SLC39A12

该研究揭示了脂肪细胞中重要锌离子调控蛋白金属硫蛋白（Metallothionein 2，MT2）在肥胖发生中的重要作用，而这一作用依赖于其对锌离子释放和交感投射的影响。 适应性产热是指棕色脂肪组织和米色脂肪细胞响应外部刺激（例如寒冷暴露和运动等）产生热量。由于其具有增加能量消耗的巨大能力，激活机体适应性产热已成为对抗全球肥胖及其相关疾病（例如2型糖尿病和胰岛素抵抗等）的重要策略。研究表明交感神经元能通过释放儿茶酚胺激活脂肪细胞的产热程序。然而，产热脂肪细胞反向调控交感神经投射的潜在机制并不清楚，因此无法建立起其相互作用的调控网络。 2023年3月6日，同济大学医学院、同济大学附属同济医院栾冰教授团队在 Nature Metabolism 期刊发表了题为：Thermogenic adipocyte-derived Zinc promotes sympathetic innervation in male mice 的研究论文。 该研究报道了产热脂肪细胞可分泌锌离子作为脂肪因子激活交感神经的活性，进一步促进脂肪组织的适应性产热，为肥胖的治疗提供了新的理论基础。 首先，研究团队使用白喉毒素清除脂肪组织中的UCP1阳性产热脂肪细胞后发现，交感神经对脂肪组织的支配程度大幅下降，这表明产热细胞能够促进交感神经轴突生长。为进一步揭示产热细胞调控交感神经的机制，作者通过对体外条件下培养的产热细胞上清液进行质谱分析发现，产热细胞在GPCR信号刺激下分泌大量的锌离子。值得注意的是，锌离子能够促进体外培养的原代交感神经活性。 综上表明，产热脂肪细胞可通过分泌锌离子促进交感神经的活性。后续作者发现锌离子可通过交感神经细胞上的ZIP12通道进入到胞内并激活ERK信号通路从而促进交感神经突触生长。在肥胖小鼠的脂肪组织中，炎症因子诱导锌伴侣蛋白金属硫蛋白2表达上调，该蛋白通过锌离子螯合作用减少了产热脂肪细胞的锌分泌，抑制了交感神经的活性最终导致能量消耗减少。 最后，研究团队给予肥胖小鼠连续一个月的锌离子补充发现，锌离子喂养不仅改善了脂肪肝，还明显的降低了肥胖小鼠的体重。但当我们使用手术特异性的清除掉脂肪组织中的交感神经后发现，锌离子的补充无法改善肥胖表型，这说明锌离子的促产热能力需要交感神经的介导。 总的来说，该研究发现锌离子作为产热脂肪细胞分泌因子，可增强小鼠脂肪组织中交感神经投射以及产热。同时研究也详细阐明了脂肪细胞在GPCR信号刺激下通过细胞膜上的离子通道ZnT1释放锌离子的机制，以及Zn离子通过交感神经细胞上的ZIP12激活ERK信号通路从而促进交感神经突触生长的机制。 更为重要的是，该研究揭示了脂肪细胞中重要锌离子调控蛋白金属硫蛋白（Metallothionein 2，MT2）在肥胖发生中的重要作用，而这一作用依赖于其对锌离子释放和交感投射的影响。因此，该研究确定了产热脂肪细胞和交感神经元相互调节的正反馈机制。这种机制对于适应性产热很重要，可以作为治疗肥胖的潜在靶标。 同济大学医学院博士生姜俊坤、复旦大学上海肿瘤中心胃外科、复旦大学上海医学院肿瘤科周东雷主任医师、浙江大学博士生张安可、同济大学硕士生于雯竞为论文共同第一作者。栾冰教授为论文通讯作者。

点击关注，星标CPhI制药在线近期，据华尔街日报报道，制药巨擘默沙东正与ADC药物上市公司Seagen讨论关于收购的交易，这一消息让Seagen的股价当天上涨了16.6%，市值一度超过310亿美元。       业内人士表示交易并非迫在眉睫，并指出监管批准的挑战，可能会引发反垄断问题。如果默沙东不进行收购，两家公司可能会达成商业化合作协议。       Seagen是全球ADC（抗体偶联药物）领域的龙头公司，目前拥有3款已获批的ADC和至少5个其他在研ADC管线。       此次交易并非默沙东第一次表达对Seagen的垂青。2020年9月，默沙东引进Seagen的LIV-1 ADC新药Ladiratuzumab Vedotin，同时对Seagen进行10亿美元的股权投资。       ADC赛道竞争白热化，LIV-1或成突围新靶点       ADC的基本设计思路是将抗体与细胞毒性药物通过连接子进行偶联，从而同时发挥抗体的高度特异性与细胞毒性药物对肿瘤细胞的高杀伤性。ADC被提出已有四十多年的时间，经过众多科学家不断的优化抗体、小分子毒性药物、连接子等，近两年迎来了丰收。       近年来，多个ADC药物获批，对于难治性癌症取得了一系列突破，荣昌生物靶向Her2的ADC药物爱地希的成功上市，给国内ADC药物的研发注入了强心剂，将ADC药物研发再次推向高潮，潜在ADC重磅药物与靶点不断涌现。       从靶点布局来看，目前ADC药物研发集中在成熟靶点，主要是已有上市ADC药物或者已在其他疗法中得到验证的靶点。其中，国内药企研发管线布局最多的靶点为Her2，其次是Trop-2靶点。与国外相比，靶点选择较为集中，后期市场竞争大。所以，差异化布局，选择其他潜力靶点已是众多ADC研发的制胜法宝。       LIV-1（也称为SLC39A6或ZIP6）属于锌转运蛋白SLC39A家族，SLC39A（ZIP）家族包含14个家族成员，分为4个亚家族：ZIP-I（ZIP9）、ZIP-II（ZIP1-3）、gufA（ZIP11）和 LIV-1（ZIP4-8，ZIP10，ZIP12-14）。所有的SLC39A转运蛋白都有5到8个跨膜结构域，具有转运锌（Zn）离子的功能。       锌离子涉及到生命的许多方面，包括DNA复制、转录、蛋白质合成、细胞增殖、细胞凋亡和信号传导等重要方面。细胞内的锌水平受到特定的锌转运蛋白的严格调控。目前已知哺乳动物有两个互补的锌转运蛋白家族（SLC39A和SLC30A）直接参与细胞内锌离子的稳态代谢。SLC39A家族已被证明可促进细胞外或细胞器内的锌离子转运到细胞质，SLC30A家族（ZnT家族）与SLC39A家族功能相反，多个家族成员可协助锌离子从细胞质内流出到细胞外或流进到细胞器内。       目前已经发现，LIV-1在乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、宫颈癌和肝癌等多种肿瘤细胞中高表达而在正常组织有限表达，从而成为ADC治疗的有希望的候选者并且很有可能成为某些癌症的预后及检测指标。乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，与正常的乳腺组织相比，锌离子在乳腺肿瘤细胞中有较高富集，LIV-1是乳腺癌细胞中发现的第一个可受雌激素诱导表达的锌离子转运蛋白，所以它被认为与乳腺癌的发生和发展密切相关。而且LIV-1既可以通过其作为锌转运蛋白的功能在细胞生长中发挥作用，又通过与基质金属蛋白酶的结合而在乳腺癌的转移中发挥作用。       Ladiratuzumab vedotin临床试验数据       Ladiratuzumab vedotin由一种LIV-1靶向单克隆抗体与一种有效的微管破坏剂-单甲基auristatin E（MMAE），通过蛋白酶可裂解的连接器连接。这种新型ADC被设计成与癌细胞上的LIV-1结合，一旦内化，将释放杀细胞剂到靶细胞中。       在2021年的ESMO年会上，公布了Ladiratuzumab vedotin的临床数据。在接受Ladiratuzumab vedotin 1.25 mg/kg 的29例转移性三阴性（mTNBC）患者中，客观缓解率为28%。药代动力学分析表明，与q3w给药相比，q1w给药降低了峰谷波动，降低了Cmax，同时保持较高的Ctrough。       目前，Ladiratuzumab vedotin正在进行II期临床试验，用于联合派姆单抗（pembrolizumab）治疗三阴性和HER-2阴性乳腺癌，以及作为单药疗法治疗不能切除的局部晚期或转移性实体肿瘤。       ADC药物这两年获得飞速发展，国内也有众多企业加入研发行列。截至2021年8月，全球处于活跃状态的ADC药物共288个，其中已上市13个，处于早期临床阶段的高达186个。目前ADC药物研发存在靶点拥挤的现象，因此如何布局、如何差异化竞争考验着每一家创新型药企。寻找新靶点成为差异化布局的关键，LIV-1就是一个新希望。       参考来源：       1. Sussman D, et al. (2014). SGN-LIV1A: a development stage antibody drug-conjugate targeting LIV-1 for the treatment of metastatic breast cancer.      2. Kuan-Lin Wu, Chenfei Yu, Catherine Lee et al.Precision Modification of Native Antibodies.Bioconjugate Chem 2022.     3. Stephen J. Walsh, Soleilmane Omarjee, Warren R. J. D. Galloway et al.A general approach for the site-selective modification of native proteins, enabling the generation of stable and functional antibody-drug conjugates.Chem.Sci.2019.       智药研习社小程序上线，三重福利扫码领取！来源：CPhI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多精彩制药资讯，请关注CPhI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~