CSK

BEIJING--(BUSINESS WIRE)-- Avistone Biotechnology Co., Ltd. (“Avistone” or “the Company”), a clinical-stage biotechnology company focused on precision oncology therapeutics, announced preliminary results of the Phase II KUNPENG study of Vebreltinib in Patients (Pts) with advanced Non-small cell lung cancer (NSCLC) Harboring MET (mesenchymal-epithelial transition factor) alterations (Poster# 1379P) at the European Society for Clinical Oncology (ESMO) Congress in Madrid, Spain. MET signaling is implicated in cell proliferation, migration, invasion, and survival. Genomic alterations in MET can manifest in driving oncogenesis in the form of MET exon 14 skipping mutations (METex14) or other activating mutations, MET gene amplification, gene fusion and MET protein overexpression. METex14 is an independent prognostic factor associated with poorer survival rates in patients with NSCLC. Avistone is developing Vebreltinib (also referred to as PLB1001, Bozitinib) to treat NSLCLC patients with MET exon 14 skipping alternations and in other potential indications in China. As of August 9, 2022, 113 patients were enrolled in the China study, among whom 52 patients had METex14 skipping mutations (Cohort 1). Per the blinded independent review committee (BIRC), the primary endpoint of objective response rate (ORR) was 75% (95% CI: 61.1%-86.0%), with 39 participants achieving a complete response (CR) or partial response (PR). The treatment-naïve and previously treated patients displayed an ORR of 77.1% (95% CI, 59.9%-89.6%) and 70.6% (95% CI,44.0%-89.7%), respectively. The median progression free survival (PFS) was 14.1 months (95% CI, 6.4-17.9) and the median overall survival (OS) was 20.7 months (95% CI, 16.2-NE). Most of the TRAEs were grade 1/2. “We are proud and excited to share data for Vebreltinib at this year’s ESMO Congress which has best-in-class potential for patients with MET aberrations in NSCLC,” said Dr. Hepeng Shi, Chairman, CEO, and Founder of Avistone. Electronic copies of the poster presented at the ESMO Congress are available upon request. About Avistone Biotechnology Co. Ltd. Avistone is an oncology company focused on developing innovative therapies for patients with significant unmet medical needs globally. Avistone has an extensive pipeline of targeted therapies including two clinical-stage drug candidates and several ongoing programs in the pre-clinical development stage. The Company’s lead asset is PLB1001, a small-molecule inhibitor that targets MET tyrosine kinase activity, including aberrant activity observed with METexon14 skipping (genetic) alterations in NSCLC tumors and in other solid tumors. The company's second clinical asset is PLB1004, a potent inhibitor of EGFR tyrosine kinases (TKI), including aberrant activity observed with EGFR exon20 insertion (genetic) mutations in NSCLC tumors.

T细胞是适应性免疫的重要组成部分。TCR复合体作为T细胞膜表面最关键的膜受体，可以识别抗原并介导T细胞激活。TCR复合体有4种CD3信号链（CD3g/d/e/z），共携带20个酪氨酸位点。 ​《美国国家科学院院刊》（PNAS）在线发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心许琛琦研究组、生物物理研究所娄继忠课题组，以及浙江大学医学院陈伟课题组合作完成的最新研究成果（Self-programmed dynamics of T cell receptor condensation）。该工作发现了T细胞受体（TCR）通过内置的基于CD3ε/Lck的一套自编程的聚集以及解聚的机制来调控T细胞激活，从相分离的角度阐释了TCR信号通路敏感性以及快速性的分子机制，并进一步丰富了TCR基于Csk的负调控机制。 T细胞是适应性免疫的重要组成部分。TCR复合体作为T细胞膜表面最关键的膜受体，可以识别抗原并介导T细胞激活。TCR复合体有4种CD3信号链（CD3g/d/e/z），共携带20个酪氨酸位点。不同的抗原刺激会引起不同的磷酸化模式，从而产生不同的免疫应答。许琛琦团队致力于T细胞的信号转导及功能调控研究。该团队前期研究发现，在静息状态时，CD3e链和CD3z链的碱性氨基酸富集区（BRS）通过和细胞膜上酸性磷脂发生静电作用，使得ITAM基序被保护起来，免于被下游激酶磷酸化。T细胞活化初期，内流的Ca2+通过中和酸性磷脂所带的负电荷，帮助TCR复合物的胞内段从细胞膜上解离下来，从而发生磷酸化。酪氨酸激酶Lck具有明显的底物选择性，其UD结构域和CD3e链胞内区的BRS序列发生静电相互作用，从而高效介导磷酸化过程。而磷酸化的CD3e链可以通过其ITAM信号基序招募抑制性激酶Csk来负向调控TCR信号强度，使TCR信号能够维持在合适水平。 研究利用体外重组二维膜系统（SLB）对TCR的四种CD3亚基胞内域进行筛选，发现只有CD3ε亚基的胞内域可以与Lck在二维膜上发生相分离。CD3ε亚基胞内域的BRS序列以及Lck的UD结构域对于两者的相分离十分重要。研究通过体外重组液滴以及细胞激活实验发现，相分离不仅增强了CD3ε以及CD3ζ胞内域的磷酸化，而且进一步促进了Lck的激活，且这种自我促进的相分离系统可以帮助T细胞仅凭少量的TCR激活即可快速活化。结合前期数据，研究发现磷酸化的CD3ε可以招募抑制性激酶Csk，而Csk的竞争性结合导致Lck被排出CD3e/Lck相分离。同时，Csk可以使活化的Lck回到非活化状态，进而抑制T细胞的过度活化。 研究工作得到国家自然科学基金、中国科学院战略性先导科技专项（B类）、国家重点研发计划等的支持。浙江大学医学院第一附属医院等的科研人员参与研究。相关荧光成像工作在生物物理所生物成像中心完成。 TCR/Lck相分离介导TCR信号转导的模式图

T细胞是适应性免疫的重要组成部分，TCR复合体作为T细胞膜表面最关键的膜受体，可以识别呈递外源抗原的MHC复合体并介导T细胞的激活以及对靶细胞进行清除。T细胞的激活过程具备三个主要特征：高特异性、高敏感性以及快速性。娄继忠以及陈伟课题组的早期研究发现TCR与不同的pMHC形成的复合体具备独特的力学性质，这使得TCR可以特异性的识别外来抗原。然而T细胞响应抗原的高敏感性以及快速性的机制仍不够清楚。2023年7月4日，中国科学院生物物理研究所娄继忠课题组、中国科学院生化细胞所许琛琦课题组以及浙江大学医学院陈伟课题组合作在PNAS上发表了题为 Self-programmed dynamics of T cell receptor condensation的研究文章，发现TCR复合体中CD3ε亚基的胞内域可以与下游的酪氨酸激酶Lck发生相分离，相分离不仅增强了CD3ε以及CD3ζ胞内域的磷酸化，而且进一步促进了Lck的激活，这种自我促进的相分离系统可以帮助T细胞仅凭少量的TCR激活即可快速的活化，同时发现了磷酸化CD3ε对Csk的招募可以破坏TCR/Lck的相分离进而抑制T细胞的过度活化。该研究发现了TCR通过内置的基于CD3ε/Lck的一套自编程的聚集以及解聚的机制来调控T细胞激活，从相分离的角度阐释了TCR信号通路敏感性以及快速性的分子机制，并且进一步的丰富了TCR基于Csk的负调控机制。此外，这种自编程的相分离调控机制可能也参与其他膜受体的信号传导以及调控。图：TCR/Lck相分离介导TCR信号转导的模式图文章链接：https://www-pnas-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1073/pnas.2217301120会议推荐会议详情会议名称：2023（第14届）细胞与基因治疗国际研讨会暨抗体工程与创新免疫治疗技术论坛暨2023细胞免疫治疗专业委员会年会主办单位：生物谷、梅斯医学、同济大学附属同济医院、南京可缘大会时间：9月22-23日大会地点：上海 大会规模：1500人2010年至今，生物谷联合各合作单位已经顺利召开了13届细胞与基因治疗国际研讨会，与全球致力于细胞治疗行业同仁们一同成长沉淀，在提供行业信息交流平台的同时，也为基础研究提供了技术/产品等产业化的孵化平台。基于此，本届会议将继续以转化医学为切入点，以基础研究与临床应用相结合，针对细胞治疗的临床前沿研究、临床监管、治疗规范、细胞治疗安全性，免疫细胞新型疗法、实体瘤治疗、干细胞与癌症、抗体药物、核酸药物、基因编辑、肿瘤免疫治疗等热门议题进行讨论，诚邀国内外产学研医专家共聚，共绘产业发展新蓝图！长按识别二维码立即报名参会