更新于：2024-09-19

MxA

更新于：2024-09-19

基本信息

别名

IFI-78K、Interferon-induced GTP-binding protein Mx1、Interferon-induced GTP-binding protein Mx1, N-terminally processed

+ [8]

简介

Interferon-induced dynamin-like GTPase with antiviral activity against a wide range of RNA viruses and some DNA viruses. Its target viruses include negative-stranded RNA viruses and HBV through binding and inactivation of their ribonucleocapsid. May also antagonize reoviridae and asfarviridae replication. Inhibits thogoto virus (THOV) replication by preventing the nuclear import of viral nucleocapsids. Inhibits La Crosse virus (LACV) replication by sequestering viral nucleoprotein in perinuclear complexes, preventing genome amplification, budding, and egress. Inhibits influenza A virus (IAV) replication by decreasing or delaying NP synthesis and by blocking endocytic traffic of incoming virus particles. Enhances ER stress-mediated cell death after influenza virus infection. May regulate the calcium channel activity of TRPCs.

关联

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2024-12-31·Autoimmunity

Novel peripheral blood mononuclear cell mRNA signature for IFN-beta therapy responsiveness prediction in multiple sclerosis

Article

作者: Zhong, Di ; Li, Guozhong ; Xue, Yang ; Chen, Hongping ; Yin, Pengqi

Interferon-beta (IFN-__-mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML"-__β) is one of the classical drugs for immunomodulatory therapy in relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS) patients, but the drug responsiveness of different patients varies. Currently, there is no valid model to predict IFN-__-mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML"-__β responsiveness. This research attempted to develop an IFN-__-mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML"-__β responsiveness prediction model based on mRNA expression in RRMS patient peripheral blood mononuclear cells. Peripheral blood mononuclear cell mRNA expression datasets including 50 RRMS patients receiving IFN-__-mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML"-__β treatment were obtained from GEO. Among the datasets, 24 cases from GSE24427 were included in a training set, and 18 and 9 cases from GSE19285 and GSE33464, respectively, were adopted as two independent test sets. In the training set, blood samples were collected immediately before first, second, month 1, 12, and 24 IFN-__-mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML"-__β injection, and the mRNA expression data at four time points, namely, two days, one month, one year and two years after the onset of IFN-__-mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML"-__β treatment, were compared with pre-treatment data to identify IFN-stimulated genes (ISGs). The ISGs at the one-month time point were used to construct the drug responsiveness prediction model. Next, the drug responsiveness model was verified in the two independent test sets to examine the performance of the model in predicting drug responsiveness. Finally, we used CIBERSORTx to estimate the content of cell subtypes in samples and evaluated whether differences in the proportions of cell subtypes were related to differences in IFN-__-mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML"-__β responsiveness. Among the four time points, one month was the time point when the training set GSE24427 and test set GSE33464 had the highest number of ISGs. Functional analysis showed that these one-month ISGs were enriched in biological functions such as the innate immune response, type-I interferon signalling pathway, and other IFN-__-mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML"-__β-associated functions. Based on these ISGs, we obtained a four-factor prediction model for IFN-__-mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML"-__β responsiveness including MX1, MX2, XAF1, and LAMP3. In addition, the model demonstrated favourable predictive performance within the training set and two external test sets. A higher proportion of activated NK cells and lower naive CD4/total CD4 ratio might indicate better drug responsiveness. This research developed a polygene-based biomarker model that could predict RRMS patient IFN-__-mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML"-__β responsiveness in the early treatment period. This model could probably help doctors screen out patients who would not benefit from IFN-__-mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML"-__β treatment early and determine whether a current treatment plan should be continued.

2024-12-31·Virulence

The long noncoding RNA loc107053557 acts as a gga-miR-3530-5p sponge to suppress the replication of vvIBDV through regulating STAT1 expression

Article

作者: Li, Jiaxuan ; Zhou, Han ; Tang, Lijie ; Jiang, Yanping ; Li, Yue ; Cui, Wen ; Huang, Xuewei

Infectious bursal disease virus (IBDV) causes immunosuppression and high mortality in young chickens. Long non-coding RNAs (lncRNAs) and microRNAs (miRNAs) are important regulators during viral infection. However, detailed the regulatory mechanisms of lncRNA-miRNA-mRNA have not yet been described in IBDV infection. Here, we analysed the role of lncRNA53557/gga-miR-3530-5p/STAT1 axis in very virulent IBDV (vvIBDV) infection. Evidently upregulated expression of lncRNA53557 was observed in bursa of Fabricius and DT40 cells. Meanwhile, overexpression of lncRNA53557 promoted STAT1 expression and inhibited vvIBDV replication and vice versa, indicating that the upregulation of lncRNA53557 was part of the host antiviral defence. The subcellular fractionation assay confirmed that lncRNA53557 can be localized in the cytoplasm. Further, dual-luciferase reporter, RNA pulldown, FISH and RT-qPCR assays revealed that lncRNA53557 were directly bound to gga-miR-3530-5p and had a negative regulatory relationship between them. Subsequent mechanistic analysis showed that lncRNA53557 acted as a competing endogenous RNA (ceRNA) of gga-miR-3530-5p to relieve the repressive effect of gga-miR-3530-5p on its target STAT1, as well as Mx1, OASL, and ISG15, thereby suppressing vvIBDV replication. The study reveals that a network of enriched lncRNAs and lncRNA-associated ceRNA is involved in the regulation of IBDV infection, offering new insight into the mechanisms underlying IBDV-host interaction.

2024-12-01·Cellular and Molecular Life Sciences

Influenza A virus infection activates caspase-8 to enhance innate antiviral immunity by cleaving CYLD and blocking TAK1 and RIG-I deubiquitination

Article

作者: Zhang, Jingting ; Liang, Hailiang ; Wang, Xiaoquan ; Liu, Kaituo ; Zhang, Wenhui ; Liu, Xiufan ; Xu, Xiulong ; Liu, Wei ; Liu, Penggang ; Yu, Huidi ; Sun, Yuling ; Zhang, Pinghu ; Sun, Jing

Caspase-8, an aspartate-specific cysteine protease that primarily functions as an initiator caspase to induce apoptosis, can downregulate innate immunity in part by cleaving RIPK1 and IRF3. However, patients with caspase-8 mutations or deficiency develop immunodeficiency and are prone to viral infections. The molecular mechanism underlying this controversy remains unknown. Whether caspase-8 enhances or suppresses antiviral responses against influenza A virus (IAV) infection remains to be determined. Here, we report that caspase-8 is readily activated in A549 and NL20 cells infected with the H5N1, H5N6, and H1N1 subtypes of IAV. Surprisingly, caspase-8 deficiency and two caspase-8 inhibitors, Z-VAD and Z-IETD, do not enhance but rather downregulate antiviral innate immunity, as evidenced by decreased TBK1, IRF3, IκBα, and p65 phosphorylation, decreased IL-6, IFN-β, MX1, and ISG15 gene expression; and decreased IFN-β production but increased virus replication. Mechanistically, caspase-8 cleaves and inactivates CYLD, a tumor suppressor that functions as a deubiquitinase. Caspase-8 inhibition suppresses CYLD cleavage, RIG-I and TAK1 ubiquitination, and innate immune signaling. In contrast, CYLD deficiency enhances IAV-induced RIG-I and TAK1 ubiquitination and innate antiviral immunity. Neither caspase-3 deficiency nor treatment with its inhibitor Z-DEVD affects CYLD cleavage or antiviral innate immunity. Our study provides evidence that caspase-8 activation in two human airway epithelial cell lines does not silence but rather enhances innate immunity by inactivating CYLD.

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2024-06-22

·精准药物

曹雪涛院士团队发现精胺直接靶向JAK通路抑制自身免疫

长期激活IFN-I通路会导致自身免疫性疾病，许多炎症性自身免疫性疾病也是由促炎细胞因子的异常产生和功能引起的。因此，表征免疫细胞如何以内在方式发展以精确控制其 IFN-I 和促炎细胞因子的产生和效应反应将加深对自身免疫和耐受机制的理解。目前已证实多种代谢物除了具有代谢功能外，还在调节不同的免疫过程中发挥各种作用。因此，识别调节免疫的代谢物及其蛋白质靶点，然后开发它们的小分子模拟物是一种有前途的自身免疫性疾病治疗方法。然而，直接调节自身免疫中 IFN-I 等细胞因子促炎反应的细胞代谢物需要进一步鉴定。 2024年6月21日，中国医学科学院基础医学研究所曹雪涛院士团队在Immunity（IF=25.5）发表题为“Cellular spermine targets JAK signaling to restrain cytokine-mediated autoimmunity”的文章，发现精胺（spermine）广谱性地抑制JAK1介导的I型及II型细胞因子免疫应答及其炎症效应。机制上，精胺通过直接结合JAK1蛋白、抑制JAK1与相关细胞因子受体结合，进而阻断细胞因子下游信号转导通路的激活，发挥了免疫抑制与抗炎的作用，而体内应用精胺能够有效缓解自身免疫性疾病小鼠模型的疾病进程。此外，团队还基于天然精胺结构自行构建合成了精胺衍生物SD1，并证明其具有广谱免疫抑制与抗炎功能，有望成为新型免疫抑制剂药物。 Highlights 1）精胺抑制JAK1介导的I/II型细胞因子信号传导； 2）精胺占据JAK1 N端口袋，限制其与受体结合； 3）细胞内精胺含量低可增强SLE PBMCs 中的ISG和狼疮特征； 4）精胺及其衍生物SD1可减轻自身免疫小鼠的病理特征 1、功能筛选发现可抑制 IFN-I 反应的精胺为了研究巨噬细胞在 IFN-I 刺激下的代谢物情况，作者利用靶向代谢组学方法分析了接受或未接受 IFN-b 治疗的小鼠骨髓来源的巨噬细胞（BMDM），发现73 种代谢物发生显著变化，并利用非靶向代谢组学分析方法在水泡性口炎病毒（VSV）感染诱导 IFN-I 产生后，在 BMDM 中发现了43 种代谢物发生显著变化。在两个实验系统中出现的这些变化的代谢物中，有5种代谢物发生了共同变化，接着利用报告基因筛选技术发现其中的精胺是巨噬细胞中干扰素-I（IFN-I）反应的有效抑制剂。图1 精胺抑制巨噬细胞中的IFN-I反应 2、精胺抑制IFN-I、IFN-g、IL-2和IL-6诱导的JAK信号传导在BMDM中，精胺显著降低IFN-b 刺激引起的p-JAK1、p-酪氨酸激酶2 (TYK2)、p-STAT1 和 p-STAT2。RNA-seq显示精胺预处理降低了IFNb诱导的ISG mRNA，对IFN-b刺激后精胺和DMSO处理的细胞之间差异下调基因的GO分析显示与细胞因子反应相关的基因主要富集。此外，精胺抑制了人类单核细胞 THP-1 细胞中的 IFN-b 信号传导。JAK-STAT 通路是多种细胞因子的关键下游信号传导事件，精胺广泛抑制了各种细胞中由 IFN-g、IL-6和IL-2触发的JAK-STAT通路的激活。这些数据表明，精胺通过阻断 JAK 激活来抑制细胞的细胞因子反应。图2 精胺抑制不同细胞因子刺激后JAK1信号转导 3、精胺直接与JAK1的FERM和SH2结构域结合损害 JAK1-细胞因子受体互作 JAK1组成性地结合细胞因子受体的细胞内结构域，细胞因子触发受体二聚化和Janus 激酶的反式磷酸化，JAK1与细胞因子受体之间的相互作用对于信号激活至关重要。由于精胺抑制了细胞因子触发的JAK1磷酸化，作者猜测精胺有可能作用于JAK1与受体互作环节。随后，通过邻位标记技术（PLA）、免疫共沉淀及生物素精胺Pulldown、分子对接和分子动力学分析等实验体系验证了这一猜想，即精胺通过直接结合JAK1蛋白精胺直接与JAK1的N-末端FERM和SH2结构域结合，从而阻断了JAK1与细胞因子受体的结合，进一步在JAK1蛋白N端结构区域内鉴定到两个精胺结合的关键口袋，并通过突变验证证实了上述口袋对于精胺调控的JAK1/受体互作起到关键作用。图3 精胺直接与JAK1的FERM和SH2结构域结合损害JAK1-细胞因子受体互作 4、异常的精胺代谢途径会干扰 JAKSTAT 信号传导和细胞因子反应细胞内的多胺浓度由一组酶精细调节。鸟氨酸脱羧酶（Odc1）和亚精胺/精胺N1-乙酰转移酶1（Sat1）是多胺代谢中的限速酶。在巨噬细胞中，IFN-b 刺激后，ODC1 表达降低，而 SAT1 表达增加。当暴露于细胞因子刺激时，细胞会经历增强的多胺分解代谢或减弱的多胺合成代谢，作者通过代谢流实验发现IFN-b刺激下精胺分解代谢被激活，而补充精胺而不是亚精胺是补充细胞内精胺池的有效方法，尤其是在炎症环境下。作者接着发现精胺代谢途径的扰动显著影响了JAK-STAT信号传导和细胞因子反应。操纵参与精胺代谢的关键酶，如ODC1、SMS和SAT1，可以改变细胞对IFN-β刺激的反应。这些发现突出了代谢过程和免疫调节之间的复杂关系。总之，当细胞对细胞因子应激作出反应时，细胞内的精胺池和代谢途径受到严格控制，而且异常的精胺代谢途径会干扰 IFN-I 和相关的细胞因子反应。图4 扰乱精胺代谢途径会干扰细胞 IFN-I 反应 5、精胺会削弱 SLE 患者PBMCs 中的IFN-I反应作者接着检测了SLE患者的外周血单核细胞（PBMC），发现SLE 患者的PBMCs显示出异常的多胺代谢酶表达，例如SAT1和ODC1 mRNA水平增强，表明SLE患者的多胺代谢途径总体激活。随后，对精胺浓度低或高的 SLE 患者的 PBMCs进行RNA-seq分析表明，发现与精胺浓度高的SLE患者相比，精胺浓度低的SLE患者的PBMCs显示出增强的IFN-a和IL-4反应特征。此外，较低的精胺浓度与T细胞和B细胞中狼疮特征的表达呈正相关，表明精胺是识别SLE进展的潜在关键因素。总之，数据证实了精胺在抑制SLE 患者PBMCs中IFN信号传导方面的作用，表明精胺消耗可能与SLE等自身免疫性疾病的发病机制密切相关，并暗示体内注射精胺可能通过抑制异常的 IFN-I 反应对SLE患者产生治疗作用。图5 精胺会削弱SLE患者PBMCs中的IFN-I反应 6、精胺可抑制体内 IFN-a反应并减轻小鼠SLE模型中的皮肤病变体内用精胺预处理可降低静脉注射hIFNa-1b的小鼠肝脏和肺脏中的 Cxcl10 和 Isg15 mRNA 或 PBMCs 中的 Mx1 和 Isg15 mRNA。此外，注射 hIFNa-1b 后，Sat1-/-小鼠肝脏和肺脏中 Cxcl10 和 Isg15 的表达或 PBMCs 中 Mx1 和 Cxcl10 的表达低于 Sat1+/+ 小鼠。因此，体内施用精胺可有效抑制 IFN-I 反应，表明精胺在SLE或其他I型干扰素病中具有潜在的治疗价值。于是，作者采用了pristane诱导的SLE小鼠模型，使用野生型或Ifnar1缺陷型小鼠以确定精胺在体内控制自身免疫性疾病中的作用。RNA-seq分析发现，精胺预处理或Ifnar1缺失显著降低了ISG表达，Reactome通路分析表明，体内施用精胺导致的通路重塑与Ifnar1缺失导致的通路重塑非常相似。精胺预处理或Ifnar1缺陷的SLE小鼠模型表现出较轻的皮肤损伤、减少的皮肤损伤和表皮增生。总的来说，体内注射精胺可以抑制体内IFN-I反应并减轻Pristine诱发的SLE小鼠模型中的自身炎症损伤和疾病进展。图6 精胺可抑制体内 IFN-a 反应并减轻小鼠 SLE 模型中的皮肤病变 7、体内施用精胺及其衍生物SD1可减弱自身免疫发病机制最后，作者尝试从天然精胺中开发具有广泛免疫抑制功能的药理活性化合物。选择通过药效团杂交和骨架跳跃策略设计的69 种候选化合物，通过功能筛选，确定了一种有吸引力的精胺衍生物（spermine derivative 1，SD1）。体外实验发现SD1在IFN-b刺激后有效抑制 RAW-Lucia 细胞中的ISG启动子活性，在IFN-I刺激后抑制PM中的JAK1信号传导，生物层干涉测定表明SD1与小鼠JAK1的N端结合。接着体内实验显示精胺和SD1对MRL/lpr狼疮易感小鼠的具有免疫抑制作用，SD1治疗后观察到病情进展减轻，且SD1 具有广泛的免疫抑制特性。此外，在咪喹莫特 (IMQ) 诱导的银屑病样小鼠模型中，SD1 更能诱导皮肤病变缓解、减少免疫细胞浸润并防止体重减轻。数据表明，精胺及其衍生物 SD1 可能是一种免疫抑制化合物，可广泛用于预防与过度 I/II 型细胞因子反应和 T 细胞过度激活相关的病理疾病。图7 精胺衍生物SD1对细胞因子信号传导和自身免疫小鼠模型表现出广泛抑制作用总结研究通过对IFN-β激活的巨噬细胞进行代谢组学分析和 IFN 刺激反应元件报告基因筛选，确定精胺是Janus 激酶 (JAK) 信号传导的代谢物制动器。精胺直接与JAK1的FERM和SH2结构域结合，从而削弱 JAK1-细胞因子受体相互作用，从而广泛抑制由细胞因子 IFN-I、IFN-II、白细胞介素 (IL)-2 和 IL-6 触发的JAK1磷酸化。SLE患者的外周血单核细胞 (PBMC) 中精胺浓度降低，表现出增强的IFN-I和狼疮基因特征。精胺治疗可减弱 SLE 和银屑病小鼠的自身免疫发病机制，并降低SLE患者单核细胞中的IFN-I信号传导。最后，作者合成了一种精胺衍生物（SD1），并表明它具有强大的免疫抑制功能。研究结果表明，精胺是细胞稳态的代谢检查点，也是控制自身免疫性疾病的潜在免疫抑制分子。图8 精胺及其衍生物直接靶向JAK信号通路抑制自身免疫原文链接： https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.immuni.2024.05.025 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

2023-08-18

·药创客

中国药科大学团队发布首个带状疱疹mRNA疫苗与上市疫苗SHINGRIX的系统免疫学比对研究

撰文：中国药科大学杨勇/林昂团队带状疱疹是由潜伏在体内的水痘-带状疱疹病毒（Varicella Zoster Virus, VZV）再激活引起的急性感染性皮肤疾病，在50岁以上及免疫功能不全人群中高发。目前，葛兰素史克(GSK)旗下的蛋白亚单位疫苗Shingrix 霸占全球带疱疫苗市场，在2023年第二季度就为GSK带来近12亿美元的收入。虽然该疫苗市场定价高、供应不足且临床副作用相对较大，但其高达90%以上的保护效力使其仍备受市场青睐。近年来，包括Moderna, BioNTech 在内的国内外数十家mRNA药物研发企业聚焦带状疱疹疫苗赛道。然而截至目前，mRNA技术在带疱疫苗研发中的具体优势及与Shingrix的系统药效比对研究仍是空白。近日，中国药科大学杨勇/林昂团队基于自主mRNA技术开发出一款新型带状疱疹mRNA疫苗（命名: ZOSAL），并在小鼠及恒河猴模型中完成了与Shingrix的头对头系统药效学比对及免疫机制学研究，研究成果在预印本BioRxiv上线：“Herpes zoster mRNA vaccine induces superior vaccine immunity over licensed vaccine in mice and rhesus macaques”。研究显示，在成年小鼠和老龄小鼠中，低、中剂量的VZV mRNA疫苗既能够明显激活病毒特异性T细胞应答，且显著优于Shingrix。此外，IL-21分泌型滤泡辅助T细胞应答也得到明显活化（图1和2）。图1. 成年C57BL/6小鼠中，ZOSAL诱导出显著高于Shingrix的病毒特异性Th1型细胞应答。图2. 老龄C57BL/6小鼠中，ZOSAL诱导出显著高于Shingrix的病毒特异性Th1型细胞应答。接下来，团队进一步使用非人灵长类动物模型开展全方位系统免疫学研究。结果显示，ZOSAL接种后的恒河猴体内产生了显著高于Shingrix组的Th1型T细胞应答。值得注意的是，单针mRNA疫苗免疫2周后既能够诱导明显的病毒特异性T细胞活化（图3）。图3. 在恒河猴中，ZOSAL诱导出显著高于Shingrix的病在此基础上，团队进一步围绕疫苗应答的发生机制展开研究。通过对二次免疫接种后24小时的恒河猴外周血淋巴细胞进行RNA测序分析，发现两款疫苗均能够显著激活以髓系细胞活化、I型干扰素通路活化、抗原加工提呈增强为主要特征的天然免疫应答指征。而意外的是，Shingrix接种在诱导T细胞活化相关基因上调的同时，也伴随诱导T细胞功能负调基因的上调。相比之下，mRNA疫苗接种后未产生该负调效应。此外，通过对疫苗接种前后共45项关键免疫指标的多变量相关性和聚类分析，发现了疫苗特异性T细胞应答的早期相关标志物。Mx1, isg20, b2m等与IFN通路活化和抗原加工处理相关的基因与T细胞应答呈现显著正相关性。而抗体ADCP功能，中性粒细胞/淋巴细胞比例（NLR）水平则与之呈现负相关，提示特殊的吞噬细胞群体在疫苗接种后的一过性升高可能影响mRNA疫苗免疫效力。该团队目前围绕这一现象正开展后续研究工作。图4. 2种疱疹疫苗接种后早期天然免疫基因图谱变化和多参数相关性分析。本项研究中，团队还依托中国药科大学新药安全评价研究中心（GLP）平台，针对ZOSAL的初步安全性进行了分析。结果显示，恒河猴血清中包括肝脏、肾脏酶在内的系列血清生化指标在疫苗接种后保持稳定。值得注意的是，Shingrix接种后，血小板激活相关、疼痛相关基因出现了明显上调。相比较，mRNA疫苗接种后，这两类基因群体并未出现显著变化（图5）。初步安全性评价结果显示了该新型带状疱疹mRNA疫苗的安全性优于已上市疫苗Shingrix。图5. ZOSAL与Shingrix在恒河猴体内的初步安全性分析。该研究的第一通讯作者中国药科大学林昂研究员介绍到 “带状疱疹病毒的特殊性在于其初次感染后的终身潜伏，且T细胞介导了绝对的免疫保护，抗体完全不发挥作用，这恰恰对应了mRNA疫苗的优势。后疫情时代，mRNA技术如何得到科学合理的应用，在哪一类疾病的药物开发中发挥优势，是需要思考的问题。”该研究由中国药科大学、山东大学、大连医科大学、瑞典卡洛琳斯卡医学院等多家院校合作完成，并得到炉石生物在脂质分子开发等方面的技术支持。研究获得中国药科大学兴药青创启动基金、国家自然科学基金、江苏省自然科学基金、国家自然科学基金（中国-瑞典）国际合作项目等资助。参考资料https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.08.16.553640v1.识别微信二维码，添加小编，符合条件者即可申请加入微信群！请注明：姓名+单位！遇声明：本文旨在传递更多信息，版权归原作者所有。原创文章转载均需经过授权并注明来源，如涉及内容、版权或其他问题请时联系小编删除！文章仅代表作者个人观点，并不代表公众号立场。本公众号拥有对此声明的最终解释权！投稿邮箱：yck19876@163.com

疫苗信使RNA

2023-08-07

·生物谷

《自然·免疫学》：T细胞这么快就“不行”了！最新研究显示，CD8阳性T细胞耗竭在接触肿瘤后6小时即可发生

研究者们表示，CD8+T细胞在肿瘤微环境内出乎意料地快速耗竭，无疑对过继性细胞疗法及免疫检查点抑制剂治疗不利，未来需要尽快阐明各方面的耗竭调控机制，从而让CD8+T细胞快速恢复自己的杀手本能，或是指导免疫系统抗击癌症的努力是艰苦的，这一点没人会否认，所以在肿瘤微环境里浸润的CD8+T细胞，往往已处于耗竭状态、功能和活性显著下降，倒是很符合大战后的精疲力尽，按说也不能怪罪它们。可是，美国范德堡大学研究团队刚刚发表在《自然·免疫学》上的一项最新研究，却让奇点糕惊了个呆：一直被视为是个相对慢性的过程，需要数天甚至数周才完成的CD8+T细胞耗竭，竟然在接触肿瘤后的6-12小时内就能发生，此时CD8+T细胞甚至都来不及分裂增殖，与抗感染时的T细胞耗竭完全不同！即使是被充分激活，状态和功能完全拉满的T细胞，被投入到肿瘤微环境中也会迅速发生耗竭。长期暴露于肿瘤抗原的话，更会导致T细胞在表观遗传层面发生明显重塑，留下特有的耗竭“印记”，因此如何抓住早期干预的关键时间窗，尽早逆转CD8+T细胞耗竭，可能是未来免疫治疗的一个关键课题[1]。论文首页截图基于既往T细胞耗竭相关研究的经验[2]，研究者们选择在肝癌小鼠模型中纵向追踪CD8+T细胞的功能和状态变化，在将CD8+T细胞转移到小鼠体内的最初60个小时里（也是细胞分裂期），研究者们每12小时一次展开分析。然而根本不用等到60个小时，研究者们在第12小时进行第1次分析时，CD8+T细胞就已完全无法响应抗原刺激，分泌IFN-γ和肿瘤坏死因子（TNF）等效应因子；相比之下急性感染期小鼠肝脏、脾脏及淋巴结内CD8+T细胞仍未耗竭。且这种效应功能下降的进程，在第6小时内就已经开始了，这完全出乎研究者们的意料，而且随后在转移性黑色素瘤小鼠模型中，研究者们也复现了上述发现，意味着CD8+T细胞早早耗竭的情况，绝不仅在肝癌中存在。 CD8+T细胞的效应功能早早就开始下降在分泌IFN-γ和TNF能力下降的同时，CD8+T细胞内也同步发生着遗传和表观遗传两个层面的改变，首先发生的是进入肿瘤微环境前6小时内明显的染色质重塑，涉及多个与T细胞受体（TCR）信号有关的基因（如Irf4、Nfatc2等）。而把观察时间继续延长到第6天和第30天时，与病毒慢性感染或较晚耗竭的肿瘤内CD8+T细胞相比，早早耗竭的这部分CD8+T细胞也有显著的基因表达差异，如T细胞功能负向调节分子（Rgs16、Pdcd1等）表达增多、炎症相关基因（Mx1等）及颗粒酶A/B（Gzma/b）等效应因子表达下降，整体就是一副精疲力竭的样子。早期耗竭CD8+T细胞的遗传和表观遗传改变即使把这些CD8+T细胞从肿瘤微环境中“救出来”，转移到非荷瘤小鼠体内，也仍然有相当一部分CD8+T细胞无法恢复效应功能，这与CD8+T细胞未能被充分诱导、产生调控分化方向的转录因子有关；实验还显示，在肿瘤微环境内停留时间越长，CD8+T细胞的表观遗传耗竭“印记”就越明显也越不可逆。研究者们表示，CD8+T细胞在肿瘤微环境内出乎意料地快速耗竭，无疑对过继性细胞疗法及免疫检查点抑制剂治疗不利，未来需要尽快阐明各方面的耗竭调控机制，从而让CD8+T细胞快速恢复自己的杀手本能，或是指导个体化的精准免疫治疗，预测哪些患者的CD8+T细胞更可能快速耗竭。参考文献： [1]Rudloff M W, Zumbo P, Favret N R, et al. Hallmarks of CD8+ T cell dysfunction are established within hours of tumor antigen encounter before cell division[J]. Nature Immunology, 2023. [2]Schietinger A, Philip M, Krisnawan V E, et al. Tumor-specific T cell dysfunction is a dynamic antigen-driven differentiation program initiated early during tumorigenesis[J]. Immunity, 2016, 45(2): 389-401.