Bacterial DNA gyrase

A potent plant toxin with a unique way of killing harmful bacteria has emerged as one of the strongest new antibiotic candidates in decades. A potent plant toxin with a unique way of killing harmful bacteria has emerged as one of the strongest new antibiotic candidates in decades. The antibiotic, called albicidin, is produced by the bacterial plant pathogen Xanthomonas albilineans, which causes the devastating leaf scald disease in sugar cane. Albicidin is thought to be used by the pathogen to attack the plant, enabling its spread. It has been known for some time that albicidin is highly effective at killing bacteria including E. coli and S. aureus. These superbugs, notorious for their growing resistance to existing antibiotics, have prompted a vital need for effective new drugs. Despite its antibiotic potential and low toxicity in pre-clinical experiments, pharmaceutical development of albicidin has been hampered because scientists did not know precisely how it interacted with its target, the bacterial enzyme DNA gyrase (gyrase). This enzyme binds to DNA and, through a series of elegant movements, twists it up, a process known as supercoiling which is vital for cells to function properly. Now, Dr Dmitry Ghilarov's research group at the John Innes Centre, alongside the laboratories of Prof. Roderich Süssmuth at Technische Universität Berlin, Germany and Prof. Jonathan Heddle at Jagiellonian University, Poland, have exploited advances in cryo-electron microscopy to obtain a first snapshot of albicidin bound to gyrase. It showed that albicidin forms an L-shape, enabling it to interact with both the gyrase and the DNA in a unique way. In this state gyrase can no longer move to bring the DNA ends together. The effect of albicidin is akin to a spanner thrown between two gears. The way albicidin interacts with gyrase is sufficiently different from existing antibiotics that the molecule and its derivatives are likely to be effective against many of the current antibiotic resistant bacteria. "It seems by the nature of the interaction, albicidin targets a really essential part of the enzyme and it's hard for bacteria to evolve resistance to that," said Dr Ghilarov. "Now that we have a structural understanding, we can look to further exploit this binding pocket and make more modifications to albicidin to improve its efficacy and pharmacological properties." This work has already begun: the team used their observations to chemically synthesise variations of the antibiotic with improved properties. In tests, these variants were effective against some of the most dangerous hospital-acquired bacterial infections including Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa and Salmonella typhimurium. Dr Ghilarov said: "We believe this is one of the most exciting new antibiotic candidates in many years. It has extremely high effectiveness in small concentrations and is highly potent against pathogenic bacteria -- even those resistant to the widely used antibiotics such as fluoroquinolones." "This molecule has been around for decades," continued Dr Ghilarov, "Now advances in cryo-electron microscopy has made it possible to determine structures of even the most elaborate protein-DNA complexes. To be the first person to see the molecule bound to its target and how it works is a huge privilege, and the best reward one can have as a scientist. But this work is a big team effort, and we would not have done it without our European colleagues." The next step for this research is to engage with academic and industrial collaborators, and to seek funding to take the research forward to human clinical trials. This could lead to the development of an urgently needed new class of antibiotics in the face of a global threat of antimicrobial resistance, AMR. Albicidin -- how does it work? Albicidin targets an enzyme found in both plants and bacteria called DNA gyrase (or simply "gyrase"). This enzyme binds to DNA and, through a series of elegant movements, twists it up (a process known as supercoiling) -- a vital process for cells to function properly. However, gyrase has an Achilles heel; to do its job it must momentarily cut the DNA double helix. This is dangerous, as broken DNA is lethal to the cell. Normally, gyrase quickly joints the two pieces of DNA back together again as it works, but albicidin prevents it from happening, resulting in broken DNA and bacterial death. About Anti-Microbial Resistance (AMR) Multi-drug resistant pathogens such as Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa and Salmonella typhimurium present a dangerous healthcare burden, exacerbated by the COVID-19 pandemic. Infections by resistant pathogens are a leading cause of death in hospital intensive care units, with some strains becoming pan resistant. Gram-negative drug-resistant pathogens were a cause of 50,000 deaths in 2019. Despite urgently needed new medicines to combat this threat, drug discovery programmes have yielded no new classes of antibiotics for several decades.

【年度回顾】大话NASH新药研发！——2022年的进展和希望！| 肝病新药联盟直播第1期点击“预约”重磅直播！ADC领域动态更新| NextCure与LegoChem达成开发合作，共推抗体偶联药物凯莱英药闻 2022-11-162022年11月15日，NextCure和LegoChem Biosciences（简称“LCB”）共同宣布，双方已达成一项合作和共同开发协议，专注于开发B7-H4 抗体偶联药物(ADC) ，双方还拥有选择合作开发另外两种ADC的权益。根据协议条款，双方将平均分担分子开发成本和商业化产品的利润，利用各自的优势生成B7-H4 ADC，并将其推向临床。B7-H4属于B7 家族，是重要的免疫调节蛋白；在抗原递呈过程中，T 细胞的激活由 B7 家族共刺激分子完成，其中 B7-H4 可以抑制 T 细胞增殖，在肿瘤的发生、进展中发挥重要作用。近年来B7-H4被发现广泛表达于多种肿瘤，尤其是卵巢癌、胆管上皮癌、乳腺癌、子宫内膜癌，成为一个备受关注的肿瘤抗原靶点。据不完全统计，目前在研的B7-H4药物共10余种，多数处于临床早期，药物类型涵盖单抗、双抗、ADC、细胞疗法等。关于NextCureNextCure是一家处于临床阶段的生物制药公司，致力于发现和开发新型、一流的免疫药物，以治疗癌症和其他免疫相关疾病。公司利用其专有的 FIND-IO 技术平台，开发针对癌症和免疫相关疾病的新疗法。FIND-IO 平台：FIND-IO 平台可在功能上评估初级免疫细胞和已建立的免疫谱系细胞系中的免疫通路，包括 T 细胞亚群、单核细胞、巨噬细胞亚群、树突细胞、癌细胞系和从患病患者分离的细胞。通过FIND-IO 平台，可以研究各种免疫细胞，以发现和了解免疫细胞的靶标和结构成分及其功能影响，从而开发免疫药物。目前公司利用当前从技术到功能的筛选方法，识别来自多个治疗领域的新靶点，包括自身免疫和神经病学，使下一代免疫疗法能够进入肿瘤学以外的领域。关于LegoChemLegoChem是一家临床阶段的生物制药公司，专注于利用其专有的药物发现技术LegoChemistry 和ADC技术平台ConjuAll 开发新一代疗法。自2006年成立以来，LCB基于其领先的技术平台开发了ADC、抗生素、抗纤维化和抗癌等药物。ADC技术平台ConjuAll ：公司的新型ADC 平台技术ConjuAll克服了现有ADC 的局限性，提供三项改进的特性：(1) 位点特异性稳定的生物共轭；(2) 癌症选择性接头激活；(3) 有效载荷的癌症选择性激活，进一步拓宽治疗窗口。目前，LCB已与国内外多家企业等达成合作开发协议，包括武田、基石、SOTIO Biotech等。关于ADCADC由单克隆抗体、连接子和载药三部分构成。ADC 通过单克隆抗体特异性地结合肿瘤细胞表面高表达的靶抗原，形成ADC-抗原复合物，然后通过网格蛋白（clathrin）介导的内吞作用进入细胞，使载药进入肿瘤细胞发生药力从而杀死肿瘤细胞。ADC药物兼具抗体的高特异性和细胞毒素的高抗肿瘤活性，同时因其定向释放的特性，安全性更加可控，是目前肿瘤治疗领域的热点研究方向之一。ADC 药物发展共经历了三代技术变革，在抗体、载药、连接子等方面均有突破。第一代的ADC 药物以Gemtuzumab ozogamicin 为代表，抗体多采用鼠源或嵌合人源化抗体，连接子不稳定，载药的毒性较低且是随机偶联因而有效性不高，毒副作用较大。第二代的ADC 药物以Brentuximab vedotin 和ado-trastuzumab emtansine 为代表，采用人源化抗体、毒性更高的载药、抗体的靶向性也更好，但随机偶联造成的脱靶毒性仍不可忽视。第三代的ADC 药物以fam-trastuzumab deruxtecan 为代表，完全人源化的抗体、高毒性载药以及定点偶联技术的使用使得疗效更好，但高毒性载药所带来的可能毒副作用仍存在。根据乐普生物招股说明书的披露，预计全球的ADC 药物市场2024 年及2030 年将分别达104亿美元及207 亿美元，2019 年至2024 年的复合年增长率为30.6%，2024年至2030 年的复合年增长率为12.0%；中国ADC药物直至2020 年才开始发展，但增速迅猛。ADC 技术不断突破，研发管线不断扩容，适应症也在不断扩大，预计于2024 年及2030 年中国ADC市场规模将分别达74亿元及292 亿元的规模，2024 年至2030年的复合年增长率为25.8%。全球首个ETa特异性单抗！鸿运华宁GMA131获FDA批准进入临床用于治疗糖尿病肾病凯莱英药闻 2022-11-152022年11月14日，鸿运华宁生物宣布，公司自主研发的GMA131注射液新药临床试验申请(IND) 已获FDA批准，用于治疗糖尿病肾病。GMA131属于内皮素受体ETa的抗体药物，临床试验表明，ETa选择性拮抗剂可以降低蛋白尿，改善糖尿病肾病患者的肾脏功能。作为全球首个ETa特异性单抗，GMA131能特异性靶向ETa，阻断ET-1/ETa信号传导，与ETb无结合。临床前及临床研究显示，该药物具有良好的安全性，且在高脂饲料联合STZ诱导的糖尿病肾病模型中，显示出优于小分子内皮素受体拮抗剂的疗效。内皮素（ET-1）及其受体（ETa、ETb）广泛分布于肾脏，ET-1/ETa信号通路调控肾脏血流动力学、肾小球滤过屏障的功能和结构完整性、系膜细胞的增殖、胞外基质累积、炎症和纤维化等，参与糖尿病肾病和慢性肾病的发生与发展。然而，ETb的非特异性结合导致的水钠潴留及小分子特异结构引起的副作用，是目前小分子ERA临床应用的主要障碍。据不完全统计，目前在研的Eta药物以小分子拮抗剂为主，其中获批的Eta小分子药物有4种，分别是macitentan（马西替坦）、ambrisentan（安倍生坦）、clazosentan（克拉生坦）、bosentan（波生坦）。关于糖尿病肾病糖尿病肾病是糖尿病最重要的并发症之一，是引起慢性肾病和终末期肾病（ESRD）的主要原因。约1/3的糖尿病患者会发展为糖尿病肾病，若合并出现大量蛋白尿，大约5年会进展至终末期肾病。根据2021年IDF数据，2021年，全球约5.37亿成年人（年龄20-79周岁）患有糖尿病，占成年人总人口的1/10，预计2045年将增长至7.83亿，占比12.2%。根据Kenneth Research报告，2018年全球糖尿病肾病治疗药物市场规模为27亿美元，到2024年GAGR将保持在5.9%达到38亿美元，如下图所示（单位：十亿美元）。关于鸿运华宁鸿运华宁创立于2010年，是一家处于临床开发阶段，致力于心血管、代谢系统及癌症等重大疾病领域，具有“全球首创”和“同类最优”潜质的GPCR抗体新药研究、开发、生产与销售的国际化企业。公司拥有国际领先的GPCR抗体技术平台以及全球独创的多特异性药物M-Body技术平台。GPCR广泛分布于各种组织、器官，是人体内最大的细胞膜表面受体家族，介导着多种重要的生理功能，与癌症、糖尿病、心脏病、免疫和感染性疾病、神经与精神疾病等重大疾病的发生、发展及治疗密切相关。M-Body是一类专门设计用于干涉一条以上信号通路的分子，通常由核心抗体和具有生物功能活性的片段组成，采用这种结构设计开发的M-Body抗体，具有结构稳定、长效，易于生产和纯化的优势。目前，公司已建立起了一条包括21个新药品种的产品链，其中有6个原创新药（包括2个孤儿药）处临床试验阶段，6个全新的抗体分子处临床前开发阶段，十几个全新的抗体和M-body 分子处于早期研发阶段，其中代表性药物：GMA102是全球第一个直接作用于GLP-1受体的抗体类候选药物，临床前和早期临床研究中显示，该药物显示出了良好的降糖和减重效果，以及良好的安全性和耐受性，有望成为新一代超长效降糖和减重治疗药物。目前，该药物正在开展一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心III期临床试验，评估对2型糖尿病患者的有效性和安全性。GMA105则属于重组抗人 GLP-1受体人源化单克隆抗体，已有临床研究结果显示，该药物的耐受性和安全性优于同类药物，同时具有显著的减重疗效，且呈现剂量依赖性。2022年9月，公司宣布该药物正在中国超重或肥胖受试者中，开展一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行Ib/II期临床研究，目前已完成首例受试者给药。GMA106是一种胃抑制多肽受体（GIPR）拮抗/胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）激动剂，在特异性阻断GIPR信号通路的同时，激活GLP-1R，通过多通路协同降低体内脂肪蓄积与胰岛素抵抗，达到出色的减重效果，尤其能在降低单位体重的脂肪含量的同时不降低肌肉含量。目前，该药物获获批在中国和澳大利亚开展临床。首个治疗狼疮肾炎的CAR-T获批临床！Kyverna的KYV-101迎里程碑进展凯莱英药闻 2022-11-14近期，Kyverna宣布，FDA已批准KYV-101的1期临床试验，用于治疗狼疮肾炎。KYV-101是一种新型的全人源临床阶段抗CD19嵌合抗原受体T细胞（CAR-T），非常适合用于狼疮性肾炎和其他B细胞驱动的自身免疫性疾病。KYV-101是由Kyverna专有的治疗平台设计，临床前数据表明，KYV-101可在循环和组织中诱导深度和完全的B细胞耗竭，在疾病模型中产生显著疗效。除此以外，公司将完全人源化的CD19 CAR与共刺激结构域相结合，进一步提高药物的耐受性。在20名患者开展的1/2期肿瘤学研究中，KYV-101极大限度地减少细胞因子的释放，且严重神经毒性的发生率降低了10倍。关于KyvernaKyverna是一家细胞治疗公司，通过SmarTcell TM基因工程平台，公司开发除了自体和同种异体的下一代CAR-T疗法外，还在创造synReg T细胞，通过多种免疫抑制机制控制免疫稳态。治疗平台结合了先进的T细胞工程和合成生物学技术，以抑制和消除自身免疫和炎症疾病起源处的自身反应性免疫细胞。关于CD19 CAR-TCD19 是B 细胞表面发挥特异性信号转导的受体，在B 细胞成熟各阶段均有表达，同时CD19 也频繁表达于B 细胞恶性肿瘤。95%以上的B 细胞淋巴瘤和B 淋巴细胞白血病均表达CD19 抗原。由于CD19 的表达程度高于CD20、CD22等，因此CD19 是治疗B-ALL 和NHL 的一个首选靶点。目前，全球已上市CD19 CAR-T有6个，获批适应症已覆盖NHL 当中的LBCL、FL、MZL、MCL 及儿童和成人B-ALL。据华创证券统计，预计靶向CD19 的异体CAR-T 市场规模有望达到58 亿美元。关于狼疮性肾炎狼疮性肾炎(LN)是一种慢性、多系统及无法治愈的自身免疫性疾病，如不及时治疗，会导致严重的器官损伤、全身并发症甚至死亡。LN是系统性红斑狼疮（SLE）最常见和严重的临床表现，研究显示，40%~60% 狼疮患者起病初期即患有LN，20% LN 患者确诊后 10 年内进展为终末期肾病，危害严重。在我国，近半数SLE患者并发LN。根据治疗指南，不同程度的SLE 采用不同的药物治疗：（1）轻度、非危及器官程度，可以使用抗疟疾药、低剂量类固醇及短暂使用非甾体抗炎药；（2）病情恶化的情况使用羟氯喹且可增加类固醇的剂量；（3）病情较重的患者，或当类固醇剂量无法降至可接受水平时，通常使用免疫抑制剂。根据弗若斯特沙利文数据，预计全球SLE市场按照23.68%的复合年增长率增长，2030 年将达到145 亿美元的销售额。中国SLE 的市场预期由2019年的0.2 亿美元增加至2030 年的28亿美元，复合年增长率为27.11%。2021年8月，美国新闻社发布关于“首次使用经基因改造的免疫细胞疗法，成功缓解女性严重的狼疮病情”的报道，报道称研究人员在一名20岁的严重系统性红斑狼疮（SLE）女性患者身上测试了CAR-T细胞疗法，使患者的疾病直接进入缓解期，且6周内未产生明显副作用。无独有偶，根据2022年8月来自中山市人民医院的一篇报道，称一名29岁的单纯性难治性系统性红斑狼疮女患者被CAR-T双靶点技术治愈。该医院从2019年下半年成立CAR-T技术项目组，于2022年5月份于病人签订知情同意书，5月20日对患者进行单采细胞，6月17日回输T细胞。目前该患者的各项指标均良好。而此次KYV-101的IND获批有望开启狼疮肾炎治疗新篇章。随着CAR-T技术不断成熟，越来越多免疫性疾病有望被攻克。实体瘤，血液瘤领域“双开花”，一起来看IDH1的最新进展凯莱英药闻 2022-11-12异柠檬酸脱氢酶( isocitrate dehydrogenase， IDH)是参与三羧酸循环的重要酶，催化异柠檬酸转化为α-酮戊二酸( α-ketoglutarate，α-KG) ，此反应是三羧酸循环的限速步骤。IDH 有三种亚型，即密切相关的同二聚体IDH1 和IDH2(两者有70 %同一性)和较远相关的异四聚体IDH3(2α、1β、1γ)。其中，IDH1 定位于细胞质和过氧化物酶体中；IDH2 和IDH3 都存在于线粒体中。IDH1 和IDH2的突变与80%以上的低级别胶质瘤和20 %的急性髓细胞白血病(AML)相关。相比之下，与IDH3 突变相关肿瘤的报道较少。图片来源：Molecular Genetics & Genomic MedicineIDH1 位于2 号染色体3 区4 带( 2q34) ，它编码的蛋白质主要由414 个氨基酸组成，可结合两个NADP + 分子和154 个水分子，并含有C-末端三肽，丙氨酸-赖氨酸-亮氨酸，它是1 型过氧化物酶体靶向序列，其将蛋白质靶向过氧化物酶体。两个IDH1 单体形成不对称同源二聚体，存在于胞质溶胶和过氧化物酶体中，每个单体由两个大结构域、两个小结构域和一个clasp 结构域组成。大、小结构域通过β-折叠连接在一起，在其侧面上有两个裂隙。深裂隙由一个亚基的大小域和另一个亚基的小域形成，包括NADP结合位点和异柠檬酸-金属离子结合位点，通过诱导调节区段的重折叠和整体构象变化，调节IDH1 的活性和无活性状态及α-KG 产物和NADPH 的释放。完成催化后， IDH1 可以重新结合NADP + 和异柠檬酸，将其构象改变回开放的无活性形式。随着研究的深入，目前已经发现IDH1 与多种肿瘤的发生、发展、转移和预后有密切关系。结合部分研究和临床前、临床数据：（1）IDH1 突变发生在胶质瘤早期，常伴随继发性遗传异常，如肿瘤蛋白53(TP53)突变、ATP 依赖性解旋酶ATRX 缺失、X 连锁螺旋酶II(ATRX)缺失和染色体1p/19q 共缺失，这些改变与疾病的组织学分类有关。（2）IDH1 突变的分化软骨肉瘤(DDCHS)组织中的D-2-HG 水平明显高于正常组织的水平。（3）一些IDH 突变的AML 患者(尤其是IDH2-R172 突变)对传统化疗反应较差，复发率较高，因此，针对IDH 突变的靶向治疗可能是此类患者的最佳选择。除此以外，IDH1和IDH2突变还可能发生于胆管癌、黑色素瘤、前列腺癌、肺癌、乳腺癌及结肠癌等。根据2022年6月发表于Nature子刊的一篇文章，随着对IDH1研究的不断深入，IDH1抑制剂可能会成为治疗胰腺癌的重要靶点。一最新研究进展1、据不完全统计，目前在研的IDH1抑制剂二十余种，仅有艾伏尼布一款产品获批，近半数已迈入临床阶段。2、在研究企业上，其中跨国企业Agios Pharmaceuticals 、BMS、诺华是在该领域布局最多的企业，数量有3个；其它还包括Daiichi Sankyo、Forma Therapeutics、Bayer、礼来等；与此同时，国内企业通过自研和授权引进等方式，研发进度与国外旗鼓相当，其中包括葆元医药、和黄医药、华润三九、正大天晴、海和药业、海辰药业、君实等。3、将目前在研的药物统计如下：二重点产品介绍1、艾伏尼布TIBSOVO是一款口服靶向IDH1抑制剂，由Agios Pharmaceuticals（简称“Agios”）开发，被FDA最早获批用于IDH1突变的复发或难治性急性骨髓性白血病 (R/R AML) 的成年患者。2021 年，Agios将其肿瘤产品组合（包括 TIBSOVO）出售给施维雅（“Servier”），保留其对 vorasidenib 潜在的2 亿美元里程碑付款，以及在美国净销售额 15% 的特许权使用费。早在2018 年，基石药业以30 亿人民币，从Agios获得艾伏尼布在大中华区的开发权。2022年1月，艾伏尼布获NMPA批准，用于治疗携带IDH1易感突变的R/R AML成人患者。前不久，Agios将 TIBSOVO在美国净销售额 5% 的特许权出售给Sagard，一次性支付 1.318 亿美元。基于基石药业公布的CS3010-101研究数据，在携带IDH1突变的中国复发或难治性AML患者中，艾伏尼布显示了明确的疗效和可控的安全性，且与全球研究人群中的疗效和安全性数据基本一致。2、vorasidenibVorasidenib是由Agios开发的IDH1/2双重抑制剂，被开发用于复发或进展的神经胶质瘤。根据Clinical Cancer Research刊登的数据，在一项I期临床试验中评估了vorasidenib在IDH1/2突变的实体瘤患者中的安全性和疗效。结果显示：vorasidenib具有良好的安全性，且剂量限制性毒性是可逆的；18%非增强胶质瘤患者有客观缓解，其中1例部分缓解和3例轻微缓解。非增强胶质瘤患者的中位无疾病进展生存期（PFS）为36.8个月，增强胶质瘤患者的中位PFS为3.6个月。此外，在非增强胶质瘤患者中能够观察到肿瘤持续缩小。3、DS-1001DS-1001（AB-218）最初由Daiichi Sankyo开发，是一种能够穿透血脑屏障靶向IDH-1突变体的强效高选择性新型抑制剂，目前处于II期临床阶段。葆元医药获得在除日本以外的全球市场开发AB-218的权利，用于脑胶质瘤、AML和胆管癌等。葆元医药是一家临床阶段的全球性生物制药集团，致力于开发广泛的创新性新一代精准肿瘤治疗药物管线，用于医疗需求满足程度较低的领域。研究显示，AB-218在12例非增强型和35例增强型胶质瘤患者中开展的1期试验中，显示出有希望的疗效和安全性；非增强型和增强型患者的客观缓解率（ORR）分别为33%和17.1%。4、olutasidenibOlutasidenib由Forma Therapeutics研发，是靶向突变IDH1的强效、选择性、口服小分子抑制剂，可透过血脑屏障，开发用于治疗胶质母细胞瘤、复发/难治型急性髓系白血病、骨髓增生异常综合征和其它IDH1突变实体瘤。在一项Ⅰ期试验中，olutasidenib表现出良好的耐受性和临床活性。在一项注册性2期临床试验的中期分析中，在R/R AML患者中采用olutasidenib 150mg每日两次单药治疗 ，显示：ORR为46%，ORR的中位持续时间为11.7个月。其中，在基线时依赖输血的应答者中，达到CR + CRh（研究规定的主要终点）的患者的56天血小板输注非依赖性(TI)和RBC TI分别增加了100%和83%，而未达到CR + CRh的患者分别增加了56%和50%。中位OS为10.5个月。5、HMPL-306HMPL-306是和黄自主研发的IDH1/2的双重抑制剂，旨在解决对目前已上市IDH抑制剂的耐药问题。IDH1/2突变可导致DNA和组蛋白的异常高甲基化，从而引起表观遗传异常修饰改变而影响某些相关基因的转录表达，进而导致肿瘤的发生；临床数据表明，通过同时抑制IDH1和IDH2突变，有望为有其中任何一种IDH突变的癌症患者提供治疗效益，并可能解决因亚型转化导致的IDH抑制获得性耐药问题。公司预计2023年初在中国启动针对HMPL-306在血液恶性肿瘤患者I期研究的剂量扩展部分；并于2023年年中于美国及欧洲启动I期研究适应症特定性的剂量扩展队列，用于治疗IDH1及/或IDH2突变的患者。6、HH2301HH2301是海和药物与上海药物所共同研发的一种新型、高效、特异性的mIDH1抑制剂。非临床研究表明，该化合物具有优异的体内外抗肿瘤活性，在所有测试种属中均有良好的药代动力学性质和安全性。在含有IDH1突变的病人来源的多种实体瘤异种移植模型（PDX模型）中，HH2301体现显著的抗肿瘤活性。海和药物是中国自主创新生物技术公司，专注于抗肿瘤创新药物的发现、开发、生产及商业化，目前在研管线有13个核心候选药物，已于全球四个国家及地区取得18项IND或临床试验批准。封面图/摘要图：药时代版权声明/免责声明本文为授权转载内容，版权归作者所有。仅供感兴趣的个人谨慎参考，非商用，非医用、非投资用。欢迎朋友们批评指正！衷心感谢！文中图片、视频或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络根据CC0协议使用，版权归拥有者。任何问题，请与我们联系（电话：13651980212。微信：27674131。邮箱：contact@drugtimes.cn）。衷心感谢！谢雨礼博士 | 未来十年新药研发，我们要做什么？MNC对「法案」的反击：礼来终止小分子药管线，AZ可能再也不在美国推出新抗癌药了...推荐阅读【年度回顾】大话NASH新药研发！——2022年的进展和希望！ | 肝病新药联盟直播第1期药时代BD-033项目 | FXR靶向 安全有效潜在BIC小分子 NASH 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导读：肿瘤细胞即使在氧气充足的情况下也会通过糖酵解方式来进行代谢，消耗大量葡萄糖并最终生成乳酸，这种现象被称为肿瘤的有氧糖酵解，也叫做Warburg效应。在这一过程中存在一个重要的调节因子，即M2型丙酮酸激酶 (PKM2)，该酶催化其上游底物磷酸烯醇式丙酮酸PEP生成丙酮酸。PKM2在增殖的细胞尤其是肿瘤细胞中高表达。8月17日，四川大学华西医院林苹教授及李凯教授《Signal Transduction and Targeted Therapy》合作发表了一项研究“DDX39B drives colorectal cancer progression by promoting the stability and nuclear translocation of PKM2”，发现DDX39B 通过促进 PKM2 介导的代谢重编程驱动结直肠癌的进展。Doi: 10.1038/s41392-022-01096-7.研究背景 01 结直肠癌 (CRC) 是发病率排名第三的恶性肿瘤，最近的研究表明，代谢重编程对于肿瘤发生和转移至关重要。PKM2作为糖酵解途径关键的限速酶，在多种肿瘤中显著上调。最近发现PKM2 还可以转移到细胞核中，在细胞核中发挥蛋白激酶和共转录因子的作用，导致代谢和增殖基因的反式激活，然而，PKM2 在肿瘤发生过程中动态积累和核定位的分子机制仍不完全清楚。人类 DExD-box 解旋酶 39B (DDX39B) 是 DEAD-box 蛋白家族的成员，参与 RNA 代谢的许多步骤，在肿瘤中发生发展中起到至关重要的作用，然而，DDX39B在CRC中的具体作用和详细机制尚不清楚。研究过程 02 研究人员通过GEO数据库鉴定出与CRC发生和转移相关的靶基因DDX39B（图1），并通过TCGA数据库及大样本临床数据进行验证，发现DDX39B在CRC中显著高表达且与CRC患者预后负相关，且在体内及体外促进CRC的生长和转移。研究人员为进一步确定 DDX39B 在 CRC 中上调的机制，通过分析DDX39B 的启动子并进行验证，发现Sp1可激活 CRC 细胞中的 DDX39B 转录。图1. 通过GEO数据库筛选与CRC发生和转移相关的靶基因此外，研究人员为明确DDX39B发挥作用的机制，通过免疫沉淀联合质谱技术鉴定出DDX39B的相互作用蛋白PKM2，并发现DDX39B 与 PKM2 的相互作用可防止其降解，且DDX39B可促进不依赖 ERK 的 PKM2 核转位（图2），而DDX39B 可以通过增强 CRC 细胞的核 PKM2 功能促进有氧糖酵解进而促进肿瘤进展。图2. DDX39B促进不依赖 ERK 的 PKM2 核转位为进一步明确DDX39B与PKM2的互作机制，研究人员通过结构生物信息学分析了DDX39B与PKM2的空间结构并进行对接测试，发现DDX39B 上的 Arg319 是 PKM2 结合和 DDX39B 促进 CRC 发生和发展的能力所必需的（图3）。此外，研究人员亦发现核 PKM2 介导的 Warburg 效应对于 DDX39B 触发的 CRC 致瘤性和转移也是必不可少的。图3. Arg319 对于DDX39B 促进 CRC发生和发展至关重要研究意义 05 这项研究将 DDX39B 确定为导致 CRC 恶性进展的 Warburg 效应的关键启动子，揭示了 DDX39B 的临床价值，并为 DDX39B介导的代谢可塑性提供了理论依据，通过筛选靶向 DDX39B 或阻断 DDX39B-PKM2 结合的抑制剂可能是 CRC治疗的新策略。参考资料：Zhao G, Yuan H, Li Q, et.al. DDX39B drives colorectal cancer progression by promoting the stability and nuclear translocation of PKM2. Signal Transduct Target Ther. 2022 Aug 17;7(1):275. doi: 10.1038/s41392-022-01096-7.