MAP3K1

来自拉瓦尔大学等机构的科学家们通过研究识别出了与乳腺癌发生相关的新基因，这些基因最终或许会被纳入到检测范围从而识别出乳腺癌风险增加的女性群体。 连锁和候选基因研究识别出了多个乳腺癌易感基因，但编码变异对乳腺癌发生的总体贡献，目前研究人员并不清楚。近日，一篇发表在国际杂志Nature Genetics上题为“Exome sequencing identifies breast cancer susceptibility genes and defines the contribution of coding variants to breast cancer risk”的研究报告中，来自拉瓦尔大学等机构的科学家们通过研究识别出了与乳腺癌发生相关的新基因，这些基因最终或许会被纳入到检测范围从而识别出乳腺癌风险增加的女性群体。 目前的乳腺癌基因检测仅考虑到了少数基因，比如BRCA1, BRCA2和PALB2基因，然而这些基因仅解释了遗传风险的一小部分，这或许就表示还有更多的基因有待于进一步鉴定。本文研究发现了至少有四个新型乳腺癌风险基因的相关证据，其它许多基因也有暗示性的证据，这些新基因的识别将有助于科学家们理解乳腺癌的遗传风险，而且这一新知识也将能通过识别出高风险的患病女性从而改善对乳腺癌风险的预测，也能为更好地进行乳腺癌筛查、降低风险和临床管理提供一定的信息。 科学家有望识别出新型乳腺癌风险易感基因。 图片来源：Nature Genetics (2023). DOI:10.1038/s41588-023-01466-z 研究者表示，这些新基因的发现也为癌症发生背后的生物学机制提供了重要的信息，有望帮助开发新型的治疗性策略。研究人员旨在将这些信息整合到目前全世界卫生专业人员所使用的综合性风险预测工具中，Jacques Simard教授说道，改善对高风险女性的遗传咨询或许能促进关于风险降低策略、筛查和确定治疗方案的共同决策。尽管这些新基因中所发现的大多数变异都是罕见的，但对于携带它们的女性而言或许风险是很大的，比如，新基因MAP3K1的改变似乎会导致个体患乳腺癌的风险增加。 本文研究的优势在于用于分析的遗传数据，研究人员对26000名乳腺癌患者和217000名未患乳腺癌的女性进行分析，观察了所有基因的遗传改变，这些参与者包括来自欧洲和亚洲8个国家的女性。研究者表示，据我们所知，这是同类研究中规模最大的，这是通过来自多个国家的多名合作者的数据以及来自英国生物样本库中公开可获得的数据实现的。 最后研究者表示，在将这些信息用于临床环境之前，科学家们还需要在进一步的数据集中验证这些结果，他们还需要更多的数据来更准确地确定与这些基因变异相关的癌症风险，并研究肿瘤的特征，理解这些遗传效应如何与影响乳腺癌风险的其它生活方式因子相互结合，而目前他们也正在寻求更大规模的国际合作从而更深入地研究。（生物谷Bioon.com） 原始出处： Wilcox, N., Dumont, M., González-Neira, A. et al. Exome sequencing identifies breast cancer susceptibility genes and defines the contribution of coding variants to breast cancer risk.Nat Genet (2023). doi：10.1038/s41588-023-01466-z

Piqray是首个乳腺癌PI3K抑制剂，PIK3CA是HR+/HER2-乳腺癌最常见突变，影响40%患者。 2022年06月10日讯 /生物谷BIOON/ --诺华（Novartis）近日在2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布了公布了一项探索性回顾性生物标志物分析结果。该分析发现，在携带PIK3CA突变的肿瘤中，不同的基因突变特征，不会影响其乳腺癌创新药Piqray（alpelisib，阿培利司）联合氟维司群在接受内分泌方案后疾病进展的HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌（mBC）患者中的临床益处。 Piqray是唯一被批准专门用于治疗携带PIK3CA突变的HR+/HER2-mBC患者的治疗方法，PIK3CA突变是该疾病的关键致癌驱动因素。对3期SOLAR-1研究数据的回顾性分析发现，无论大多数生物标记物（包括ESR1基因以及与CDK4/6抑制剂耐药相关的基因）中的基因改变如何，Piqray+氟维司群联合用药的临床益处都得以保持。 ASCO SOLAR-1生物标志物回顾性分析详细结果如下：（1）在携带ESR1基因改变的患者中，Piqray+氟维司群联合治疗的患者中位无进展生存期（mPF）为12.0个月，相比之下，接受氟维司群单药治疗的患者mPF为6.5个月。（2）即使患者携带与CDK4/6抑制剂耐药性相关的FGFR1基因改变和FGFR2基因改变，Piqray+氟维司群联合治疗仍具有临床益处，mPFS分别为12.7个月和9.6个月，而氟维司群单药治疗的mPFS分别为3.8个月和2.8个月。（3）Piqray+氟维司群联合治疗的临床益处也与其他基因改变无关，包括：TP53、CCND1、MAP3K1和ARID1A，MAPK通路中的基因，与CDK4/6抑制剂耐药性相关的基因（如RB1）。 现实世界证据（RWE）支持Piqray在PIK3CA突变肿瘤中的有效性：一项现实世界回顾性分析显示，157例HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者接受Piqray+氟维司群治疗获得了临床益处，即使一些患者先前已接受过氟维司群治疗，这证实了肿瘤对PIK3CA突变的致癌依赖性。在该分析中，先前的氟维司群治疗包括：CDK4/6抑制剂+氟维司群（74.5%）、氟维司坦单药治疗（33.8%）、非CDK4/6抑制剂+氟维司群（21.0%）。 麻省总医院Henri和Belinda Termeer靶向治疗中心主任Dejan Juric博士表示：“这项分析评估了Piqray+氟维司群联合治疗在携带不同基因改变的HR+/HER2晚期乳腺癌肿瘤中的临床益处，证实了使用alpelisib选择性靶向这些肿瘤主要致癌驱动因子PIK3CA的重要性。” 诺华美国肿瘤学执行副总裁Reshema Kemps-Polanco表示：“PIK3CA突变影响约40%的HR+/HER2-亚型患者，是转移性乳腺癌的已知致癌驱动因素，与内分泌治疗抵抗和总体预后较差相关。因此，医生必须根据ASCO和NCCN指南预先对PIK3CA突变患者进行检测和Piqray治疗。” alpelisib化学结构式(图片来源：selleckchem.com) 在全球范围内，每年约有36.2万人被诊断为转移性乳腺癌（mBC）。约40%的HR+/HER2-亚型患者的肿瘤中存在PIK3CA突变，该突变会刺激肿瘤生长，并且与治疗应答不佳、预后很差相关。 Piqray是一种α特异性PI3K激酶抑制剂，于2019年5月获得美国批准、2020年7月获得欧盟批准，用于治疗绝经后女性和男性乳腺癌患者，具体为：接受内分泌疗法治疗期间或治疗后病情进展、携带PIK3CA突变、HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者。 Piqray是第一个也是唯一一个被专门批准用于治疗肿瘤中携带PIK3CA突变的晚期乳腺癌患者的治疗方法。截至目前，该药已在70多个国家获得批准。该药的上市，改变了肿瘤携带PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治疗格局，为临床医生提供一种明确的治疗方法。（生物谷Bioon.com） 原文出处：New Novartis data show Piqray® effectiveness across key biomarkers in patients with HR+/HER2- metastatic breast cancer

▎药明康德内容团队编辑一年一度的全球肿瘤学领域盛会——美国临床肿瘤学会（ASCO）年会即将正式揭开序幕。日前，ASCO官网正式公布了除LBA外的本次大会的研究摘要合集。令人瞩目的是，在晚期乳腺癌药物治疗领域，靶向HER2和HER3的抗体药物偶联物（ADC）分别带来了令人惊喜的安全性和疗效数据。此外，针对激素受体阳性晚期乳腺癌，基于分子标志物的最新分析结果也为这类乳腺癌患者的精准治疗带来全新洞见！药明康德内容团队选取本次ASCO大会晚期乳腺癌药物治疗领域最重磅口头报告研究（Oral Abstract Session）进行报道，一起先睹为快！DESTINY-Breast03数据更新：T-DXd治疗长期安全性良好HER2阳性乳腺癌约占侵袭性乳腺癌的20%~30%，其恶性程度高，易复发和转移。先前3期临床试验DESTINY-Breast03的首个期中分析结果表明，抗HER2治疗进展后乳腺癌患者接受T-DXd（trastuzumab deruxtecan，Enhertu）治疗，12个月总生存比例达到94.1%。此外，患者总体缓解率和疾病控制率分别为79.9%和96.9%。本次摘要公布了DESTINY-Breast03研究（摘要号：1000）更长时间安全性随访的更新结果（截至2021年9月7日）。在DESTINY-Breast03研究中，HER2阳性不可切除和/或转移性乳腺癌患者以1:1的比例随机分配接受T-DXd或T-DM1治疗。研究人员对患者治疗中出现的不良事件（TEAE）进行预设安全性分析，研究终点包括至事件时间、事件持续时间和消退。分析数据显示：截至2021年9月7日，T-DXd组和T-DM1组分别有116例（45.1%）患者和39例（14.9%）患者仍在接受治疗，T-DXd组和T-DM1组的中位治疗持续时间分别为16.1个月（范围：0.7-33.0个月）和6.9个月（范围：0.7-28.5个月）。T-DXd组和T-DM1组患者任何级别、≥3级或严重不良事件发生率均相似（99.6% vs 95.4%；53.3% vs 49.8%；21.0 % vs 19.2%），但是T-DXd组患者的药物暴露校正发生率（EAIR），包括≥3级或严重不良事件发生率均低于T-DM1组患者（考虑到两组患者药物暴露时间存在较大差异，而暴露时间长不良反应发生率可能更高，因此采用EAIR进行比较更为合理）。T-DXd组患者对比T-DM1组患者，至停药或剂量降低相关TEAE的中位时间要更长（分别为224.0天 vs 147.0天和96.0天 vs 19.0天）。绝大多数TEAE（≥20%患者）为血液学或胃肠道事件。对于预设级别TEAE首次发作中位时间，T-DXd组和T-DM1组患者分别为：70.0天 vs 42.0天（贫血）、196.0天 vs 168.0天（淋巴细胞减少症）、132.0天 vs 8.0天（血小板减少症）、22.0天 vs 24.0天（疲劳）、74.5天 vs 92.0天（白细胞减少症）和64.0天 vs 105.0天（中性粒细胞减少症）。T-DXd组和T-DM1组患者大多数恶心和呕吐事件为1或2级。T-DXd组经评估与药物相关的间质性肺疾病/肺炎的发生率为10.9%，T-DM1组为1.9%，截至分析日期大多数事件已消退。此外，T-DXd组患者第1个治疗周期恶心、呕吐和脱发的发生率较高，后续治疗周期发生率较低。总体而言，当前安全性分析的更新结果再次表明，T-DXd治疗HER2阳性不可切除和/或转移性乳腺癌患者不仅能带来更为明显的临床获益，且具有良好的安全性特征。尽管T-DXd组的治疗持续时间更长，但≥3级的EAIR和SAE发生率均低于T-DM1组。靶向HER3的ADC药物：不同亚型转移性乳腺癌均有效！HER3是表皮生长因子跨膜受体家族的成员之一，近年来已有研究证实HER3或可通过调控PI3K/AKT、MEK/MAPK等信号通路影响乳腺癌的发病、复发转移、化疗以及内分泌治疗疗效。目前HER3已经成为非常有前景的治疗候选靶点，靶向HER3抗体药物偶联物（ADC）的面世为乳腺癌的治疗提供了新的策略。本次摘要公布了patritumab deruxtecan（HER3-DXd）治疗转移性乳腺癌患者（I/II期研究）的安全性和疗效更新数据（摘要号：1002）。U31402-A-J101研究是一项I/II期、多中心、开放标签、首次人体研究，共纳入182例HER3阳性转移性乳腺癌患者（中位年龄：57岁）。研究分为剂量递增（3.2-8.0 mg/kg IV Q3W）部分和基于不同分子亚型的剂量探索部分，并在以下特定亚型中进行剂量扩展研究：HER3高表达：4.8 mg/kg（n=33）或6.4 mg/kg（n=31）HER3低表达：6.4 mg/kg（n=21）HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌或HER3高表达三阴性乳腺癌：6.4 mg/kg（n=31）研究主要终点为安全性和疗效；次要终点包括确定疗效与HER3表达之间的关系。分析结果显示：截至2021年8月16日，研究中位持续时间为31.9个月，HER3-DXd中位治疗持续时间为5.9个月（范围：0.7-30.6）。研究中有50例（27.5%）患者，其局晚期或转移性疾病既往治疗线数中位数为5（范围：1-13）。剂量递增/探索以及剂量扩展研究的汇总评估，证实了HER3-DXd在HR阳性/HER2阴性、三阴性以及HER2阳性乳腺癌患者中的疗效（如下表）。▲不同分子亚型乳腺癌患者接受抗HER3 ADC药物的疗效（图片来源：参考资料[1]）安全性方面，共有130例患者（71.4%）出现≥3级TEAE，最常见（≥15%）TEAE为中性粒细胞计数降低（39.6%）、血小板计数降低（30.8%）、贫血（18.7%）和白细胞计数降低（18.1%）。此外，有12例患者（6.6%）发生治疗相关间质性肺疾病（其中1例为5级事件）。总体而言，该项研究的汇总分析结果显示，对于先前经过多线治疗的HER3阳性乳腺癌患者而言，HER3-DXd在HR阳性/HER2阴性、HER2阳性以及三阴性亚型中均具有可观疗效，治疗具有充足的安全性和耐受性。较长时间的随访结果显示出了与既往报告一致的安全性特征。靶向PAM通路为晚期激素受体阳性乳腺癌带来新突破PI3K/AKT/mTOR通路是激素受体阳性乳腺癌中最常见的突变通路，此通路的过度活化与内分泌治疗耐药高度相关。本次摘要公布了FAKTION试验（摘要号：1005）和SOLAR-1试验（摘要号：1006）的最新分析数据。两项研究分别聚焦AKT靶向药Capivasertib和PI3Kα靶向药Alpelisib在晚期激素受体阳性乳腺癌中的联合治疗作用。FAKTION试验的最新分析结果显示：对于芳香化酶抑制剂（AI）治疗后，复发/进展的转移性雌激素受体阳性乳腺癌患者（ITT人群），接受氟维司群+capivasertib治疗对比氟维司群+安慰剂治疗，能显著改善其总生存（OS），capivasertib组患者（n=69）和安慰剂组患者（n=71）的中位OS分别为29.3个月和23.4个月（HR 0.66，95% CI 0.45–0.97；p=0.035）。更新的无进展生存（PFS）分析结果显示，capivasertib组与安慰剂组患者相比，PFS（ITT人群）获益优势持续存在，中位PFS分别为10.3个月和4.8个月（HR=0.56，95% CI：0.38–0.81；p=0.002）。亚组强化性分析的结果表明，capivasertib带来的PFS以及OS获益，可能主要归因于患者肿瘤PIK3CA/AKT1/PTEN通路的改变。既往SOLAR-1研究证实，与安慰剂+氟维司群相比，Alpelisib+氟维司群方案可改善PIK3CA突变HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌患者的PFS。SOLAR-1试验的最新分析结果显示：存在FGFR1/2变异与未存在FGFR1/2变异的患者相比，Alpelisib+氟维司群方案可带来更为显著的生存获益。Alpelisib+氟维司群方案带来的治疗获益与TP53、ESR1、CCND1、MAP3K1和ARID1A变异无关，且对于存在MYC和RAD21变异的患者而言获益有限。分析显示存在MAPK、PI3K通路变异的患者，Alpelisib+氟维司群方案可能带来潜在治疗获益。此外，联合方案的治疗获益或许与CDK4/6抑制剂的耐药性密切相关。▲存在PIK3CA变异的患者，其他特异性突变对联合治疗中位PFS的影响（图片来源：参考资料[1]）总体而言，对于存在PIK3CA变异的HR阳性/HER2阴性的晚期乳腺癌患者而言，其他肿瘤突变特征并不会对Alpelisib+氟维司群的治疗获益带来负面影响。Oral Abstract Session其他晚期乳腺癌研究（LBA尚未公布）药物：sacituzumab govitecan研究：TROPiCS-02LBA 1001: Primary results from TROPiCS-02: A randomized phase 3 study of sacituzumab govitecan (SG) versus treatment of physician’s choice (TPC) in patients (Pts) with hormone receptor–positive/HER2-negative (HR+/HER2-) advanced breast cancer.药物：哌柏西利+来曲唑研究：PALOMA-2LBA 1003: Overall survival (OS) with first-line palbociclib plus letrozole (PAL+LET) versus placebo plus letrozole (PBO+LET) in women with estrogen receptor–positive/human epidermal growth factor receptor 2–negative advanced breast cancer (ER+/HER2− ABC): Analyses from PALOMA-2.药物：氟维司群/依西美坦±ribociclib研究：MAINTAINLBA 1004: A randomized, phase II trial of fulvestrant or exemestane with or without ribociclib after progression on anti-estrogen therapy plus cyclin-dependent kinase 4/6 inhibition (CDK 4/6i) in patients (pts) with unresectable or hormone receptor–positive (HR+), HER2-negative metastatic breast cancer (MBC): MAINTAIN trial.Abstract 1007: NRG-BR002: A phase IIR/III trial of standard of care systemic therapy with or without stereotactic body radiotherapy (SBRT) and/or surgical resection (SR) for newly oligometastatic breast cancer (NCT02364557).Abstract 1008: Contributions of screening, early-stage treatment, and metastatic treatment to breast cancer mortality reduction by molecular subtype in U.S. women, 2000-2017.一年一度的ASCO年会是临床肿瘤领域水平最高的盛会之一。我们将会持续跟踪本届ASCO会议的信息，为大家分享更多癌症研究领域的前沿动态。相关阅读NEJM：治疗强侵袭性乳腺癌，创新药带来96.6%疾病控制率，进展或死亡风险降低近70%！JAMA重磅：二甲双胍真的能抗乳腺癌么？这部分人群或许有用！早期检出率提高70%！《柳叶刀》子刊10万人数据：乳腺癌筛查方法有望迎来变革《柳叶刀》子刊：乳腺癌5年复发风险进一步降低约32%，芳香化酶抑制剂对绝经前患者同样有效！NEJM：预防“最毒”乳腺癌复发，Keytruda组合疗法大幅改善生存期参考资料[1] Meeting abstracts. Retrieved MAY 27, from https://conferences.asco.org/am/abstracts免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医学新视点」微信公众号留言联系。如有其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com分享，点赞，在看，传递医学新知