显著降低线虫的子代数量，延长线虫的生殖期。Cd暴露也减少了有丝分裂和减数分裂的粗期期和末期的细胞数量，从而破坏了卵子发生。结合转录测序和生物信息学分析，共鉴定出3167个DEmRNAs。在基因表达方面，我们发现cul-6、mum-2和ang-1与cd诱导的生殖毒性有关，并构建了它们相互竞争的内源RNA网络。我们观察到Wnt通路中mom-2和ang-1的突变可以诱导Cd引起的减数分裂损伤的易感性。综上所述，Cd对秀丽隐杆线虫的生殖毒性有一定的抑制作用，Wnt通路可能是Cd对线虫生殖毒性的保护机制之一。这些发现有助于更好地了解镉对人体生殖系统的破坏作用及其分子生物学机制。该研究成果于2023年发表在国际著名学术期刊《Ecotoxicology and Environmental Safety》上，中科院一区杂志，河南大学曲直副教授为第一作者、河南大学黄河学者特聘教授与郑善清与刘楠教授为共同通讯作者。主要的发现如下：1.暴露于环境Cd的野生型线虫的寿命比正常组明显缩短，并呈现剂量依赖效应当线虫暴露于不同浓度的Cd时，观察到寿命缩短的趋势，从而表明对线虫寿命的剂量依赖效应(图1A)。随着Cd浓度的增加，线虫的中位生存时间从对照组的17天减少到12天、8天和5天。较高浓度的Cd导致线虫的中位存活时间较短；而较低浓度的线虫与正常线虫的存活时间差异不大。最终，我们选择30 μM作为整个研究的最佳浓度。线虫的平均存活时间依次递减，从对照组的15.20±0.70天下降到11.27±0.58天、8.86±0.54天和5.66±0.48天，随Cd暴露浓度的升高而递减(图1B)。以线虫的产卵量、产卵率和产卵时间为指标，评价了镉对线虫育性的影响。与对照组相比，暴露组的产卵量显著减少(P<0.05)，繁殖高峰和繁殖末期均延长(图1C和D)。Cd接触1和2 天后，暴露组的产卵率显著低于对照组。然而，在随后的4和5个暴露期间，它超过了对照组(图1E)，间接表明暴露后生殖周期延长。然而，暴露组和对照组之间的世代时间没有显著差异(图1F)。这些发现表明，长期接触Cd可能对线虫的生育能力产生不利影响。图1 不同浓度Cd处理下线虫的寿命和生育指数。(A)不同浓度Cd处理下N2虫的存活曲线；每次处理样品计数均大于50；(B)以0、10、30(后续实验的最佳处理浓度)和60 μM Cd处理N2虫的平均寿命；(C) N2虫对Cd的影响；(D)接触Cd每日产卵数；(E) Cd对N2虫的产卵率/h；(F)暴露于Cd的N2虫的世代周期。2. 镉暴露对野生型线虫的产卵和受精卵状态产生不利影响在显微镜下检查受精卵，发现Cd暴露后的异常情况，如体内孵化(图2A)。为了进一步了解Cd对排卵和受精卵的影响，我们以子宫内受精卵的数量和状态作为评价标准。与对照组相比，暴露组在第2天受精卵数量显著减少，后期卵百分比显著增加(图2B和C)。而且，暴露于Cd 5天后，实验组的宫内卵数量超过对照组，表明Cd暴露后线虫的产卵期延长(图2B)。这些结果表明，长期暴露于Cd会阻碍野生型线虫受精卵的产生和排泄过程，可能导致观察到的产卵量和产卵率下降。图2 (A)接触Cd后N2虫受精卵的产生和状态。(A)接触Cd后受精卵的表型异常(a:早期卵可以正常排出；b:后期卵；c:体内孵化的L1幼虫的数量)；(B和C) Cd暴露组和对照组子宫受精卵和晚期卵计数情况。3. Cd暴露对野生型线虫卵母细胞计数的影响通过DAPI染色，野生型线虫的卵母细胞呈现蓝色荧光(图3A)。我们的观察显示，暴露于Cd 2天后，暴露组线虫的卵母细胞总数明显低于对照组(图3B)。此外，暴露组同时经历有丝分裂和减数分裂过程的生殖细胞数量也低于对照组(图3C和D)。此外，有丝分裂和减数分裂区域明显分开，未发现异常细胞核(图3A)。图3 镉暴露对线虫生殖细胞增殖的影响。(A) DAPI染色野生型线虫性腺细胞示意图，白线左侧为有丝分裂细胞，右侧为减数分裂细胞;比例尺代表50µm；(B-D) Cd对生殖系细胞总数、有丝分裂细胞总数和减数分裂细胞总数的影响。4. Cd暴露对野生型线虫减数分裂的影响减数分裂的开始以生殖细胞进入过渡区为特征。我们的观察显示，暴露组在过渡区正常出现新月核卵母细胞，与对照组相比，卵母细胞数量无显著差异(图4A)。在减数分裂Ⅰ期阶段，同生过程的中断或染色体的损伤可能导致具有胚胎致死表型的非整倍体线虫数量的增加，并可能导致更高的雄性后代率。有趣的是，我们的研究结果表明，接触Cd后，线虫的后代中几乎没有雄性，雄性比例与正常野生型线虫的后代相似(<0.02%)。在正常情况下，生殖细胞通过过渡区进入性腺环区时处于粗线期。AO染色显示出密集的黄绿色荧光(图4B)。然而，暴露于Cd 2天后，线虫在粗线期的细胞数量明显减少(图4C)。部分粗线素细胞在环区正常发生生理性凋亡。这些凋亡细胞可以通过AO染色确定(图4D)。进一步分析Cd暴露前后粗线细胞的凋亡水平，暴露组的凋亡水平明显高于对照组(图4D)。此外，卵母细胞的数量和2期卵母细胞的横向直径也在发育过程中减少(图4 E和F)，表明Cd暴露可能导致减数分裂成熟异常。图4 过渡区以外镉暴露对减数分裂细胞的有害影响。(A)镉暴露对过渡区细胞数量的影响；(B) AO染色N2虫凋亡细胞的荧光显微镜照片;箭头表示凋亡细胞。比例尺代表50µm；(C) Cd暴露后线虫生殖系细胞凋亡的变化；(D) Cd暴露对粗线细胞数量的影响；(E和F) Cd暴露对糖尿病2期卵母细胞数量和卵母细胞横径的影响。5. Cd暴露对全转录组表达的影响Cd暴露后，共鉴定出3167个DEmRNAs，包括1628个上调表达和1539个下调表达，以及143个DElncRNAs，包括108个上调表达和35个下调表达。此外，根据我们的筛选标准，发现69个DEmicroRNAs，其中39个表达上调，30个表达下调，其中26个DEcircRNAs, 20个表达上调，6个表达下调(图5A-D)。图5 Cd诱导N2虫的全转录组变化(A-D) mRNA、lncRNA、miRNA和circRNA的火山图；红色(上调)和蓝色(下调)的差异RNA表达；灰色标记无明显表达变化；(E)前10条显著富集的DEmRNAs KEGG通路；(F)暴露于Cd 2 d的N2虫DEcircRNA、DElncRNA和DEmRNA的表达水平。随后，对DEmRNA进行KEGG通路分析。该分析显示，与细胞色素P450代谢、Wnt信号通路、ABC转运蛋白、TGF-β和Wnt通路相关的通路显著富集(图5E)。由于测序结果可能存在一定的假阳性率，因此采用RT-qPCR验证Cd暴露2天后靶基因表达的准确性。一些circRNAs、lncRNAs和mRNA，如mom-2、ced-3和cull -6的基因表达水平检测结果与转录组测序结果一致(图5F)。虽然在线虫暴露于Cd 2天后，ang-1的表达有所下降，但差异无统计学意义(图5F)。在WormBase和GO数据库中描述的靶基因(表2)进行功能富集分析。该分析揭示了可能与cd诱导的秀丽隐杆线虫生殖损伤相关的特定基因，包括mom-2、ang-1、ced-3和cull -6，它们在不同的途径中富集，如图6所示。在和弦图中，左侧的基因按照log2FC的值降序排列，右侧的通路按照富集分数排序。图6 DEmRNA and KEGG的关系3.7. ceRNA网络的构建为了基于DEmiRNA和qPCR鉴定的验证基因的相互作用获得可能的ceRNA网络，我们采用了三种不同的算法：Targetscan、miRanda和RNAhybird。这些算法预测和识别共享的目标miRNA。我们总共获得了31对与DEmiRNAs相对应的mRNA-miRNA相互作用(图7A)。我们的分析扩展到预测可能的靶lncRNA和受DEmiRNA调控的circRNA，揭示了4对差异表达的miRNA-lncRNA相互作用(图7B)和24对miRNA-circRNA相互作用(图7C)。组成ceRNA网络的特定调控关系如图7D所示。这一分析过程最终构建了一个包含3个mRNA (不含cul-6)、4个miRNA (miR-1824-5p、miR-2221、miR-238-5p和miR-243-5p)、5个cirRNA和26个lncRNA的ceRNA网络。 本研究观察到线虫在Cd暴露后粗成期生殖细胞凋亡扩增，表明细胞凋亡可以作为Cd暴露的敏感指标。线虫的核心凋亡通路与人类具有高度的同源性，ced-3与人类caspase-2、-3和-6相对应。ced-3表达水平升高与细胞凋亡水平升高相关。然而，我们的转录组测序和RT-qPCR结果均证实Cd暴露后ced-3表达水平下降，表明Cd诱导的生殖细胞凋亡可能有其他信号通路介导。在这一生物过程中，我们还发现了cull -6、skr-3、skr-4和skr-5等上调基因的富集。相反，skr-7、skr-8、skr-9等下调基因在TGF-β通路中也显著富集。后三个基因表现出高度的同源性，并与cul1相互作用，cul1对胚胎和幼虫的发育以及细胞增殖至关重要。此外，cul1在细胞周期或凋亡途径中从G1到G0的发育程序转变中起着至关重要的作用。值得注意的是，culk -6是由祖先culr -1的重复产生的，研究发现它通过与skr-3的相互作用增强了线虫的抗逆性。然而，cul1和cul6之间不存在功能冗余。因此，需要进一步的研究来阐明cull -6在线虫生殖系统以及cd诱导的损伤中的作用。这些发现为深入探索基因表达调控和细胞稳态的复杂分子途径提供了有价值的基础。图7 ceRNA网络的建立。(A-C)预测mRNA-miRNA、miRNA-lncRNA和miRNA-circRNA对及其交叉两种预测工具的结果。(D) mRNA-miRNA-lncRNA/circRNA的具体网络调控关系。7. cul-6、mom-2和ang-1在cd诱导性腺有丝分裂损伤中的作用为了研究cul-6、mom-2和ang-1在Cd暴露诱导的有丝分裂细胞增殖阻滞中的潜在作用，我们用DAPI染色了性腺有丝分裂区域，并对相应的基因突变进行了观察(图8A)。结果显示，与野生型线虫N2相比，cull-6、mom-2和ang-1突变体的有丝分裂细胞数量没有明显变化(图8B)。此外，与Cd暴露后的N2相比，cul-6、mom-2和ang-1突变体有丝分裂细胞的减少程度也没有显著变化(图8B)。这些发现表明，这些基因可能与Cd暴露引起的有丝分裂区细胞增殖的减少无关。图8 Wnt通路mom-2、ang-1和cul-6介导Cd暴露生殖毒性机制(A) DAPI染色的mom-2、ang-1和cull -6突变体的生殖腺细胞荧光显微镜照片，白线左右为有丝分裂细胞和减数分裂细胞；(B) mom-2、ang-1和cul-6突变的Cd暴露对线虫有丝分裂细胞数量的影响；(C) AO染色mom-2、ang-1和cul-6突变体凋亡细胞的荧光显微镜照片(箭头为凋亡细胞)；(D-E) Cd暴露对mom2、ang-1和cul-6突变线虫的卵母细胞和粗线细胞凋亡的影响。8. mom-2和ang-1在Cd暴露减数分裂损伤中的作用对相应基因突变线虫的性腺也进行AO染色，观察凋亡水平的变化，目的是检测cul-6、mom-2、ang-1是否参与Cd诱导的粗线素损伤(图8C)。如图8D所示，Cd暴露2天后，与野生型N2相比，mom-2和ang-1突变体线虫的种系细胞凋亡水平显著增加，表明它们参与了Cd诱导的细胞凋亡的调节。我们还记录了突变线虫在Cd暴露前后的促卵母细胞数量变化。我们发现，暴露于Cd后，mom-2和ang-1突变线虫的指数明显低于N2 (图8E)。而对于cul-6突变线虫，与N2相比，在凋亡和衰竭过程中生殖系细胞数量的变化无统计学差异(图8 D和E)。经典的Wnt途径(由mom2、egl-20、cwn-1和cwn-2编码)依赖于Wnt配体与卷曲受体的结合来激活β-连环蛋白并将其转运到细胞核中，而非经典的平面细胞极性(PCP)途径通过不涉及β-连环蛋白的不同分子机制发挥作用。然而，最近的研究表明，作为线虫中PCP成分Strabismus/Van Gogh的唯一同源物，ang-1可能在调节生殖功能中发挥关键作用。以往的研究主要集中在ang-1对神经元细胞迁移和突触生长的影响上。然而，另一项研究发现，变异后的ang-1可导致后代数量减少、排卵率降低、生殖期显著延长，这表明生殖腺也可能是ang-1的主要功能部位，ang-1可能参与调节生殖功能。2. 柚皮苷通过促进自噬，降低脂肪含量来延长线虫的寿命的机制路线图图9 本研究观察到镉接触生殖毒性的途径及影响机制线路图在本研究中，我们建立了环境镉污染导致生殖效应的秀丽隐杆线虫模型，线路图如图10所示。我们的研究旨在探讨关键基因在Cd诱导的生殖毒性中的作用。数据显示cull -6、mom-2、ang-1的RT-qPCR结果与全转录组测序结果一致。Wnt和TGF-β通路在Cd诱导的生殖毒性中的作用很少被研究，cul-6、mom-2和ang-1在cd诱导的卵发生损伤中的作用尚不清楚。然而，我们发现每个突变体的有丝分裂区细胞的减少程度与N2相比没有差异，这表明Wnt通路中的mum -2和ang-1以及TGF-β通路中的cul-6可能没有参与调节Cd诱导的生殖细胞增殖功能障碍。相反，mom-2和ang-1可以负向调节Cd诱导的粗期细胞凋亡。Cd也影响减数分裂的成熟。一些研究表明，糖尿病期细胞数量减少可能与粗化期细胞凋亡增加有关。我们的研究结果表明，在Cd暴露后，mom-2和ang-1突变体线虫的终末期细胞数量少于野生型线虫。此外，两种突变体线虫对Cd诱导的细胞凋亡更敏感。这些研究结果表明，Cd暴露影响线虫减数分裂的成熟，可能是由于Wnt信号通路的信号转导减少导致粗线细胞凋亡。有趣的是，我们还通过全转录组分析观察到Cd暴露后表达水平的变化，强调了参与生殖毒性的分子过程的复杂性。总的来说，这项研究揭示了信号通路之间复杂的相互作用及其对生殖健康的影响。全文总结我们的研究证明了Cd暴露如何损害线虫的生殖能力。Cd减少生殖细胞数量，促进粗成期凋亡细胞的产生，影响卵母细胞减数分裂和发育成熟。然而，Cd不能影响瘦素期和合子期的染色体聚集过程。奇怪的是，Wnt通路的关键调节因子mom-2和yang -1负向调节cd诱导的生殖细胞凋亡。尽管如此，需要进一步的研究来充分探索下游信号通路和相关ceRNA调控网络的机制。这些发现对了解重金属镉对人类生殖健康的有害影响具有深远的意义。它们也为潜在的分子机制和潜在的干预策略提供了见解。本文仅用于学术分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！

“全球药物研发进展一周速递”精选本周新药研发领域最新动态，新药研发进展、竞争格局、前沿技术等信息一文速览。药物研发进展1.信达生物公布2款双靶点眼科新药最新临床数据11月6日，信达生物发布新闻稿称，在2023年美国眼科学会（AAO）年会上公布了两项最新临床研究结果，分别为抗VEGF-抗补体双靶点药物（IBI302）治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD）的临床2期数据，以及抗VEGF-A/Ang-2双特异性抗体（IBI324）治疗糖尿病性黄斑水肿（DME）的临床1期数据。IBI302是一种双特异性重组全人源融合蛋白。其N端为VEGF结合域，能够与VEGF家族结合阻断VEGF介导的信号通路，抑制血管内皮细胞的生存、增殖，从而抑制血管新生，降低血管渗透性，减少血管渗漏；C端为补体结合域，能够通过特异性结合C3b和C4b，抑制补体经典途径和旁路途经的激活，减轻补体活化介导的炎症反应。IBI302潜在通过同时抑制VEGF介导的新生血管生成和补体活化通路，发挥治疗作用。IBI324是一款抗VEGF-A以及抗Ang-2双靶点特异性重组全人源化抗体。其N端能够阻断VEGF-A介导的信号通路，抑制血管内皮细胞的生存、增殖，从而抑制血管新生，减少新生血管渗漏；C端为Ang-2结合域，为信达自主筛选获得的抗Ang-2，不结合Ang-1，抑制Ang-2与Tie-2受体结合，改善对其他炎症因子的敏感性，进一步稳定血管，抑制血管渗漏。IBI324同时阻断VEGF-A和Ang-2的双重机制，可能为DME患者带来更多临床获益。2.石药/康宁杰瑞HER2双抗拟纳入突破性疗法，二线治疗胃癌11月6日，石药集团和康宁杰瑞共同宣布，两家公司合作开发的KN026（重组人源化抗HER2双特异性抗体注射液）已国家药监局授予突破性治疗认定，拟定适应症为联合化疗药物用于一线标准治疗（曲妥珠单抗联合化疗）失败的HER2阳性局部晚期、复发或转移性的胃癌（包括胃-食管结合部腺癌）。胃癌及胃食管结合部腺癌是常见的恶性肿瘤之一。HER2在很多肿瘤中都存在过表达，其中胃癌约15-20%。HER2过表达与肿瘤侵袭性以及不良预后有关，因此在经一线治疗后进展或复发的HER2阳性胃癌患者，存在巨大未满足临床需求。KN026在该适应症的临床研究已初步显示出疗效突破，安全性良好，与现有治疗手段相比具有明显临床优势。根据2022年11月发表在European Journal of Cancer期刊上的一项评估KN026单药治疗既往至少一种标准治疗失败的晚期HER2表达胃癌或胃食管结合部腺癌患者中的安全性和有效性的II期临床试验结果，共入组45例受试者接受至少1次KN026单药治疗，其中27例为HER2高表达，14例为HER2低表达，4例无HER2表达，39例患者可评估疗效。结果显示，HER2高表达组客观缓解率(ORR)为56%，中位缓解持续时间(DoR)为9.7个月，中位随访时间为14.7个月，中位无进展生存期(mPFS)为8.3个月，中位总生存期(mOS)为16.3个月。最常见的≥3级的不良事件是胃肠道疾病（5例患者，11%），没有报告与药物有关的死亡事件。在既往经曲妥珠单抗治疗的HER2高表达的14例患者中，ORR达到50%。上述临床数据显示，KN026用于治疗既往抗HER2治疗失败的患者有显著的疗效。3.Enhertu新适应症拟纳入优先审评，治疗HER2阳性胃癌11月6日，CDE官网显示，第一三共/阿斯利康的德曲妥珠单抗（Enhertu，T-DXd）新适应症上市申请拟纳入优先审评，单药适用于治疗既往接受过两种或两种以上治疗方案的局部晚期或转移性HER2阳性成人胃或胃食管结合部（GEJ）腺癌患者。德曲妥珠单抗是第一三共和阿斯利康合作开发的一款靶向HER2的抗体偶联药物（ADC），目前已在华获批2项乳腺癌适应症，包括1）单药治疗既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者；2）既往在转移性疾病阶段接受过至少一种系统治疗的，或在辅助化疗期间或完成辅助化疗之后6个月内复发的HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）不可切除或转移性乳腺癌成人患者。此前，针对HER2阳性胃或胃食管结合部腺癌患者的两项关键临床试验结果已公布。在DESTINY-Gastric01研究中，经曲妥珠单抗治疗后进展的HER2阳性晚期三线及以上胃癌患者，接受T-DXd治疗后中位OS长达12.5个月，相比化疗组（8.4个月）显著延长，12个月OS率分别为52.1%和28.9%；T-DXd治疗组ORR为51.3%，是化疗组（14.3%）的3倍多。经确认的ORR分别为42.9％和12.5％，DCR为 85.7% 和 62.5%，mDOR分别为11.3和3.9个月，mPFS分别为5.6和3.5个月。基于DESTINY-Gastric01研究和/或DESTINY-Gastric02研究结果，德曲妥珠单抗已在30多个国家/地区获批用于治疗既往接受过基于曲妥珠单抗的治疗方案的局部晚期或转移性HER2阳性胃或胃食管交界处（GEJ）腺癌成人患者。4.华夏英泰新靶点STAR-T细胞药物申报临床11月6日，华夏英泰宣布，其利用创新型STAR-T平台开发的YTS104细胞注射液的临床试验申请（IND）正式被中国国家药品监督管理局（NMPA）受理。根据华夏英泰新闻稿，这是该公司靶向LILRB4的自体型细胞治疗药物，申报适应症包括复发/难治急性髓系白血病（AML）、慢性粒-单核细胞白血病（CMML）等。急性髓系白血病是常见的造血系统恶性肿瘤之一，其进展快速，极具侵袭性，临床缺乏有效治疗方式。慢性粒-单核细胞白血病是一种克隆性和异质性的血液肿瘤，兼具骨髓发育不良和骨髓增殖两种特征。LILRB4（又称ILT3、CD85k）是一种免疫抑制受体，在单核细胞AML母细胞上高度表达，因此可作为单核细胞急性髓系白血病的理想治疗靶点。华夏英泰本次IND申请的YTS104细胞注射液，是基于创新STAR-T平台开发的靶向LILRB4的自体型细胞治疗药物，采用慢病毒基因转导方式，将靶向LILRB4的STAR基因导入自体T细胞内，经体外细胞扩增制备、功能和质量控制检测而获得的创新型细胞治疗药物。该产品采用两个自主筛选的不同表位的纳米抗体，分别连接在STAR结构的α链及β链上，预期具有更好的抗原识别和杀伤作用。在早期研究中，该产品展现出了积极数据，可有效杀伤靶点阳性的肿瘤细胞。华夏英泰新闻稿表示，YTS104是基于该公司与清华大学联合开发的合成性T细胞受体抗原受体（STAR）-T技术平台的创新开发。STAR基于TCR结构，其识别区采用抗体对肿瘤靶抗原的特异性识别机制，同时结合T细胞级联放大的信号传递方式，可利用天然TCR复合物的高灵敏度信号传递优势，实现高效、安全、持久的肿瘤杀伤。因此，STAR-T是兼具CAR-T与TCR-T综合优点的创新型结构，在双靶点产品和实体瘤方向极具开发优势。5.针对HPV相关肿瘤！仁景生物治疗性mRNA疫苗在美国获批临床11月6日，仁景生物（RinuaGene）宣布，公司自主研发的HPV相关肿瘤治疗性mRNA疫苗RG002已于近日获得美国FDA新药临床试验申请（IND）许可，用于治疗人乳头瘤病毒（HPV）16型和/或18型相关的2级或3级宫颈上皮内瘤变（CIN2/3）。该公司正同步推进中国国家药品监督管理局（NMPA）的临床试验申请。HPV感染（尤其是HPV16型和HPV18型感染）是导致宫颈癌前病变和宫颈癌的主要病因，宫颈癌前病变的持续进展最终引起宫颈癌的发生，宫颈癌则是威胁全世界女性健康的第四大恶性肿瘤。手术是宫颈癌前病变的主要治疗手段，但存在早产、流产率显著升高、病变持续/复发性高等较多风险。此外，HPV感染与口咽癌、肛门癌、阴道癌、阴茎癌、外阴癌等生殖系统肿瘤直接相关。尽管已有HPV预防性疫苗上市，但HPV相关肿瘤仍威胁范围较广（每年新诊断病例逾85万例）、致死率较高（每年新发死亡病例近45万例）。目前，全球范围内缺乏针对HPV相关的癌前病变和恶性肿瘤的治疗性疫苗。RG002采用仁景生物mRNA序列和脂质纳米颗粒（LNP）递送系统，并基于抗原设计，序列优化和调控元件等多项创新技术进行整体优化。临床前研究表明，RG002单药能诱导强烈的特异性细胞免疫和肿瘤细胞杀伤作用，有效抑制HPV相关肿瘤生长；与免疫检查点抑制剂等抗肿瘤药物联用表现出良好的协同、增效作用。仁景生物在新闻稿中表示，临床前的积极数据为RG002用于治疗HPV相关的癌前病变和恶性肿瘤提供了坚实的基础。该公司将持续高效推进RG002的临床开发，在全球范围内广泛布局相关各适应症的临床试验，积极探索RG002在宫颈癌前病变、宫颈癌、头颈部鳞癌、罕见肿瘤中单药和联合治疗，解决HPV相关疾病治疗的巨大临床需求，惠及全球患者。6.ORR达100%！邦耀生物口头报告CAR-T产品最新临床数据11月6日，邦耀生物发布新闻稿称，其首席执行官（CEO）郑彪博士近日出席了第38届癌症免疫治疗学会（SITC）年会，现场口头报告了CAR-T细胞产品BRL-201治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（R/R B-NHL）的最新临床进展数据。结果取得显著疗效，患者客观缓解率（ORR）高达100%，中位无进展生存期（mPFS）达到了20.8个月。BRL-201是邦耀生物开发的一款靶向CD19非病毒PD1-CAR-T细胞产品。对于该产品的优势，郑彪博士曾在此前接受药明康德内容团队专访时介绍道：“PD-L1/PD-1信号通路是抑制T细胞功能的重要免疫检查点，研究显示敲除PD-1可有效增强CAR-T细胞的功能。BRL-201直接用CRISPR/Cas9基因编辑技术对T淋巴细胞中PD-1位点精确编辑，定点插入针对肿瘤细胞的靶向CD19的CAR分子，因此效果比一般CAR-T更好。同时，由于不需要病毒载体，该产品的工艺相对简单，不仅缩短了病人的等待时间，也降低了生产成本。而且非病毒定点整合可以让每个CAR序列都精确地插入到基因组的特定位点，避免随机插入导致的致瘤风险，进一步提高了CAR-T产品的安全性。”BRL-201拟开发适应症为复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（R/R B-NHL）。非霍奇金淋巴瘤是一种原发于淋巴组织的血液系统恶性肿瘤，占所有淋巴瘤80%~90%，虽然患者在初次治疗后疾病得到缓解，但之后往往出现复发。尽管已有CAR-T产品获批用于R/R B-NHL的临床治疗，但总体疗效依然有待提高，且治疗过程中出现的大量细胞因子释放等造成的毒副作用也有待降低。7.华奥泰生物靶向CD73的ADC在美国获批临床11月6日，华海药业发布公告称，其下属子公司华奥泰生物收到美国FDA批准注射用HB0052用于晚期实体瘤的新药临床试验（IND）申请。HB0052是一款靶向CD73抗原的第三代抗体偶联药物 (ADC) ，也是华奥泰生物首款获得FDA批准进入临床的ADC项目。公开资料显示，CD73抗原表达于肿瘤微环境中的各类细胞，尤其在肿瘤细胞和部分浸润免疫细胞中高表达。在肿瘤微环境中，低氧诱导癌胞表面过表达CD73，将AMP水解为腺苷，腺苷能够抑制免疫细胞功能，促进肿瘤生长。通过抗体阻断CD73的酶活可解除CD73的免疫抑制功能，增强抗肿瘤效果。根据华海药业公告，HB0052正是靶向CD73抗原的ADC产品，以拓扑异构酶抑制剂为载荷。它能同时发挥抗体介导的免疫系统调节功能以及毒性小分子对肿瘤细胞的杀伤功能，具有协同抗肿瘤作用。临床前动物模型研究表明，该产品抗肿瘤效果优异；非人灵长类动物中开展的临床前药代动力学结果显示，HB0052呈线性药代特征，血浆稳定性良好，非特异性脱落水平低，具有较长的半衰期和令人满意的药代动力学特性；毒理研究显示，该产品安全性和耐受性良好。该产品在多个实体瘤适应症领域具有应用潜力。根据华奥泰生物新闻稿，HB0052具有较好的CMC特性和良好的抗肿瘤作用，有望在临床上为广大肿瘤患者、尤其是PD-1/PD-L1抑制剂治疗耐受或无效的患者带来获益。同时，HB0052获批临床，标志着华奥泰生物已建立了完善的ADC研发平台，为后续开发更多ADC项目奠定基础。8.康方生物PD-1/CTLA-4双抗3期研究达终点，新适应症拟申报上市11月7日，康方生物宣布，该公司研发的PD-1/CTLA-4双特异性抗体卡度尼利单抗（开坦尼）在一项代号为AK104-302的随机、双盲、多中心3期研究期中分析中达到主要研究终点。该试验旨在评估卡度尼利单抗联合奥沙利铂和卡培他滨（XELOX）对比安慰剂联合XELOX作为一线治疗不可手术切除的局部晚期或转移性胃腺癌或胃食管结合部腺癌（GC/GEJC）的有效性与安全性。独立数据监察委员会（IDMC）建议基于期中分析结果提前提交卡度尼利单抗该适应症的新药上市申请。卡度尼利单抗是一款创新的PD-1/CTLA-4双特异性肿瘤免疫治疗药物，已于2022年6月获得中国国家药品监督管理局（NMPA）的批准，用于既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者的治疗。康方生物创始人、董事长、总裁兼首席执行官夏瑜博士曾在接受药明康德内容团队专访时表示：“作为一种基于PD-1免疫检查点的全新双特异性抗体新药，卡度尼利单抗可以充分发挥PD-1和CTLA-4两个免疫检查点的协同抗肿瘤作用，同时副作用较两个靶点的单抗联合治疗明显降低，优异的抗肿瘤疗效和安全性将为全球广大肿瘤患者带来切实的临床获益提升。”此次达到主要终点的AK104-302研究是PD-1/CTLA-4双特异性抗体联合化疗一线治疗胃癌的3期临床研究，主要研究终点为比较卡度尼利单抗联合XELOX方案与安慰剂联合XELOX方案在意向治疗（ITT）人群的总生存期（OS）。ITT人群中，PD-L1 CPS＜5的患者占比约60%，与真实世界中比例相当。9.展现2年长期疗效！安斯泰来新机制眼科药物3期试验积极近日，安斯泰来（Astellas Pharma）发布了GATHER2第三阶段临床试验的最新成果，分析显示，其产品avacincaptad pegol（商品名：Izervay）的玻璃体内注射液在连续两年内有效延缓了因年龄相关性黄斑变性（AMD）引起的地图状萎缩（GA）在患者中的进展速度。地图样萎缩是一种晚期的年龄相关性黄斑变性，是导致患者失明的主要原因，影响全世界超过500万人。该疾病平均历时2.5年，渐进式地蚕食负责中央视力的黄斑中央凹（fovea）部位，严重地损害患者的视觉功能、独立性以及生活品质。此疾病是由于过量补体活化引起不可逆病变，导致视网膜细胞受损所导致。与假对照组相比，每月接受Izervay治疗的患者在两年后的GA病变平均生长速率显示统计学显著降低14%（p=0.0165），达到了GATHER2试验第二年分析的预定主要终点。此外，与假对照组相比，患者在在第一年每月给药后，并在第二年每隔一个月给药一次Izervay，其第二年的GA病变平均生长速率显著降低19%（p=0.0015）。在两年的时间里，Izervay的安全性特征仍然良好，包括一例非严重眼内炎症（IOI）和一例培养阳性眼内炎。重要的是，未报告缺血性神经病变或视网膜血管炎事件，显示该药物的良好耐受性。Izervay是Iveric Bio旗下的一款补体C5蛋白抑制剂。借由靶向C5蛋白，Izervay具潜力抑制补体系统活化，进而避免视网膜细胞萎缩与地图样萎缩病程的进展。22023年7月，安斯泰来完成了对Iveric Bio的收购，从而获得了该疗法。10. Travere潜在重磅肾病新药Filspari两项3期试验结果积极近日，Travere Therapeutics宣布了其肾病新药Filspari（sparsentan）在两项关键性临床研究PROTECT和DUPLEX中的补充数据。这些数据显示，与活性对照药物厄贝沙坦（irbesartan）相比，Filspari有望保护肾功能并显著推迟肾衰竭的发生，并显示了Filspari在治疗IgA肾病（IgAN）和局灶节段性肾小球硬化（FSGS）患者中的长期疗效。这些数据已在《柳叶刀》（PROTECT研究）和《新英格兰医学杂志》（DUPLEX研究）上发表。PROTECT是一项针对IgAN的为期2年的头对头研究。在该试验中，Filspari被证明是IgAN试验中使肾功能下降速度最慢的药物之一，对于不同基线估算肾小球滤过率（eGFR）和蛋白尿水平的患者的治疗效果具有一致性。Filspari与最大耐受剂量的活性对照药物相比，110周治疗后的完全缓解（CR）率更高。DUPLEX是针对FSGS的为期2年的大规模干预研究。在这项研究中，Filspari在108周的治疗期间显示出了有临床意义的疗效，显著减少了蛋白尿，并提高了部分缓解（PR）和CR率，同时降低了终末期肾病的发生率。使用Filspari治疗后，FSGS患者的蛋白尿较基线减少了50%，而使用活性对照药物治疗后，蛋白尿减少了32%，表明Filspari治疗可实现有临床意义的、持续的蛋白尿减少。使用Filspari的患者中，18.5%的患者蛋白尿症状获得了持续的CR，而在接受活性对照药物治疗的患者中，这一比例只有7.5%。在这两项临床试验中，Filspari的耐受性良好，其安全性在迄今为止进行的所有临床试验中都是一致的，并与活性对照药相当。此外，没有药物引起的肝损伤和体液超负荷。11.罗氏阿来替尼拟纳入优先审评，辅助治疗ALK阳性NSCLC11月7日，罗氏阿来替尼胶囊拟被CDE纳入优先审评，用于间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者肿瘤完全切除后术后的辅助治疗。今年9月1日，罗氏宣布阿来替尼辅助治疗ALK阳性早期NSCLC的III期ALINA研究在预设的中期分析中达到了无病生存期（DFS）的主要终点。阿来替尼是首个也是唯一一个在III期试验中证明可降低ALK阳性早期NSCLC患者疾病复发或死亡风险的ALK抑制剂。2023 ESMO大会上公布的结果显示，与以铂为基础的化疗组相比，使用阿来替尼辅助治疗完全切除的IB（肿瘤≥4cm）至IIIA期ALK阳性NSCLC患者，可以降低患者的疾病复发或死亡风险76%（风险比[HR]=0.24，95% CI：0.13-0.43，p <0.0001）。同时，目前的研究结果还观察到了具有临床意义的中枢神经系统（CNS）-DFS改善（HR=0.22；95% CI：0.08-0.58）。在本次分析中，阿来替尼组的中位DFS尚未达到（NE），而化疗组中位DFS为41.3个月（95% CI: 28.5, NE）；目前ALINA研究中接受阿来替尼辅助治疗的患者总生存期（OS）数据尚不成熟，将在之后更长时间的随访后公布相关数据。这项研究中阿来替尼的安全性和耐受性特征与既往研究一致，没有观察到新的非预期安全信号。阿来替尼组3级或4级不良事件（AEs）发生率为30%，化疗组为31%。两个治疗组均未观察到5级不良事件。在阿来替尼组中，5.5%患者由于不良事件停止治疗，化疗组为12.5%。12.合源生物CAR-T产品纳基奥仑赛在中国获批，治疗白血病！11月8日，中国国家药监局（NMPA）官网公示，合源生物递交的CAR-T产品纳基奥仑赛注射液（曾用名：赫基仑赛）的上市申请已获得批准，用于治疗成人复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（r/r B-ALL）。值得一提的是，这也是首款在中国获批上市的治疗白血病的CAR-T产品。白血病是常见的血液肿瘤之一，急性淋巴细胞白血病（ALL）约占所有白血病的15%，其中B淋巴细胞型-ALL（B-ALL）约占ALL的75%。成人B-ALL患者较儿童B-ALL患者整体生存更差。成人B-ALL初治后复发率高，约60%的患者最终会进展到r/r B-ALL。成人r/r B-ALL患者预后极差，严重危及生命，临床缺乏有效治疗手段。纳基奥仑赛注射液（CNCT19细胞注射液，Inaticabtagene Autoleucel）是一款靶向CD19的CAR-T细胞治疗产品，拥有创新的CD19 scFv（HI19a）结构。该药已在中国获批多项临床试验，针对的适应症包括：用于治疗成人复发或难治性ALL、治疗复发或难治性侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤和治疗儿童和青少年复发或难治B细胞型ALL。其中，该药针对复发或难治性ALL的申请还被NMPA纳入突破性治疗品种。2022年12月，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）正式受理了纳基奥仑赛注射液治疗成人复发或难治性B细胞型急性淋巴细胞白血病的新药上市申请，并将其纳入优先审评，这也是该药本次获批的适应症。值得一提的是，今年3月，美国FDA也已批准纳基奥仑赛注射液的IND申请，拟开发用于治疗成人复发或难治性B细胞型急性淋巴细胞白血病（B-ALL）。希望纳基奥仑赛注射液的其它临床研究也顺利进行，早日惠及更多患者。13.罗氏CD20/CD3双抗格罗菲妥单抗注射液通过优先审评审批程序在中国获批11月8日，中国国家药监局（NMPA）官网最新公示，通过优先审评审批程序附条件批准罗氏（Roche）申报的格菲妥单抗注射液（商品名：高罗华/Columvi）上市，用于治疗既往接受过至少两线系统性治疗的复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤成人患者。公开资料显示，这是罗氏CD20 × CD3双特异性抗体（曾用名格罗菲妥单抗，glofitamab ，RO7082859）。大B细胞淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤的一种，是一种难以治疗的侵袭性血液癌症。弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是常见的非霍奇金淋巴瘤类型，而原发性纵隔大B细胞淋巴瘤成人患者（PMBCL）是一种特殊类型的DLBCL。根据罗氏公开资料，格菲妥单抗是一款靶向CD20和CD3的双特异性T细胞衔接蛋白。它具有独特的2:1结构，包含两个可以与CD20结合的蛋白域和一个可以与CD3结合的蛋白域。此双重靶向策略可使T细胞靠近B细胞，并活化T细胞以释放癌细胞毒杀蛋白，同时它与已经获批的抗CD20单克隆抗体联用时可以获得更好的效果。2023年6月，美国FDA宣布加速批准格菲妥单抗用于复发或难治性DLBCL或由滤泡性淋巴瘤引起的大B细胞性淋巴瘤（LBCL）成年患者的治疗，这些患者经过二线或多线的系统治疗。此前，格菲妥单抗已经在1/2期NP30179研究中取得积极结果。该研究在132例既往治疗后复发或难治的DLBCL患者中开展，包括约三分之一既往接受过CAR-T细胞治疗的患者。结果显示，接受格菲妥单抗固定持续时间治疗的患者获得了持久缓解，56%（74/132）的患者获得了总体缓解（OR），43%的患者获得了完全缓解（CR）。超过三分之二的应答者持续应答至少9个月。14.首个！改变心脏新陈代谢方式，Imbria创新小分子展现积极临床疗效11月8日，Imbria Pharmaceuticals宣布其2期IMPROVE-HCM临床试验获得积极的顶线结果，该试验评估其在研抑制剂ninerafaxstat用以治疗有症状的非梗阻性肥厚型心肌病（nHCM）患者的效果。nHCM是一种目前仍无获批疗法的罕见疾病，根据新闻稿，ninerafaxstat是首个证明nHCM患者心肺运动试验评估功能指标改善的在研药物。IMPROVE-HCM临床2期试验达到了安全性和耐受性的主要终点；与安慰剂相比，ninerafaxstat治疗12周在功能性心肺运动试验（CPET）测量和患者报告的症状改善方面也表现出统计学显著改善。试验显示ninerafaxstat展现良好的耐受性，未观察到安全性信号。Imbria预计在即将召开的医学会议上分享完整的2期试验数据。该公司还预计在未来几个月与监管机构会面，以确认在nHCM患者中展开的3期试验设计。Ninerafaxstat是一种针对以心脏能量供需失衡为特征心脏病的创新疗法。为了维持正常的泵功能和细胞活力，心脏需要大量的能量，这些能量以ATP的形式产生。心脏通常使用两种主要燃料来产生能量：脂肪酸和葡萄糖。Ninerafaxstat是一种新型心脏线粒体和部分脂肪酸氧化（pFOX）抑制剂，可将心脏的偏好从脂肪酸转向葡萄糖。这种新陈代谢的转变可以更有效地产生能量，并有可能改善静息和运动时的心脏功能。15.每半年给药一次！Kodiak创新眼科疗法3期试验达主要终点近日，Kodiak Sciences宣布，评估5 mg剂量的抗体偶联生物聚合物（ABC）疗法tarcocimab tedromer治疗中重度非增殖性糖尿病视网膜病变（NPDR）患者的3期GLOW优效研究达到了其一年期的主要终点。经过每6个月一次的治疗后，NPDR患者的视力和视网膜解剖结构得到了改善并保持稳定。分析显示，GLOW研究达到主要终点，即糖尿病视网膜病变严重程度量表（DRSS）评分至少改善2级的患者比例。使用tarcocimab治疗的患者中，41.1%的可评估患者的病情至少改善了2级，而假性治疗对照组中只有1.4%的可评估患者的病情显示出改善（P＜0.0001），应答率比提高了29倍。在延长给药间隔时间后，使用tarcocimab治疗患者的视力和视网膜解剖结构得到了改善并保持稳定。GLOW研究同样达到了所有关键的次要终点，包括发生危及视力的并发症（如糖尿病性黄斑水肿和增殖性糖尿病视网膜病变）患者比例较对照组有了更大的降低，风险降低了89%，达到21.0%对比2.3%（P＜0.0001）。与对照组相比，发生糖尿病性黄斑水肿的风险降低了95%，其中对照组为13.7%，而tarcocimab组为0.7%。与对照组相比，tarcocimab在防止糖尿病性黄斑水肿（DME）发生上也表现出95%的风险减少，其中，对照组的发病率为13.7%，而tarcocimab组为0.7%。两组受试者发生严重眼部不良事件和眼内炎症的比例相似。Kodiak主要候选产品tarcocimab tedromer是基于ABC平台开发的一种新型抗VEGF生物制剂，与其他同类产品不同的是，它在眼组织中具有延长的半衰期。也就是说，该疗法能在眼中长时间停留，增加了两次眼内注射之间的时间间隔，有望减少注射频率，提高患者的治疗依从性。16.恒瑞医药JAK1抑制剂新适应症申报上市，针对青少年特应性皮炎11月8日，恒瑞医药发布公告称，已收到中国国家药品监督管理局（NMPA）下发的《受理通知书》，该公司提交的SHR0302片药物上市许可申请获受理，拟定适应症为：用于对局部外用治疗或其他系统性治疗应答不充分或不耐受的成人和12岁及以上青少年中度至重度特应性皮炎患者。特应性皮炎是一种慢性炎症性皮肤病，病变复杂，临床表现和症状多样，典型的表现为皮肤色素沉着、干燥、龟裂或鳞状的斑块、皮肤瘙痒——尤其是夜间瘙痒，严重影响患者的生活质量。这些患者面对的是病程漫长的折磨，以及临床缺少长期有效控制疾病疗法的现状，研发适合口服的、更安全有效的治疗药物需求十分迫切。目前，行业正积极研究针对调节免疫反应的新产品，SHR0302正是其中之一。SHR0302是一种高选择性的JAK1抑制剂，可通过抑制JAK1信号传导发挥抗炎和抑制免疫的生物学效应。研究显示，JAK1抑制剂通过调节多种与特应性皮炎病理相关的细胞因子来控制病情。据悉，与泛JAK抑制剂相比，SHR0302具有更高的选择性，用于中重度特应性皮炎的治疗可能具有更好的安全性和有效性。公开资料显示，此前SHR0302已在中国递交两项上市申请，分别用于治疗中至重度特应性皮炎，以及非甾体抗炎药（NSAIDs）治疗疗效欠佳或不耐受的活动性强直性脊柱炎成人患者。研究显示SHR0302片8mg和4mg两个剂量组在共同主要终点上均显著优于安慰剂组，且在中重度特应性皮炎患者中长期治疗的安全性和有效性良好，与其他JAK1抑制剂相比未发现新的安全性信号。这项研究入组的受试者中17%为青少年，SHR0302片在该亚组人群的疗效趋势与总体人群一致。17.宜明昂科CD47靶向融合蛋白IMM01获FDA孤儿药资格认定11月8日，宜明昂科发布公告，FDA已授予靶向CD47的SIRPαFc融合蛋白IMM01联合阿扎胞甘治疗慢性粒单核细胞白血病（CMML）的孤儿药资格认定。IMM01是基于宜明昂科自有研发平台研发、经基因修饰，并具有全球自主知识产权的新一代CD47靶向分子，也是国内首个进入临床阶段的SIRPα-Fc融合蛋白。具有免疫球蛋白G1 (IgG1) Fc的IMM01能够通过双重作用机制充分激活巨噬细胞，同时通过干扰CD47-SIRPα相互作用阻断“别吃我”信号，并通过激活巨噬细胞的Fc-gamma（Fcγ）受体传递“吃我”信号。此外，IMM01的CD47结合结构域经过特别改造能够使避免与人体红细胞RBC结合。凭借差异化的分子设计，IMM01表现出良好的安全性并证实其激活巨噬细胞的能力。2022年6月，宜明昂科在中国启动了IMM01联用阿扎胞甘一线治疗高危骨髓增生异常综合症（MDS）、不适当急性髓系白血病（AML）及CMML患者的II期研究。CMML 是一种罕见的异质性髓系恶性肿瘤，中国每年新发病例大概3000例左右，原来一直是作为MDS中的一种亚型，直到2002年WHO分型才重新将CMML划为MDS/MPN的一种亚型。初治的CMML 治疗疗效有限，临床未满足需求高。IMM01-02是目前针对这未满足医学需求罕见肿瘤的最大样本量的前瞻性临床研究。IMM01-02试验最后入组了24例初治的CMML1-2患者。目前观察到的疗效（CR）已经较AZA历史文献数据获得明显提高。18.和誉医药FGFR4抑制剂获FDA临床试验许可11月8日，和誉医药宣布，其自主研发的抗耐药突变小分子成纤维细胞生长因子受体4（FGFR4）抑制剂ABSK012获美国FDA批淮可开展其单药在晚期实体瘤患者中的首次人体（FIH）I期临床试验。此次获批的研究是一项开放的评价ABSK012在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性与药代动力学I期临床研究。研究人群为具有特定基因改变的晚期实体瘤、FGF19过表达肝细胞癌（HCC）、FGFR4突变横纹肌肉瘤（RMS）等疾病患者。ABSK012是一款具有高选择性的新一代小分子FGFR4抑制剂，可克服对第一代抑制剂的FGFR4耐药突变。FGFR4信号通路是实体瘤（如HCC、RMS）分子靶向治疗开发的一个很有前景的方向。在临床前研究中，ABSK012显示出抗肿瘤活性，并具有良好的药物代谢和药代动力学特性。2023年4月，ABSK012获得美国FDA授予的孤儿药资格认定，用于治疗软组织肉瘤（STS）。总体上讲，肝癌治疗棘手，预后恶劣，发病率与病死率之比高达1:0.9，严重威胁人类生命健康。HCC作为主要的肝癌分型，占原发性肝癌的85%-90%，HCC恶性程度高，大约30%的HCC存在FGF19异常过表达且预后差，现有治疗手段不能满足长久的生存获益，对于HCC的治疗，仍存在巨大的未满足的临床需求。肉瘤是一种罕见且异质性的间叶细胞起源实体瘤，仅占所有成人恶性肿瘤的1%，大致可分为软组织肉瘤和骨肉瘤。2022年，美国估计有13190人被诊断为软组织肉瘤（soft tissue sarcoma, STS），其中约5130人死亡。RMS是STS的一种亚型，在成人中极为罕见，占所有STS的3%。19.和黄医药呋喹替尼获FDA批准上市，治疗经治转移性结直肠癌11月9日，和黄医药宣布呋喹替尼获得FDA批准上市，用于治疗经治转移性结直肠癌成人患者，成为美国首个且唯一获批用于治疗经治转移性结直肠癌的针对全部三种VEGF受体的高选择性抑制剂。呋喹替尼于2018年9月获中国国家药品监督管理局批准上市，用于既往接受过氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗的转移性结直肠癌患者，包括既往接受过抗VEGF治疗和/或抗表皮生长因子受体（EGFR）治疗（RAS野生型）的患者。2023年3月，和黄医药和武田子公司达成了一项独家许可协议，以进一步推进呋喹替尼在中国以外地区的全球开发、商业化和生产。本次获批主要是基于FRESCO-2国际多中心临床试验的积极结果。FRESCO-2研究旨在探索呋喹替尼联合最佳支持治疗对比安慰剂联合最佳支持治疗用于治疗难治性的转移性结直肠癌患者的疗效和安全性。试验结果表明，与安慰剂相比，呋喹替尼组在主要终点总生存期（OS）和关键次要终点无进展生存期 (PFS) 均达到具有统计学意义和临床意义的显著延长。具体而言，461例接受呋喹替尼治疗的患者中位OS为7.4个月，而230例安慰剂组患者的中位OS为4.8个月（HR：0.66；95% CI：0.55–0.80；p<0.001）。接受呋喹替尼治疗的患者的中位PFS为3.7个月，而安慰剂组患者的则为1.8个月（HR 0.32；95% CI 0.27–0.39；p<0.001）。呋喹替尼组的疾病控制率 (DCR) 为55.5%，而安慰剂组为16.1%。两组患者的中位随访时间均约为11个月。FRESCO-2研究中呋喹替尼的安全性特征与之前公布的呋喹替尼临床试验中已知的特征一致。20.减重超过40斤！礼来减肥疗法双重激动剂Zepbound获FDA批准11月9日，礼来（Eli Lilly and Company）宣布其葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体双重激动剂Zepbound（tirzepatide）获美国FDA批准，用以使肥胖或超重成年患者减轻体重并保持体重稳定。这些患者患有体重相关共病，包含高血压、血脂异常、2型糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暂停或心血管疾病。根据新闻稿，Zepbound成为首款获批同时激活两种肠道激素受体（GIP和GLP-1）的药物，直接针对过重体重的根本原因进行治疗。Zepbound的获批主要是基于SURMOUNT-1和SURMOUNT-2临床3期试验的积极数据。SURMOUNT-1是一项对2539名患有肥胖症或超重以及与体重相关的健康问题（不包括糖尿病）的成年人进行的研究，使用Zepbound作为饮食和运动辅助手段的患者在72周时与安慰剂相比，体重明显减轻。在最高剂量（15毫克）下，使用Zepbound的患者平均减重48磅（约43.5斤），而在最低剂量（5毫克）下，人们平均减重34磅（约30.8斤）。相比之下，安慰剂组患者减重仅7磅（约6.4斤）。此外，根据未控制1型错误的数据，在Zepbound的最高剂量下，三分之一的患者能够减轻超过58磅（约52.6斤），相当于体重减轻25%，而此数值在安慰剂组患者中仅为1.5%。这项研究中受试者的平均初始体重为231磅（209.6斤）。虽然没有被批准用于治疗这些疾病，但在一项临床试验中，通过节食、锻炼和服用Zepbound来治疗肥胖或超重以及与体重相关的医疗问题的患者中观察到胆固醇的变化以及血压和腰围的减小。使用Zepbound可能会引起胃肠道不良反应，有时甚至很严重。最常见的不良事件（在≥5%的临床试验受试者中观察到）是恶心、腹泻、呕吐、便秘、腹痛、消化不良、注射部位反应、疲劳、过敏反应、嗳气、脱发和胃食管反流病。21.每年长高8厘米！Lumos创新疗法LUM-201 II期临床试验达主要终点近日，Lumos Pharma宣布其在研疗法LUM-201的2期试验顶线结果达到所有主要和次要终点，该疗法能够显著增加儿童生长激素缺乏症（PGHD）患者身高。此积极数据支持LUM-201推进至3期研究。OraGrowtH210研究是一项全球性、多中心、随机、开放标签、阳性药物对照的II期临床试验，旨在评估LUM-201（0.8、1.6、3.2mg/kg/天）对比重组人生长激素（somatropin）治疗初治的中度（特发性）儿童生长激素缺乏症（PGHD）患者的有效性。研究的主要终点为治疗6个月后达到预期年化身高增长速度（AHV）的患者比例和对比重组人生长激素的AHV。来自OraGrowtH210临床2期试验的数据表明，接受口服给予1.6 mg/kg LUM-201（最佳剂量）治疗患者的年化身高速度（AHV）在治疗6个月时为8.2厘米/年，在治疗12个月时为8.0厘米/年。与接受注射重组生长激素（rhGH）对照组相比，接受1.6 mg/kg LUM-201治疗患者在6个月和12个月的AHV达到美国FDA最近批准所建议的非劣效性标准之内，即差异小于2厘米/年。此外，试验的初始24个月数据显示，LUM-201维持患者从第1年到第2年的AHV改善。此外，在试验中LUM-201的安全性特征保持不变，未发现新的安全性问题。LUM-201，也称为ibutamoren，是一种每日一次的口服在研小分子药物，可促进垂体分泌生长激素分泌，用以治疗儿童生长激素缺乏症患者。过往研究显示LUM-201可增加患者的内源性脉冲式生长激素分泌的幅度。22.每日一次！恒瑞医药三合一口服降糖药HR20031片递交上市申请11月10日，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网公示，恒瑞医药子公司盛迪医药已递交HR20031片的新药上市申请，并获得CDE受理。公开资料显示，HR20031片是一款由恒格列净、瑞格列汀和二甲双胍组成的固定剂量复方缓释制剂，拟每日一次口服用于治疗经二甲双胍治疗后血糖仍控制不佳的2型糖尿病。糖尿病是一种在遗传和环境等因素共同作用下引起的以糖代谢异常为主要表现的疾病，主要由于人体胰岛β细胞分泌胰岛素不足或胰岛功能障碍导致。糖尿病主要包括1型糖尿病和2型糖尿病，其中2型糖尿病是最常见的类型。糖尿病患者血糖控制达标与否，对预防由高血糖引起的心血管疾病、肾脏疾病、眼病及其他并发症，起着重要的作用。目前，二甲双胍已被许多临床实践指南推荐为2型糖尿病患者的首选治疗药物。它可以减少肝糖生成，减少葡萄糖在肠道的吸收，并可以通过增加外周组织对葡萄糖的摄入和利用来提高机体的胰岛素敏感性。但许多患者会对二甲双胍产生耐受，因此不少公司正在开发合适的联合用药产品，以期达到更好的临床疗效。此次恒瑞医药申报上市的HR20031片，正是由恒格列净、瑞格列汀与二甲双胍组成的一款复方制剂。根据恒瑞医药早前新闻稿介绍，HR20031通过三种不同作用机制达到降血糖作用，拟每日一次口服用于治疗经二甲双胍治疗后血糖仍控制不佳的2型糖尿病，以改善此类患者的血糖控制。同时，该产品为缓释制剂，通过减少用药次数简化降糖疗法，预期能够提高患者的治疗依从性。23.武田创新酶替代疗法Adzynma获FDA批准，治疗血小板减少性紫癜11月10日，武田（Takeda）宣布美国FDA批准其酶替代疗法Adzynma（apadamtase alfa）的上市申请。根据新闻稿，这是FDA所批准用于治疗先天性血栓性血小板减少性紫癜（cTTP）成人和儿童患者的首款酶替代疗法（ERT）。这一申请得到了来自cTTP中首个随机对照试验的疗效、药代动力学、安全性和耐受性数据的支持，并拥有积极的长期安全性和有效性数据。这项3期试验旨在评估TAK-755在多个临床相关终点上的益处。武田在2023年1月宣布的中期结果显示，与基于血浆的疗法相比，TAK-755降低血小板减少事件的发生率达60%（95% CI，30%-70%），这是cTTP中疾病活动的重要指标，也是最经常观察到的临床症状。安全性方面，在接受TAK-755治疗的受试者中发生治疗相关不良事件的比率显著低于接受接受血浆治疗的受试者（8.9%与47.7%）。此外，一项3b期延续性研究的中期分析结果表明，TAK-755预防疗法的安全性良好，没有出现中和抗体。TAK-755是一款ADAMTS13重组蛋白，可以替代缺失或功能失常的ADAMTS13酶，这种酶的缺乏是造成cTTP的根本病因。通过补充ADAMTS13酶功能，可以有效改善cTTP的急、慢性症状，以及其他由ADAMTS13缺陷引起的合并症，从而改善cTTP患者的生活质量和寿命。此前，TAK-755还获得了美国FDA的快速通道资格和孤儿药资格，并在今年5月获得FDA的优先审评资格，用于预防和治疗cTTP。24.艾迪药业HIV新药艾诺米替新适应症拟纳入优先审评11月10日，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网公示，艾迪药业艾滋病新药艾诺米替片拟纳入优先审评，针对适应症为：作为完整治疗方案用于以下两类对本品任一成分无已知耐药相关突变的1型人类免疫缺陷病毒（HIV-1）感染成人患者，包括无抗逆转录病毒治疗史的患者，以及作为替代治疗方案，用于接受稳定抗逆转录病毒治疗达到病毒学抑制且无治疗失败史的患者。公开资料显示，艾诺米替片（商品名：复邦德）是艾诺韦林、拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯组成的复方制剂（ACC008）。今年1月，该产品已在中国获批用于治疗成人HIV-1感染初治患者。艾诺米替片核心成分艾诺韦林为第三代非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs），通过非竞争性结合并抑制HIV逆转录酶活性，从而阻止病毒转录和复制。富马酸替诺福韦二吡呋酯和拉米夫定均为核苷类逆转录酶抑制剂。3期临床研究试验结果显示，艾诺韦林片在安全性上表现较好，能显著减少头晕、睡眠障碍等中枢神经系统不良反应、脂代谢指标控制良好、肝毒性低和皮疹发生率低；其抗病毒有效性与对照组相当，能够快速降低患者体内病毒载量，对高低基线病毒载量均抑制有效且疗效持续稳定。此次艾诺米替片拟纳入优先审评，针对适应症包括无抗逆转录病毒治疗史的患者和经治HIV-1感染者。其中，艾诺米替片针对经治HIV-1感染者的新适应症3期临床研究已取得积极结果。艾迪药业三季度报告显示，该公司目前正在进行向CDE递交艾诺米替片新适应症上市许可申请的准备工作。25.诺华潜在“best-in-class”抑制剂双项关键3期试验达主要终点11月10日，诺华（Novartis）公布关键3期REMIX-1和REMIX-2试验的最新积极数据，这两项试验评估其在研布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂remibrutinib在H1抗组胺药不能充分控制症状的慢性自发性荨麻疹（CSU）患者中的疗效。分析显示，与安慰剂相比，remibrutinib表现出具有临床意义和统计学显著性的荨麻疹症状减轻。早在第2周，remibrutinib治疗便显著改善患者的症状控制，并持续至第12周。REMIX-1和REMIX-2两项试验正在进行中，诺华预定在52周时获得最终数据并于2024年完成监管递交。试验分析显示，remibrutinib在第12周达到所有主要和次要终点。与安慰剂相比，remibrutinib在每周荨麻疹活动（UAS7）、瘙痒（ISS7）和荨麻疹（HSS7）评分较基线的变化表现出优效性。与安慰剂相比，早在第2周就有显著更多的患者达到疾病控制良好（UAS7≤6），且疗效持续至第12周，有约三分之一的患者在第12周完全无瘙痒和荨麻疹症状。在两项研究中，remibrutinib展现良好的耐受性与安全性特征，总体不良事件发生率与安慰剂相当。Remibrutinib是一款潜在“best-in-class”的BTK抑制剂。它能够与B细胞和髓系细胞的BTK酶共价结合，在强力抑制BTK活性的同时，减低药物的全身性暴露，降低不良事件和药物相互作用的风险。26.改善肝癌PFS，阿斯利康重磅PD-L1抑制剂组合3期试验结果积极11月10日，阿斯利康（AstraZeneca）公布其重磅PD-L1抑制剂Imfinzi（durvalumab）联合经动脉化疗栓塞（TACE）和贝伐珠单抗（bevacizumab）在适合栓塞治疗的肝细胞癌（HCC）患者中的积极临床3期试验结果。根据新闻稿，这是在此类患者群体中，系统性疗法联合经动脉化疗栓塞可改善患者临床结局的首个全球3期试验。EMERALD-1试验分析结果显示，与单独使用经动脉化疗栓塞相比，接受Imfinzi联合经动脉化疗栓塞和贝伐珠单抗治疗的肝细胞癌患者，在主要终点无进展生存期（PFS）表现出具统计学和临床意义的改善。这些肝细胞癌患者经评估为适合栓塞治疗。在试验中Imfinzi联合疗法的安全性特征与每种药物的已知特征一致，且没有新的安全性发现。阿斯利康将持续进行该试验，以检视次要终点总生存期（OS）。Imfinzi是一种人源化的单克隆抗体。通过与PD-L1的结合，Imfinzi阻断PD-L1与PD-1和CD80蛋白的结合，进而抑制肿瘤的免疫逃逸机制。Imfinzi已获多个国家和地区批准用于治疗膀胱癌晚期病患。在美国、中国、欧盟等许多国家和地区，此药物也获准治疗那些无法进行手术、经化放疗后，肿瘤尚未进展的非小细胞肺癌III期患者。27.海和药物MET抑制剂拟纳入突破性治疗品种！11月10日，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网公示，海和药物申报的谷美替尼片拟纳入突破性治疗品种，针对适应症为：拟用于治疗既往接受免疫治疗（抗PD-1/PD-L1抗体）和含铂双药化疗后（联合用药或序贯用药）出现疾病进展的驱动基因阴性且伴有MET过表达的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。谷美替尼片（研发代号：SCC244）是一款口服强效、高选择性小分子MET抑制剂。临床前研究显示，该产品可强效和特异性靶向抑制MET激酶活性。临床研究结果显示，谷美替尼片具有优良的药代动力学特性以及良好的安全性和耐受性，在具有MET改变的晚期NSCLC患者中显示了明确疗效且脑转移患者同样获益。此外，该产品还具有以下特点：稳态谷浓度较高，可以持续抑制靶点；半衰期长，适合每日一次给药；不需要根据体重做剂量调整；药物相互作用少，合并用药安全性风险低。今年3月，谷美替尼片获中国国家药监局（NMPA）批准上市，用于MET 14外显子跳跃突变的NSCLC患者。该药还曾被CDE纳入突破性治疗品种和优先审评，针对适应症为“具有MET14外显子跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌”。 2023年7月，海和药物宣布谷美替尼片的3期国际多中心临床研究（SCC244-G303）已经在中国完成首例患者给药。这是一项开放、多中心、随机对照、3期临床研究，旨在评价谷美替尼对比多西他赛在既往接受免疫治疗（抗PD-1/PD-L1抗体）和含铂双药化疗后（联合用药或序贯用药）出现疾病进展的驱动基因阴性且伴有MET过表达的局部晚期或转移性NSCLC患者中有效性和安全性。合作动态1.BioNTech达10亿美元合作，开发双特异性抗体靶向实体瘤11月6日，普米斯生物宣布与百欧恩泰（BioNTech）达成一项许可和合作协议。根据协议条款，BioNTech公司将获得普米斯生物自主研发的抗PD-L1/VEGF双特异性抗体PM8002在全球（大中华区除外）的开发、生产和商业化权利，普米斯生物将相应地获得5500万美元的首付款，以及超10亿美元的开发、注册和商业里程碑付款以及分级销售提成。PM8002是一款双特异性抗体候选药物，由人源化的抗PD-L1单域抗体（VHH）融合到一个含有Fc-沉默突变的抗VEGF-A IgG1抗体上构成。此外，抗PD-L1抗体能将PM8002分子富集到肿瘤环境中，降低全身性阻断VEGF所导致的系统性副作用。根据普米斯生物新闻稿，PM8002目前正在中国开展2期临床研究，评估该药物作为单一疗法或与化疗联合治疗实体瘤患者的疗效和安全性。已有的临床结果显示，PM8002具有良好的安全性和令人鼓舞的抗肿瘤疗效，最新研究数据已在美国临床肿瘤学会（ASCO）2023年会和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）2023年会发布，后续数据将陆续在重要的国际肿瘤学术会议上发表。普米斯生物联合创始人、董事长兼首席执行官刘晓林先生表示，他们的创新平台可以加速临床前研究，为包括PM8002在内的创新产品管线开发提供支持。此次与BioNTech公司合作，希望通过多区域临床试验推进PM8002的全球开发，惠及广大癌症患者。值得一提的是，早在今年7月，普米斯生物就宣布了与BioNTech公司的合作，后者将获得普米斯生物用于治疗恶性肿瘤的一款临床前研究阶段双特异性抗体和一款临床研究阶段单克隆抗体的全球独家选择权。2.将抗体偶联技术与蛋白降解结合！百时美施贵宝1.8亿美元囊获潜在“first-in-class”疗法11月7日，Orum Therapeutics宣布已与百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）达成最终协议。根据该协议，百时美施贵宝将收购Orum的在研潜在“first-in-class”抗体偶联蛋白质降解剂项目ORM-6151。根据该协议，百时美施贵宝已收购ORM-6151项目，并向Orum支付1亿美元预付款。此外，Orum还有望根据项目达成的进展里程碑收到额外款项，总交易价值可能达到1.8亿美元。ORM-6151是一款突破性的CD33靶向抗体偶联GSPT1降解剂，已获美国FDA授权进行1期临床试验，用以治疗急性髓系白血病和高危骨髓增生异常综合征。ORM-6151通过Orum的GSPT1平台开发，使用创新的双精度靶向蛋白质降解（TPD²）方法。这种方法将新颖的蛋白质降解剂与抗体介导的精确递送结合起来，以靶向和治疗癌症。Orum所设计的分子胶降解剂，可通过E3泛素连接酶途径选择性地降解癌细胞内的靶蛋白。当与抗体结合时，这些降解剂可以精确靶向癌细胞，破坏GSPT1蛋白，并引发细胞死亡。百时美施贵宝近期一直积极布局其抗体偶联药物（ADC）管线。例如，今年4月该公司向总部位于慕尼黑的Tubulis投资约2300万美元，以开发靶向实体瘤的ADC。去年，该公司通过收购Turning Point Therapeutics扩大了ADC产品组合。2021年，卫材（Eisai）和百时美施贵宝联合宣布，双方达成金额高达24.5亿美元的全球性合作协议，共同开发和推广靶向叶酸受体α（FRα）的在研抗体偶联药物MORAb-202。3.投入逾12亿美元，诺华与CKD达成合作协议11月8日，Chong Kun Dang Pharmaceutical（CKD）宣布与诺华（Novartis）就其组蛋白去乙酰化酶6（HDAC6）抑制剂CKD-510达成协议，诺华将获得该款疗法除韩国以外的全球独家权利。作为协议的一部分，CKD将获得8000万美元的预付款。此外，根据未来药物开发和监管里程碑，CKD可能获得高达12.25亿美元的款项。CKD-510是一款高选择性HDAC6靶向的小分子抑制剂。HDAC6是IIB类的成员，与其他HDAC不同，它主要定位于细胞质中并使非组蛋白去乙酰化。通过这种方式，HDAC6调节各种细胞过程，包括细胞生长、细胞迁移、细胞内运输，甚至细胞死亡。此外，HDAC6通过其泛素结合域在清除泛素化蛋白中发挥作用。在诱导房颤的动物研究中，CKD-510显示了积极的结果。它提高了乙酰化α-微管蛋白的水平，同时降低钙激活蛋白酶calpain的活性。这些变化伴随着动作电位时程（APD90）的改善以及减少了房颤的发生率和持续时间。CKD指出CKD-510所具非异羟肟酸（non-hydroxamate）特征的独特优势。该特征有望解决HDAC抑制剂相关的常见问题，如毒性、从体内快速消除和许多代谢物的形成。因此，CKD认为CKD-510可能具潜力应用于肿瘤领域之外。CKD已经完成CKD-510在欧洲的1期临床试验，该试验旨在评估CKD-510治疗罕见遗传疾病腓骨肌萎缩症（CMT）的作用。CKD Pharm的战略是专注于开发新药和满足未满足的需求，将新药开发范围扩大到基因治疗药物和抗体药物结合物（ADC）抗癌药物这些先进的生物制药。4.基石药业与艾力斯医药就RET抑制剂「普拉替尼」达成独家合作11月8日，基石药业宣布将RET抑制剂普吉华（普拉替尼胶囊）在中国大陆区域的独家商业化推广权授予艾力斯医药。基石药业继续拥有普拉替尼胶囊在中国大陆研发、注册等推广权之外的权益。根据协议条款，基石药业将获得首付款和后续的研发里程碑付款，并将继续获得普拉替尼胶囊在中国大陆的销售收入，艾力斯医药将从基石药业收取服务费。普拉替尼是一种口服、每日一次、强效高选择性RET抑制剂，它旨在选择性地和有效地靶向致癌性RET突变，包括可能导致治疗耐药的继发性RET突变。普拉替尼由Blueprint Medicines公司开发，基石药业于2018年6月通过合作获得了普拉替尼在大中华区的独家开发和商业化权利。目前，中国国家药品监督管理局（NMPA）已批准普拉替尼用于治疗RET基因融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者，需要系统性治疗的晚期或转移性RET突变型甲状腺髓样癌成人和12岁及以上儿童患者，以及需要系统性治疗且放射性碘难治（如果放射性碘适用）的晚期或转移性RET融合阳性甲状腺癌成人和12岁及以上儿童患者。基石药业首席执行官杨建新博士表示，很高兴与艾力斯医药达成此次合作，这无疑将最大化普拉替尼在中国大陆的价值。作为中国大陆首个获批上市的RET抑制剂，普吉华已造福数千名非小细胞肺癌和甲状腺癌患者，同时在多项其他适应症上具有进一步拓展的潜力。基石药业坚信艾力斯医药在肺癌精准治疗领域的商业化能力和推广经验，将与普拉替尼的临床价值深度契合，助力该药惠及更多中国患者。5.开发siRNA药物，华东医药与圣因生物达成战略合作11月9日，华东医药全资子公司中美华东与圣因生物（SanegeneBio）达成战略合作，双方将基于圣因生物的LEAD创新技术平台，共同开发针对慢性代谢性疾病的siRNA药物，并进一步探讨在其他治疗领域开发新型siRNA药物的合作机会。圣因生物成立于2021年初，致力于开发基于RNA干扰（RNAi）技术的新型小核酸药物。该公司已建立了全球创新的核酸药物化学修饰及肝内肝外递送技术平台，可更加高效地敲除致病基因。圣因生物还开发了系列小核酸药物，涵盖心脑血管及代谢疾病、免疫类疾病、神经系统疾病等领域。根据圣因生物官网介绍，基于RNAi药物开发的模块化设计，该公司建立RNAi药物分子设计平台和偶联靶向递送平台来快速推动管线开发，旨在充分实现RNAi药物的潜能。在RNAi分子设计平台上，圣因生物开发了具有高活性序列、更稳定的化学修饰、降低化脱靶效应等特性的RNAi药物分子。在偶联靶向递送平台上，圣因生物开发了具有更高亲和力、更稳定的靶向配体偶联，加上递送和药代的增强基团，极大提高了靶向递送的有效性、特异性和稳定性。因此，圣因生物的研发平台旨在以最快速度、最大化发挥RNAi技术的潜力，实现RNAi疗法对肝脏以外包括中枢神经系统、肌肉和脂肪在内的多个器官和组织的靶向递送，以解决未被满足的医疗需求。其中，圣因生物首款创新型RNAi药物SGB-3403注射液已经于今年10月在中国获批临床，拟开发用于治疗成人杂合子家族性高胆固醇血症或动脉粥样硬化性心血管疾病。这是一种靶向肝细胞PCSK9的siRNA-GalNAc结合物，可通过RNAi抑制肝脏PCSK9的合成。6.超20亿美元！诚益生物与阿斯利康就小分子GLP-1受体激动剂达成独家合作11月9日，诚益生物宣布与阿斯利康（AstraZeneca）达成一项独家许可协议。阿斯利康将开发和商业化诚益生物发现的小分子GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）ECC5004，用于包括肥胖症、2型糖尿病和其他合并症的潜在治疗。根据协议条款，诚益生物将获得1.85亿美元的首付款。此外，诚益生物还将有资格获得高达18.25亿美元的未来临床、注册和商业化里程碑付款。同时，诚益生物还将有资格获得该产品净销售额的分级特许权使用费。ECC5004是一款每日1次、低剂量、小分子GLP-1RA，目前正在美国进行针对健康受试者和2型糖尿病患者的1期临床试验。ECC5004已在临床前研究中证明具有理想的疗效和安全性。诚益生物首席执行官周敬业博士表示，GLP-1RA是一类治疗多种心血管代谢疾病的重要药物，目前还没有口服小分子GLP-1RA获批。小分子GLP-1 RA，包括ECC5004，与现有GLP-1RA疗法相比，在给药方式和剂量方面可能更具有便利性和易用性。阿斯利康具有较好的临床开发和商业化能力。诚益生物和阿斯利康之间的这一重要合作将加速ECC5004的开发，早日造福全球广大患者。体验智慧芽新药情报库更丰富完整功能请pc端点击打开或拷贝下方链接至浏览器打开：https://synapse-zhihuiya-com.libproxy1.nus.edu.sg/关于新药情报库由智慧芽生物医药团队于 2022 年初推出，凭借首创的“全球大数据AI实时挖掘+药学专家团队校验” 情报处理机制，新药情报库已建立全球范围内的实时数据更新体系，覆盖超过4.5万+个靶点，7.5万+种新药，88万+个机构，83万+个临床试验，6000万+篇精选文献以及1300万+份药物专利。智慧芽新药情报库致力于为生物医药行业全产业链提供全面、精准、实时且标准化的全生命周期数据服务；新药情报库能够满足用户在规划新药管线、设定公司战略方向、寻找新药研发机会、评估项目引进价值、选择投资标的、追踪竞品策略、开发新客户等方面的数据情报获取需求。版权声明本文内容均由智慧芽生物医药小编收集于公开网络平台，版权由智慧芽所有，未经智慧芽授权不得转载。已获授权的应在授权范围内使用，并注明来源，违反上述声明者，智慧芽将追究其相关法律责任。如您发现相关信息有任何版权侵扰或者信息错误，请及时联系我们进行删改处理。授权相关事宜请联系：phs@patsnap.com