IL-9 x IL-15 x IL-2

-01- 前言 细胞因子是免疫细胞用来协调免疫反应的细胞间通讯因子。大多数细胞因子以自分泌或旁分泌的方式起作用，单一细胞因子可以根据存在的细胞类型和表达同源受体发挥多效性作用。它们既能激活抗肿瘤免疫（如IFN-γ、IL-12），也能被肿瘤“劫持”以促进免疫逃逸（如TGF-β、IL-10）。因此，细胞因子可以显著影响肿瘤中存在的许多细胞类型，并影响癌症的结果。 使用细胞因子阻断或使用细胞因子本身作为癌症治疗手段具有巨大的吸引力。近年来，靶向细胞因子的疗法在实体瘤和血液肿瘤中展现巨大潜力，IFNα和IL-2是最早获批的细胞因子药物。目前研究主要集中在工程化改造（如IL-2突变体、抗体-细胞因子融合蛋白）以提高疗效并减少毒性。本文系统梳理细胞因子在癌症中的核心作用，为理解其治疗潜力提供全面视角。 -02- 细胞因子信号通路 细胞因子通过特定受体激活下游信号通路，驱动基因表达和细胞行为： JAK-STAT通路    JAK-STAT通路是IL-2、IFN-γ等细胞因子的核心传导机制，IL-2、IFN-γ等结合受体后，激活JAK激酶，磷酸化STAT蛋白入核调控靶基因（如促炎因子、抗凋亡蛋白）。  TGF-β通路   TGF-β通过Smad蛋白抑制早期肿瘤生长，但在晚期促进EMT（上皮-间质转化）和免疫抑制（上调PD-L1、募集Treg）。 TNF和IL-1家族通路   TNF信号通过激活NF-κB，一方面诱导炎症和血管生成，另一方面在特定条件下触发肿瘤细胞凋亡。此外，IL-1家族依赖MyD88接头蛋白激活MAPK通路，增强促炎因子释放，形成免疫抑制微环境。 信号通路的复杂性使得靶向治疗需精准调控，例如JAK抑制剂可阻断IL-6的促癌作用，但可能削弱IFN-γ的抗肿瘤效果。 -03- 先天免疫细胞因子 先天性炎症细胞因子IL-1β、TNF-a和IL-6主要由髓系细胞对病原体的反应产生。它们引发炎症，其特征是血管通透性增加，中性粒细胞和单核细胞从循环中募集。慢性炎症会促进肿瘤，所有三种先天性炎症细胞因子都与小鼠和人类的肿瘤发生有关。上皮细胞表达这些细胞因子的受体，可以直接诱导NF-kB或STAT3信号传导，从而为早期肿瘤细胞提供生长和存活信号。 IL-1β由NLRP3炎症小体激活，促进血管生成（VEGF上调）和转移（MMP分泌）。IL-1β抑制剂Canakinumab在CANTOS试验中使肺癌发病率降低67%。IL-6通过STAT3促进肿瘤干细胞自我更新，并与CRP水平正相关，是恶病质和化疗抵抗的标志物。IL-6阻断有助于抑制T细胞激活下游的髓系细胞激活，并可用于减轻强力免疫疗法（如CAR-T）的细胞因子风暴效应。TNF-α具有双重性：高浓度时可诱导肿瘤细胞凋亡，但慢性低浓度环境反而激活NF-κB，促进炎症和细胞存活。目前正在进行一项临床试验，将TNF-a阻断与抗PD-1和LAG-3联合应用于黑色素瘤，以探索TNF-a在人类抗肿瘤免疫中的作用。 -04- 干扰素和IL-12 干扰素（IFN）和IL-12是抗肿瘤免疫的核心介质。I型IFN（α/β） 通过激活树突状细胞（DC）和增强抗原呈递，促进CD8+ T细胞应答。IFN-γ（II型）可直接抑制肿瘤增殖，并通过上调MHC-I表达增强免疫识别。在癌症中，III型IFN的研究很少。然而，有证据表明，它们也参与了一些抗肿瘤免疫反应。过表达IFN-λ的小鼠肿瘤增加了MHC-I表达，增加了肿瘤浸润淋巴细胞，降低了体内生长和转移。 IL-12是最强效的Th1极化因子，它能够诱导自然杀伤（NK）细胞和T细胞产生 IFN-γ，并将 CD4+T细胞极化为产生 IFN-γ的Th1表型。但其全身毒性限制了临床应用；局部递送或联合检查点抑制剂可能提高安全性。 -05- IL-2家族 IL-2家族（IL-2、IL-15、IL-21）在T细胞发育和扩增中起重要作用，IL-15与IL-2具有许多共同的生物学活性，包括刺激T细胞和NK细胞的增殖和活化、诱导B细胞免疫球蛋白合成和支持细胞毒性效应细胞分化。IL-2是这个家族中第一个被鉴定的细胞因子，它最初是从活化的人类T细胞培养上清中发现的，是一种介导T细胞增殖的可溶性因子。IL-2也是FDA批准用于癌症治疗的第一种细胞因子。虽然在抗原刺激下主要由CD4+和CD8+T细胞分泌，但活化的树突状细胞、肥大细胞和NKT细胞也产生少量的IL-2。基于IL-2和IL-15在体内扩增和激活效应淋巴细胞的能力，它们的治疗潜力正在不断被开发。同时，在协同免疫增强的联合策略中它们的作用也越来越受到关注。 -06- TGF-β 转化生长因子-β（TGF-β）是一种最有效和多效性的调节性细胞因子，它几乎控制着肿瘤引起的免疫反应的每个阶段，从初级淋巴器官中的淋巴细胞发育到次级淋巴器官淋巴白细胞的启动，以及针对肿瘤自身的效应器功能。 TGF-β在癌症中呈现阶段依赖性作用。早期通过抑制细胞周期蛋白抑制肿瘤生长，晚期则通过诱导EMT和激活成纤维细胞促进转移。其信号通过SMAD2/3磷酸化传递，并与Wnt通路交互增强干细胞特性。TGF-β还可抑制CD8+ T细胞功能，并与化疗耐药相关。目前，TGF-β抑制剂与PD-1抗体联用正在临床试验中，旨在逆转免疫抑制微环境。  联合策略中它们的作用也越来越受到关注。 -07- TNF超级家族和死亡配体  TNF超家族包括一大类死亡受体（如FASL、TRAIL、TWEAK），可诱导外源性细胞凋亡。这些受体的配体可以在T细胞和NK细胞上表达，但它们也可以通过ADAM家族蛋白酶从细胞表面脱落，并以可溶性方式作用于肿瘤细胞。研究最多的死亡受体-配体对是FAS-FASL，它参与CD8+ T细胞的细胞毒性。可溶性细胞因子TRAIL与肿瘤细胞上的DR4或DR5结合，诱导caspase-8激活选择性杀伤肿瘤细胞，但其耐药性普遍存在。TWEAK通过其受体TWEAKR在大多数细胞中诱导细胞凋亡，但它也可以导致内皮细胞中的NF-κB信号传导和增殖，从而促进血管生成。 -08- 免疫调节细胞因子 IL-27、IL-10和IL-35等免疫调节细胞因子通过抑制炎症发挥免疫调节作用。IL-27是由IL27p28和EBI3组成的二聚体细胞因子，由DC和其他抗原呈递细胞产生，主要作用是限制失控的T细胞激活和限制组织损伤性中性粒细胞流入；IL-10由Treg和M2巨噬细胞分泌，抑制DC成熟和Th1应答，但也可增强CD8+ T细胞记忆；IL-35由Treg分泌，直接抑制效应T细胞增殖并促进Treg扩增。靶向这些因子的抗体可解除免疫抑制，但也可能引发过度炎症。 -09- Th17细胞因子 Th17反应通常发生在屏障部位，激活上皮层产生抗菌肽和粘液有助于保持屏障完整性并阻止病原体进入。中性粒细胞募集也是Th17反应的标志，这在抗真菌免疫中很重要。然而在癌症中，IL-17 诱导的明显炎症以及随后的中性粒细胞募集是有害的，会导致组织破坏和促肿瘤炎症。IL-17也可以直接作用于表达KRAS的突变肿瘤细胞，直接加速肿瘤发生。 抗原呈递细胞产生的IL-23使CD4+ T细胞极化为产生IL-17的表型。Th17细胞则产生IL-22，这是一种直接作用于上皮细胞的细胞因子。在上皮细胞衍生的癌症中，IL-22通过STAT3发出信号，并提供与IL-6家族成员IL-6、IL-11和LIF非常相似的生长和生存信号。 -10- Th9细胞因子 Th9细胞是在TGF-β和IL-4存在下被激活的CD4+T细胞，它们产生IL-9、IL-24和IL-10，T细胞上的IL-9信号可有效提高存活率和效应功能。最初发现Th9细胞可促进炎症，Th9细胞也可通过产生对恶性细胞具有直接细胞毒性作用的IL-24，产生抗肿瘤免疫作用。在前列腺癌模型中，IL-24降解MCL-1，然后释放BAK。IL-24还可诱导癌细胞自噬，然后凋亡。在人类中，瘤内注射经改造产生IL-24的非复制腺病毒可诱导一些肿瘤细胞死亡、β-连环蛋白丢失和外周CD8+T细胞增加，但对治疗的临床反应相当有限。 -11- Th2细胞因子 Th2反应以嗜酸性粒细胞募集和IgE产生为特征，可导致过敏性疾病，Th2与癌症的联系很小。目前批准的所有免疫疗法都以各种方式模拟Th1反应。通常被认为可以防御毒素和多细胞寄生虫的Th2反应是否有助于抗肿瘤免疫尚不清楚。 某些组织比其他组织更容易产生Th2免疫，这可能是由于ILC2细胞的存在。在肺和乳腺中，TSLP诱导的分泌IL-3、IL-5和GM-CSF的CD4+T细胞可能在早期肿瘤中起作用，以防止向癌细胞分化。Th2细胞因子IL-4可直接作用于CD8+T细胞，以维持小鼠癌症模型中的效应器功能。在胰腺中，胰腺炎是由Th2免疫驱动的，早期诱导FOXP3+Tregs可抑制促肿瘤炎症并延迟致癌。一些研究报告了Th2细胞因子的促肿瘤作用，可能通过嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞对造血的影响。 -12- 生长因子 纤维化组织可以向骨髓发出信号，以补充单核细胞和中性粒细胞的产生。这种能力在进化上有利于伤口愈合和先天免疫细胞的恢复，以进行宿主防御。然而，癌症与这些途径相结合，慢性诱导骨髓中髓细胞的产生，将其招募到肿瘤中，并在肿瘤微环境中维持其免疫抑制和生长促进功能。 在四种集落刺激因子（G-CSF、GM-CSF、M-CSF和IL-3）中，只有G-CSF和M-CSF是正常造血所必需的。作为巨噬细胞的关键存活因子，巨噬细胞对M-CSF的依赖性可导致与癌细胞或成纤维细胞的共生关系，从而使巨噬细胞分泌TGF-β以接受M-CSF作为回报。通过阻断M-CSF或其受体CSF1R的小分子抑制剂可以消耗肿瘤相关巨噬细胞，但同时也会产生毒性，导致成纤维细胞产生的趋化因子增加，粒细胞增加。另一方面，GM-CSF和IL-3是在紧急骨髓生成过程中产生的，并且在癌症中显著上调。IL-3诱导中性粒细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞的产生，与白喉毒素偶联的IL-3通过靶向CD123杀伤肿瘤，已获得FDA局的批准。 -13- 趋化因子 趋化因子是负责免疫细胞运输和淋巴组织发育的细胞因子亚家族。目前，据报道有50种不同的趋化因子，每个免疫细胞亚群都有不同的趋化因子受体表达模式，这使得它们对趋化因子有不同的反应，并根据每个环境的特殊需要迁移。在癌症中，它们在免疫细胞迁移到肿瘤中的模式中起着关键作用，从而形成肿瘤微环境的免疫特征，通常朝向促肿瘤形成状态。 此外，趋化因子可以直接靶向肿瘤微环境中的非免疫细胞，包括肿瘤细胞、基质细胞和血管内皮细胞。因此，趋化因子参与多种癌症发展过程，如血管生成、转移、癌细胞增殖、干性和侵袭性，是疾病进展的关键决定因素，对患者预后和治疗反应有很大影响。由于它们在癌细胞和免疫浸润细胞中重要的调节功能，使得趋化因子配体及其受体成为非常强大的治疗靶点。 目前，临床已批准的靶向趋化因子的药物包括抗CCR4抗体（Mogamulizumab）和CXCR4拮抗剂（Plerixafor，AMD3100），用于血液恶性肿瘤。此外，还有更多的针对不同趋化因子受体-配体轴作为癌症治疗策略的多种努力，这些治疗策略目前已表现出巨大的潜力，正处于临床开发中。 -14- 小结 细胞因子在癌症中构成复杂的调控网络，其双重作用要求精准干预。未来研究需结合微环境时空特性，开发特异性靶向策略（如局部递送、工程化变体），并探索联合疗法以克服耐药性。尽管挑战重重，细胞因子仍是癌症免疫治疗的重要突破口。 参考文献： Cytokines in cancer. Cancer Cell. 2025 Jan 13;43(1):15-35. 公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！ 公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

Itolizumab demonstrated clinical efficacy after 12 weeks of treatment, achieving a clinical remission rate of 23.3% compared to 20.0% for adalimumab and 10.0% for placebo Itolizumab achieved key secondary endpoint of endoscopic remission of 16.7% compared to 16.7% for adalimumab and 6.7% for placebo Itolizumab was generally well tolerated consistent with prior clinical experience LA JOLLA, CA, USA I February 06, 2025 I Equillium, Inc. (Nasdaq: EQ), a clinical-stage biotechnology company leveraging a deep understanding of immunobiology to develop novel therapeutics to treat severe autoimmune and inflammatory disorders, and Biocon Limited (BSE code: 532523, NSE: BIOCON), an innovation-led global biopharmaceutical company, today announced positive topline results from the Phase 2 study evaluating itolizumab in the treatment of moderate to severe ulcerative colitis (UC). The double-blinded, placebo- and active-controlled Phase 2 clinical study evaluated the safety and efficacy of itolizumab in biologic-naïve patients with moderate to severe active UC. A total of 90 patients were randomized 1:1:1 to receive itolizumab (fixed dose of 140 mg), placebo, or adalimumab (a global standard of care biologic treatment used as an active control) every two weeks for an initial 12-week treatment period. The primary endpoint of the study was clinical remission as defined by Total Mayo Score, and secondary endpoints included the proportion of participants who achieved clinical response and endoscopic remission (evaluated by central endoscopy). The study was co-sponsored by Equillium and Biocon Limited and conducted at multiple clinical trial sites in India. The design and conduct of the trial were a collaborative effort, with input from the gastroenterology community and leading global clinical and scientific experts in the field of inflammatory bowel disease (IBD). “The CD6-ALCAM pathway is elevated in gastrointestinal inflammation and is associated with severity of disease in both ulcerative colitis and Crohn’s patients. As such, we are delighted with the strength of data across the primary and secondary endpoints of this Phase 2 study in moderate to severe ulcerative colitis patients,” said Dr. Stephen Connelly, chief scientific officer at Equillium. “Itolizumab was well tolerated and achieved a clinical remission rate of 23 percent despite an imbalance of more severe patients in the itolizumab arm compared to the other arms of the study. While these positive results add to itolizumab’s critical mass of safety and efficacy data across different patient populations, we are particularly encouraged by this data in the context of our Phase 3 EQUATOR study in acute graft-versus-host disease, where lower gastrointestinal pathogenesis is a key driver of mortality, with topline data expected this quarter.” “Itolizumab demonstrated proof of concept with a meaningful effect size – comparable to biologic standard of care adalimumab – in this Phase 2 study in subjects with moderate to severe ulcerative colitis,” said Dr. Brian Feagan, Professor of Medicine at the Schulich School of Medicine & Dentistry at the University of Western Ontario. “Itolizumab represents a novel selective immune modifying mechanism of action with great potential in a treatment paradigm needing differentiation and improved outcomes for patients.” Summary of Key Study Results Baseline demographics of the study included a median age of 39 years, relatively equal proportions of male and female subjects evenly distributed among study arms, and a mean weight of 58 kilograms. Baseline disease severity of the study was greater in the itolizumab arm, where 23% of patients were classified as severe (Total Mayo Score of 11) versus 0% in the placebo and adalimumab arms, and 66% had left-sided colitis versus 30% and 43% in the placebo and adalimumab arms, respectively. The primary endpoint of the study was clinical remission, defined as Total Mayo Score of ≤ 2 with no individual sub-score greater than 1 at Week 12. Secondary endpoints included the proportion of participants who achieved clinical response (per Total Mayo Score) and endoscopic remission (evaluated by central endoscopy) at Week 12 and Week 24. Additional data is expected to be presented at a future scientific conference during 2025. * One patient from the adalimumab arm had ‘endoscopic remission,’ but was recorded as ‘not in clinical remission’ at week 12 due to missing sub-score data About Itolizumab Itolizumab is a clinical-stage, first-in-class immune-modifying monoclonal antibody that selectively targets the CD6-ALCAM signaling pathway to downregulate pathogenic T effector cells while preserving T regulatory cells critical for maintaining a balanced immune response. This pathway plays a central role in modulating the activity and trafficking of T cells that drive a number of immuno-inflammatory diseases. The blockade of CD6 with itolizumab has demonstrated a reduction in T effector cell proliferation and downregulation of several important pathways that contribute to T effector cell development. The downregulation of these pathways is accompanied by decreased secretion of the pro-inflammatory T effector cytokines IFN-γ, TNF-α, IL-6 and IL-17. Additionally, inhibiting the binding of ALCAM to CD6 modulates lymphocyte trafficking and results in reduced T effector cell infiltration into inflamed tissues. About Biocon Limited Biocon Limited, publicly listed in 2004, (BSE code: 532523, NSE Id: BIOCON, ISIN Id: INE376G01013) is an innovation-led global biopharmaceuticals company committed to enhance affordable access to complex therapies for chronic conditions like diabetes, cancer and autoimmune. It has developed and commercialized novel biologics, biosimilars, and complex small molecule APIs in India and several key global markets as well as Generic Formulations in the US, Europe & key emerging markets. It also has a pipeline of promising novel assets in immunotherapy under development. Website: www.biocon.com ; Follow-us on Twitter: @bioconlimited for company updates. About Equillium Equillium is a clinical-stage biotechnology company leveraging a deep understanding of immunobiology to develop novel therapeutics to treat severe autoimmune and inflammatory disorders with high unmet medical need. The company’s pipeline consists of the following novel first-in-class immunomodulatory assets and product platform targeting immuno-inflammatory pathways. Itolizumab: a monoclonal antibody that targets the CD6-ALCAM signaling pathway which plays a central role in the modulation of effector T cells that drive a number of immuno-inflammatory diseases. It is currently under evaluation in a Phase 3 clinical study of patients with acute graft-versus-host disease (aGVHD) and has exhibited positive data from both a Phase 2 clinical study of patients with moderate to severe ulcerative colitis and a Phase 1b clinical study of patients with lupus/lupus nephritis. Equillium acquired rights to itolizumab through an exclusive partnership with Biocon Limited, who also provides commercial manufacturing for the product. EQ101: a selective tri-specific cytokine inhibitor targeting IL-2, IL-9, and IL-15, has exhibited positive results in both a Phase 2 proof-of-concept clinical study of patients with moderate to severe alopecia areata and a Phase 1/2 proof-of-concept clinical study of patients with cutaneous T cell lymphoma (CTCL). EQ302: an orally delivered, selective bi-specific cytokine inhibitor targeting IL-15 and IL-21 at pre-clinical stage. For more information, visit www.equilliumbio.com . SOURCE: Equillium

编辑丨王多鱼 排版丨水成文 系统性红斑狼疮（Systemic lupus erythematosus， SLE）是一种主要影响育龄女性的慢性自身免疫性炎症。狼疮性肾炎（Lupus nephritis，LN）是一种严重并发症，约有一半的系统性红斑狼疮患者会发生狼疮性肾炎，其发病率和死亡率均值得关注。尽管给予了有效的抗炎和免疫抑制治疗，狼疮性肾炎仍会普遍导致慢性肾脏病。在发病5年内，5%-25%的增生性狼疮性肾炎患者的死亡直接归因于肾脏疾病。 B细胞在系统性红斑狼疮的发病过程中发挥着核心作用，主要是因为它们能够向自身反应性T细胞呈递抗原、释放炎性细胞因子，并分化为抗体分泌细胞（ASC）——产生致病自身抗体的浆母细胞和浆细。因此，通过去除或抑制B细胞和ASC来治疗系统性红斑狼疮和其他自身免疫性疾病，成为一种有吸引力的方法。 然而，尽管经过20多年的研究和40多项随机临床试验，目前仍只有一种疗法——贝利尤单抗（belimumab，抗BAFF单抗）——获批用于系统性红斑狼疮和狼疮性肾炎的治疗。但只有少数患者能够在治疗后达到临床缓解。因此，我们对于更有效的治疗药物的需求一直存在。 最近的研究显示，T细胞（包括CD4和CD8亚群）在系统性红斑狼疮和狼疮性肾炎发病机制中同样发挥了核心作用。T细胞通过促进B细胞分化、增殖和成熟来引发组织损伤并促进自身抗体的产生。肾内浸润的免疫细胞中，T细胞占大多数。此外，多种CD4+辅助性T细胞（Th）亚群及相关细胞因子，以及细胞毒性CD8+T细胞，在系统性红斑狼疮和狼疮性肾炎的免疫病理过程中发挥作用。 因此，为了提高系统性红斑狼疮治疗的效果，我们必须考虑T细胞的作用。 2024年11月17日，中国医学科学院北京协和医学院/中国医学科学院皮肤病医院陆前进教授、赵明教授团队在 Signal Transduction and Targeted Therapy 期刊发表了题为：2D4, a humanized monoclonal antibody targeting CD132, is a promising treatment for systemic lupus erythematosus 的研究论文。 该研究发现，系统性红斑狼疮（SLE）淋巴细胞中CD132表达增强，有助于产生促炎细胞因子和免疫球蛋白。研究团队开发了新型人源化抗CD132单克隆抗体，命名为2D4，2D4能够有效阻断了IL-21和IL-15，而对IL-2的作用有限，从而抑制了T细胞和B细胞，而不会破坏免疫耐受性。在系统性红斑狼疮和狼疮性肾炎小鼠模型中显示出了良好的治疗效果，还显示出抑制系统性红斑狼疮患者外周血单个核细胞（PBMC）中促炎因子和自身抗体产生的能力，显示了2D4对系统性红斑狼疮患者的治疗潜力。 CD132是包括白细胞介素-2 （IL-2）、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21在内的6种γc细胞因子的共同亚单位。这些细胞因子触发Janus激酶（JAK）的激活，特别是JAK1和JAK3。JAK1与特异性受体亚基（IL-2RB、IL-4RA、IL-7R、IL-9R和IL-21R）结合，而JAK3与CD132相互作用，导致JAK诱导的磷酸化、二聚化和STAT转位到细胞核。 γc细胞因子对T细胞和B细胞具有广泛的多效性作用。IL-4和IL-21在促进B细胞活化、增殖、免疫球蛋白类别转换重组和浆细胞分化中发挥重要作用。IL-21或IL-4的缺失导致缺陷抗体和生发中心反应。此外，IL-21还有助于Th17和Tfh细胞的分化。IL-15和IL-21积极参与细胞毒性CD8+T细胞的产生和活性。IL-7是T细胞发育所必需的，而IL-9是晚期T细胞生长因子。 γc细胞因子在系统性红斑狼疮的发生发展中扮演着复杂而又不可或缺的角色。系统性红斑狼疮患者血浆中IL-21水平升高，以及IL-21/IL-21R基因多态性与系统性红斑狼疮的发生有关。有证据表明，IL-21通过影响T细胞和B细胞，促进了系统性红斑狼疮中的自身免疫缺陷。血清IL-15水平升高与系统性红斑狼疮的发病机制有关，尤其是在狼疮性肾炎中。IL-15会促进肾脏中CD8+驻留记忆T细胞（TRM）的形成和激活，加剧足细胞损伤和肾小球硬化。IL-4挽救B细胞免于凋亡，被认为促进了狼疮小鼠模型中自身反应性B淋巴细胞的存活。 在系统性红斑狼疮患者中，观察到了IL-9水平升高，并且成功控制疾病与降低IL-9浓度相关。可溶性IL-7R水平与系统性红斑狼疮疾病活动程度和抗双链DNA抗体浓度相关。IL-7有助于系统性红斑狼疮中Th17细胞的极化，并且IL-7/IL-7R通路不稳定，从而产生了无视内源性检查点、对抗自身免疫的条件。 在这项研究中，研究团队发现，系统性红斑狼疮（SLE）患者外周血单个核细胞（PBMC）中CD132的启动子区甲基化显著降低，同时伴有淋巴细胞中CD132表达显著升高，促进了促炎细胞因子和免疫球蛋白的产生。同时，鉴于γc细胞因子在淋巴细胞功能和系统性红斑狼疮发病机制中的重要作用，研究团队认为，通过靶向CD132调节其活性是一个有前景的系统性红斑狼疮治疗途径。 然而，值得注意的是，在众多γc细胞因子中，IL-2与众不同，多项研究表明IL-2在系统性红斑狼疮中发挥保护作用。在系统性红斑狼疮患者中也观察到IL-2产生不足有助于免疫系统。低剂量IL-2通过促进调节性T细胞（Treg）和抑制Th17和Tfh细胞在系统性红斑狼疮治疗中显示出疗效和耐受性。 因此，为优化系统性红斑狼疮的治疗，应尽量减少靶向CD132时对IL-2的抑制作用，旨在维持对Treg细胞的有益影响，确保免疫反应的平衡调节，从而改善系统性红斑狼疮的治疗效果。 研究团队开发了一种新的人源化抗CD132单克隆抗体，命名为2D4，2D4能有效阻断IL-21和IL-15，而对IL-2作用有限，从而在不破坏免疫耐受的情况下抑制T细胞和B细胞。 2D4是一种γc细胞因子拮抗剂，强效阻断IL-21和IL-15，而对IL-2作用有限 在小鼠免疫模型中，2D4几乎抑制了T细胞依赖的抗原特异性B细胞反应。在系统性红斑狼疮狼疮小鼠模型中，2D4通过抑制多种促炎细胞因子和抗双链DNA抗体滴度减轻炎症，还减少了蛋白尿和肾小球肾炎。 2D4可缓解系统性红斑狼疮小鼠模型的疾病症状 在狼疮性肾炎中，与贝利尤单抗（belimumab）相比，2D4在改善炎症状态和保护肾功能方面具有更好的疗效。此外，2D4还表现出抑制系统性红斑狼疮患者外周血单个核细胞（PBMC）中促炎因子和自身抗体产生的能力，显示了其对系统性红斑狼疮患者的治疗潜力。强效的2D4有可能显著改善系统性红斑狼疮以及其他复杂自身免疫性疾病的临床结局。 2D4治疗狼疮性肾炎的疗效优于贝利尤单抗 总的来说，该研究首次探讨了靶向CD132治疗系统性红斑狼疮的疗效，为系统性红斑狼疮确定了一个新的潜在靶点。实验数据支持2D4是未来系统性红斑狼疮临床试验的一个有希望的候选分子。 论文链接： https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41392-024-02017-6 设置星标，不错过精彩推文 开放转载 欢迎转发到朋友圈和微信群  微信加群  为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。 点在看，传递你的品味