TRPM5

点击上方的 行舟Drug ▲ 添加关注掩味用辅料及其应用来源《药学学报》2023年作者孔祥安妮，赵磊，展文珍，李宇轩，李畅，涂家生，孙春萌国家药品监督管理局药物制剂及辅料研究与评价重点实验室，中国药科大学药学院药剂系；国家药品监督管理局药品审评中心；天津医科大学药学院药剂学系摘要药物的口感对患者的顺应性有着重要的影响，但大多数活性药物成分具有让人不适的口感，尤其是中药材。通过各种掩味性能的药用辅料结合相应技术可以改善药品口感和其他剂型特征，从而提高患者顺应性。本文主要通过对掩味用辅料进行汇总，从辅料角度解释掩味机制并介绍相关用途，为儿童制剂掩味的进一步研究提供参考。关键词药用辅料；掩味；儿童制剂；应用研究_正文_药物主要由三大部分组成：活性药物成分（Active pharmaceutical ingredient，API）、药用辅料和药包材。药用辅料是指制剂中除API外其他成分的总称，优良的药用辅料不仅可以增强API稳定性，延长药品的有效期，更好地调控活性成分在体内外的溶出或释放行为，还可以改善病人依从性，同时影响药物的安全性、有效性、稳定性、依从性和经济价值，是药物制剂的基础材料和重要组成部分，在制剂剂型和生产中起着关键作用[1]。儿童制剂是一种特殊的制剂，主要面向儿童群体。美国一项来自800多名儿科医生的调查显示，90.8%的急性儿科病人和83.9%的慢性儿科病人服药顺应性差，从而影响病人的坚持服药率[2]。而为了减少孩子对药物的抗拒，部分家长会将药物溶解在糖水、牛奶、饮料中，这很可能对药物疗效造成影响。因此，有必要通过掩味用辅料对儿童制剂进行掩味，改善儿童服药的顺应性进而提高药物疗效。本文对药物制剂中常见掩味用辅料进行了汇总并主要介绍了其掩味机制及应用。1矫味剂掩味最常见的方式就是通过在处方中添加矫味剂，刺激甜味受体混淆大脑味觉感知或阻断苦味受体信号传递到大脑以降低苦味。药物制剂中使用的矫味剂包括甜味剂、芳香剂、增稠剂、味蕾麻痹剂等，表1列举了药物制剂中常用矫味剂。甜味剂与芳香剂通过甜味、嗅觉产生的神经冲动与苦味产生的神经冲动在中枢综合后混淆大脑味觉，淡化对苦味的感受。味觉增效剂常与人工甜味剂联用，提高大脑对甜味的感知并掩盖人工甜味剂的不良后味。增稠剂多用于液体制剂中增加黏度，干扰味蕾味觉而矫味。味蕾麻痹剂可暂时麻痹味蕾上的味觉细胞，提高苦味阈值，使患者服药时感受不到苦味或使苦味减轻，由有机酸与碳酸氢钠组成的泡腾剂遇水可产生大量二氧化碳麻痹味蕾。1.1 甜味剂添加甜味剂是首选的掩味技术，其不需要专门的生产设备、操作简便，适用于各种固体和液体剂型。不同的甜味剂对苦味的抑制作用不同，若药物的苦味较轻，可以只用一种甜味剂做矫味剂。甜味剂可以和味觉感受器上的G蛋白结合[3]，从而阻断苦味信号传递大脑，便不会产生苦味。常用的甜味剂可分为天然甜味剂和人工合成甜味剂。1.1.1 天然甜味剂天然甜味剂主要有甘草甜素、蔗糖、单糖浆及甜菊糖等，其中蔗糖作为最为常见的甜味剂之一，已被收录于中国药典（ChP）和美国药典（USP）中，并用于包括片剂、胶囊及注射剂等多种剂型。甜菊糖高甜度、低热量，甜度是甘蔗的200倍，而热量仅为甘蔗的1/300，对于心脑血管患者和糖尿病患者有一定的治疗作用[4]。Zhang等[5]认为甜菊糖在不影响黄柏苍术汤疗效的情况下，对黄柏苍术汤苦味抑制效果突出，并且有较高的安全性，使用者的肝肾功能并未在用药后有明显的损害。1.1.2 人工合成甜味剂人工合成的甜味剂主要有糖精钠、糖精、阿司帕坦和三氯蔗糖等，均被收载入USP和ChP中，三氯蔗糖是最为理想的甜味剂之一，以蔗糖为原料，安全度高，甜度可达蔗糖的400~800倍。糖精是最早的合成甜味剂，不过因其具有致癌风险，已逐渐被市场所淘汰。甜蜜素价格低廉，在我国仍是符合标准的添加剂之一，其甜度是蔗糖的50倍左右。阿斯巴甜多用于饮料中，市场需求量大，甜度是蔗糖的200倍。Chen等[6]认为阿斯巴甜在醋蛋保健口服液中的矫味效果显著。甜味剂依据功能可分为营养甜味剂、高强度甜味剂和多元醇和氢化淀粉水解物三种，它们有不同的感官特性、功能特性，由于个体差异性，很难找到特定的适合每个人个体甜味剂，因此大多通过使用混合甜味剂来降低特定甜味剂的摄取率[7]。1.2 芳香剂芳香剂主要通过影响嗅觉来混淆大脑以掩盖药物的不良味道，常用的芳香剂包括天然香料和香精两大类。天然香料多从植物中提取而来，比如从薄荷中提取薄荷油，桂皮中提取桂皮油，还有酊剂、醑剂、芳香水剂等。香精即人造香料，通过调配而产生天然风味，在制剂中比较常见的有柠檬香精、巧克力香精、桔子香精等。儿童喜甜，在一些口服制剂中添加水果风味的香精，可以大大减弱苦味带来的不适感。Guan等[8]对5, 6-二氢-1, 3, 5-二噻嗪类物质作为食用香精的合成与应用研究进行了概述。Zuo等[9]发现在复方玄参口腔喷雾剂中，添加薄荷脑的矫味效果显著。1.3 增稠剂增稠剂由于其性质黏稠缓和，可以将药物的释放延缓，从而控制药物的不良味道向味蕾扩散，干扰味蕾的味觉以达到掩味的效果，同时其黏稠的性质也可以使溶液增稠。临床上常用的增稠剂包括羧甲基纤维素钠、黄原胶、明胶、阿拉伯胶及甲基纤维素等。另外，芳香剂、胶浆剂和与甜味剂联合使用能提高掩味效果。患有口咽吞咽困难的老年人无法安全吞咽药丸，因此其中一些人使用液体配方药物与增稠剂混合，以确保安全[10]。据报道[11]，某些类型的增稠剂添加在口崩片中会影响片剂的分解和溶解，因此在处方设计时选择一种不影响药物溶解性、活性的增稠剂是很有必要的。1.4 味蕾麻痹剂根据美国食品药品监督管理局（FDA）对泡腾片的定义，泡腾片是在给药前在水中溶解或分散的片剂[12]。泡腾片含有酸性物质（柠檬酸、酒石酸、苹果酸或任何其他合适的酸或酸酐）和碳酸盐或碳酸氢盐（钠、钾或任何其他合适的碱金属碳酸盐或碳酸氢盐）[13]。酸性物质与碱性物质在水的存在下发生泡腾反应，生成并释放大量的气体，可有效麻痹味觉，结合甜味剂和芳香剂，会产生如糖果般美妙的口感，所以多用于儿童制剂中。Pather等[14]使用泡腾剂作为芬太尼泡腾片处方之一，以达到更好的矫味效果。文章内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明【来源：凡默谷公众号】。2苦味抑制剂苦味抑制剂通过生化干扰苦味信号从口腔向大脑传导以达到掩味的目的。根据苦味信号传导受阻过程的不同可将苦味抑制剂可分为两类，一类为苦味受体拮抗剂，另一类为苦味传导抑制剂。2.1 苦味受体拮抗剂苦味受体拮抗剂是指能够同药物竞争性地与苦味受体（type2bitter taste receptor, TAS2Rs）结合从而阻止苦味蛋白释放的物质。苦味受体拮抗剂通常是已知苦味化合物的结构类似物，因此与同一受体结合[15]。小分子4-(2, 2, 3-三甲基环戊基)丁酸是第一个被报道的苦味受体拮抗剂，它抑制了人类TAS2Rs受体的激活[16]。随后，丙磺舒、半萜类内酯、6-甲氧基黄酮、γ-氨基丁酸和Nα、Nα-双（羧甲基）-L-赖氨酸被确定为人类TAS2Rs的拮抗剂[17]。2.2 苦味传导抑制剂苦味传导抑制剂是通过阻断苦味信号传导下游的通路而掩味。如果苦味传导通路的后期阶段能够被阻断，那么广泛的苦味抑制很有可能成为一种平台技术。味觉传导过程如图1[2]所示，苦味受体拮抗剂与苦味受体相互作用阻断苦味传导（1），苦味传导抑制剂可以在以下途径中发生潜在作用：与G蛋白偶联受体相互作用（2），G蛋白偶联受体的激活（3），G蛋白偶联后效应器（磷脂酶C）相互作用（4），第二信使的产生（5），以及离子通道激活（6）。单磷酸腺苷通常用于苦味食品的掩味，已作为一种食品添加剂被FDA批准，其掩味的机制在于通过干扰苦味信号传导通路中G蛋白偶联受体的激活而阻滞苦味的传导[18]。瞬时受体电位阳离子通道亚家族M成员5（transient receptor potential cation channel subfamily M member 5, Trpm5），是离子通道这一步骤的重要组成部分。通过控制Trpm5的活性，可以减轻不想要的苦味，或者可以增强理想的甜味和鲜味。目前正在开发专门抑制或增强Trpm5活性的化合物，作为药品和加工大豆和可可等食品的苦味阻滞剂；然而，预计几年内它们不会商业化[2]。3掩味聚合物3.1 聚甲基丙烯酸酯聚甲基丙烯酸酯常用作薄膜包衣材料，其具有可电离的官能团，处于结合状态时不溶于溶剂，当足够数量的官能团被电离时会产生溶解的一类聚合物，表现出pH依赖的溶解性。由于唾液的pH为6.97~7.40，与胃肠道的pH存在差异，利用这一原理，聚甲基丙烯酸酯在口腔中不溶解，药物释放少，而在特定pH条件下溶解释放药物从而达到掩蔽某种药物的苦味的作用。根据所带电荷种类的不同，聚甲基丙烯酸酯可分为阳离子、阴离子以及中性（非离子）三类。3.1.1 阳离子聚甲基丙烯酸酯阳离子聚甲基丙烯酸酯可溶于胃液和弱酸性缓冲溶液中。常见的为甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸二甲胺基乙酯和甲基丙烯酸甲酯（1: 2: 1）共聚物。用于苦味掩蔽的具有pH依赖性溶解度的最常见聚合物之一是Eudragit®E[19]。Alshehri等[20]通过热熔挤出技术在不同的药物-聚合物用量比下用Eudradit®E PO包覆甲芬那酸，并将其成功制备成具有良好脆性和崩解时间的口腔崩解片，电子舌结果显示该口崩片在唾液中释放减少，与原药物相比提高了苦味掩蔽效果和溶解度。Petereit等[21]将布洛芬与Eudradit®E PO以不同的比例共聚。一位小组成员的口感证实，当药物浓度达到25%时，掩味作用明显，当药物浓度达到33%以上时有苦味产生。研究人员还提出，布洛芬的苦味掩盖是药物与聚合物相互作用的结果，相互作用的形式是药物以分子形式分散在聚合物基质中。差示扫描量热法、X射线粉末衍射法和傅里叶变换红外光谱证实了上述结论。3.1.2 阴离子聚甲基丙烯酸酯阴离子聚合物在pH较低的胃中不溶解，但会溶于pH较高的小肠。常见的为甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯（1: 1）聚合物（以Eudragit®L30D-55为代表）、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯（7: 13）聚合物（以Eudragit®S100为代表）、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯（1: 1）聚合物（以Eudragit®L100为代表）。Maniruzzaman等[22]将盐酸西替利嗪、盐酸维拉帕米、盐酸苯海拉明、盐酸普萘洛尔4种阳离子API与Eudragit®L100和Eudragit®L100-552种不同级别的阴离子聚甲基丙烯酸酯通过热熔挤出技术嵌入处理，以6名健康志愿者的体内评价和以电子舌为基础的体外评价对挤出药物的苦味掩蔽效果进行评估。结果均显示，和API相比，制得的产品口感有显著改善。此外，固态分析结果表明API以无定形或分子状态存在，表明药物与聚合物相互作用有效的遮盖了API的苦味。3.1.3 中性聚甲基丙烯酸酯中性聚甲基丙烯酸酯是一种不溶性的药物载体，防止药物在口腔中溶解，同时在吞咽后能在胃中快速释放，常被用于缓释制剂中，常见的为丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸氯化三甲铵基乙酯（3: 6: 1）聚合物（以Eudradit®RL100为代表）、丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸氯化三甲铵基乙酯（6: 13: 1）聚合物（以Eudradit®RS100为代表）。Douroumis等[23]通过流化床包衣技术，利用中性聚甲基丙烯酸酯Eudradit®RL30D对盐酸西替利嗪进行包覆，并将所制备的颗粒加入到口崩片中。体外评价结果表明，此种口崩片可在10s内快速崩解，志愿者的味觉评价也证明了Eudradit®RL30D在苦味掩蔽和适口性方面的优良效果。3.2 离子交换树脂离子交换树脂（ion exchange resins, IER）是一种不溶于水、含有酸性或碱性官能团的高分子聚合物。由于口腔唾液中没有足够的离子进行交换，因此与IER复合的苦味药物不会在口腔中溶解产生苦味。进入胃肠道后，胃肠道中存在的大量离子会从IER中置换药物使得药物快速释放。Shang等[24]利用IER将盐酸倍他司汀设计成了一种无苦味的缓释口腔溶解膜片，该口腔膜片在实现掩味的基础上，同时具备延长药物在体内作用时间、低吸湿性等良好性能。Kouchak等[25]利用Amberlite IPR64掩盖儿科用硫酸亚铁混悬剂的味道，改善制剂适口性。Guimarães等[26]使用Amberlite IRP64、Amberlite IRP69、Amberlite IRP88三种IER对抗疟药物氯喹进行味觉掩蔽。结果显示，三种IER均可降低电子舌系统对氯喹苦味的感知，其中Amberlite IRP88物理化学稳定性良好，有望应用于儿科药物临床。目前，大部分IER作为辅料被制成咀嚼片或口崩片[27]，如何将IER进一步加工成其他剂型，如何调节pH值来防止树脂中药物在唾液里分离，以及如何提高IER的稳定性仍有待解决。3.3 两亲物质利用两亲性物质在水溶液中的自组装特性，减少生物碱成分在真溶液中的分配，实现掩味的目的。研究发现，单甲氧基聚乙二醇-聚乳酸的掩味效果与生物碱的结构息息相关，掩味效果随着苦味成分供氢体、可旋转键的数目增多而增大，相对分子质量、疏水性的增大而加强，表面静电势正值、亲电性、与苦味受体的结合能的增强而降低。因此，从苦味分子的结构角度掩蔽苦味是值得注意的[28]。Li等[29]报道了嵌段共聚物：甲氧基聚乙二醇-聚（L-乳酸）、甲氧基聚乙二醇-聚己内酯、甲氧基聚乙二醇-聚乳酸-共乙醇酸、聚乙二醇-聚乳酸-聚乙二醇可通过在水溶液中形成胶束干扰苦味药物疏水基团与口腔苦味受体的结合来掩盖药物的不良口感。Lo等[30]使用泊洛沙姆407和甘油酯制备阿奇霉素微球，药物的释放是通过阿奇霉素晶体溶解形成的较大孔隙和泊洛沙姆溶解形成的较小的孔隙之间相互连接扩散而发生的。临床研究结果表明，该阿奇霉素混悬液处方有效提高了掩味效果及患者服药耐受性。3.4 多糖及相关聚合物3.4.1 壳聚糖壳聚糖（chitosan, CS）是一种天然高分子材料，因其生物相容性、可变性和体内可降解性而被广泛应用于药物制剂中[31]。其在中性和碱性条件下几乎不溶解，但溶于稀酸。这种两性的理化性能使得CS所形成的微囊在口腔环境中几乎不溶。因此CS可以通过包裹苦味物质在口腔中形成苦味药物和苦味感受器之间的物理屏障，而在胃酸环境中快速溶解和释放药物，不影响所包裹的药物的体内溶出，由此达到对所包载苦味物质进行矫掩味的目的[32]。CS通过上述原理达到掩味目的的方法已应用于多种药物，例如恩诺沙星、盐酸西替利嗪、环丙沙星和盐酸恩丹西酮[33]。Stagner等[34]通过离子交联和喷雾干燥，构建了用于掩盖异烟肼苦味的壳聚糖纳米粒，推测除了药物包裹机制外，CS还可能通过自身氨基或羟基与异烟肼之间的弱键合作用来掩盖味道。此外，CS还可以通过静电和吸附作用实现遮味[35, 36]。3.4.2 海藻酸及其盐海藻酸钠可通过与二价钙离子交联，形成不溶于水且韧性良好的凝胶，实现对苦味药物的完全包封。除单独使用外，海藻酸盐还可以与壳聚糖配合使用，壳聚糖分子链上的伯氨基与海藻酸盐分子链上的羧基通过正、负电荷吸引发生聚电解质络合反应成膜，用以包合药物不仅可起到掩味、缓释、控释、靶释的作用，同时可降低酸、碱、酶等不良因素对药物的影响，提高药物稳定性。Kulkarni等[37]采用挤出滚圆法制备了海藻酸钠对乙酰氨基酚微丸，与氯化钙溶液交联后，味觉试验显示可成功掩蔽原药物的苦味。另一项研究[38]以海藻酸钠和壳聚糖等作为原料，制备了海藻酸钙-壳聚糖-恩诺沙星双重掩味微胶囊，成功掩盖了原药物的不良气味。3.5 环糊精环糊精（cyclodextrin，CD）是一种具有筒状结构的环状低聚糖，在水溶液和固体中都能与其他分子形成包合物。CD内腔疏水，外腔亲水，其空腔内可以容纳多种有机和无机小分子。CD发挥掩味作用的基理在于CD包裹不良的苦味药物形成包合物，阻碍其与味蕾的相互作用，从而掩蔽苦味。据悉，CD掩味的程度取决于游离药物的数量。Lopalco等[39]基于羟丙基倍他环糊精（hydroxypropyl beta cyclodextrin, HP-β-CD）水溶液，提高了螺内酯在水中的溶解度，并在一定程度上改善药物适口性，为儿科用药的进一步探索提供可能性。Chay等[40]利用HP-β-CD包合物掩蔽盐酸雷尼替丁的苦味，并进行味觉传感系统评估。结果表明，包合物口感与原料药相比存在显著差异。Ono等[41]针对α-CD、β-CD、γ-CD和HP-β-CD四种辅料对盐酸苯海拉明等五种抗组胺药物的掩味性能进行考察，结果显示CD均能形成包合物抑制苦味，其中β-CD和HP-β-CD抑制苦味效果更好。利用环糊精辅料进行掩味最适用于低剂量药物，保证药物包裹在空腔中以达到最佳的掩味效果。同时，CD的空腔结构会使其他辅料间接或直接地与药物竞争，在空腔内相互作用形成络合物，改变药物-CD包合物的平衡，也需要考虑包合物的形成对药物在体内的生物利用度产生的潜在影响，避免影响药效。4总结药用辅料是药剂学科领域的基石，在药物剂型设计层面和制剂研究、开发和生产过程举足轻重。尽管药用辅料不会提供任何治疗效果，但却可以改变递药系统性能。药用辅料选择不当会增加药物制剂的稳定性下降，生物利用度降低，患者顺应性大打折扣的风险。儿童生理心理等方面的发育在各年龄段存在差异化，且均有别于成人，特别在不良味道的耐受性方面，口感不佳导致的不良用药行为风险一直呈上升趋势。目前国内的儿童制剂市场仍有较大空缺，掩味辅料仍需进一步调研开发。在原料药仍有较大研发空间的前提下，未来仍应以儿童药用辅料为抓手，对当前能够起矫味作用的药用辅料进行再评价，仿创结合，在保证患儿用药安全的基础上，善用合理的药用辅料，提供用药依从性更高的适宜剂型和个性化药品，增加儿童服药的顺应性，填补国内治疗药物的空白，提升儿童用药质量，让吃药不再痛苦。作者贡献孔祥安妮负责文献查阅和写作；赵磊、展文珍、李宇轩、李畅参与资料调研；孙春萌和涂家生负责论文指导与修改。参考文献详见《药学学报》2023年文章信息源于公众号凡默谷，登载该文章目的为更广泛的传递行业信息，不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有，文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权，若无意侵犯版权，请联系小编删除。学如逆水行舟，不进则退；心似平原走马，易放难收。行舟Drug每日更新 欢迎订阅+医药大数据|行业动态|政策解读

药闻速递你想知道的药闻都在这里2022/09/15难怪减肥这么难！《自然》新发现：对糖和脂肪上瘾，肠道和大脑都要“背锅”对糖和油脂的渴望，深深刻进了我们的大脑里，指导着我们对于美食的定义，也间接导致了糖尿病、肥胖等代谢疾病的盛行。我们的大脑，究竟为什么会难以抵御高糖高脂肪食物的诱惑？这个问题的答案，藏在这些食物激活大脑的神经通路中。2020年，哥伦比亚大学Charles Zuker教授团队就在《自然》杂志发文，揭示了糖分子激活大脑的途径：糖可以通过肠道与大脑连接，从而激发对糖的摄取。相反，代糖（人工甜味剂）可以骗过舌头，却无法激活这条通路、满足大脑。就在近日，Zuker教授团队的成果再次登上《自然》杂志。这一次，研究发现脑-肠轴（gut-brain axis）直接感受的不仅有糖分子，还有脂肪。为了探索脂肪激活大脑的方式，研究团队首先让两组小鼠分别摄取代糖溶液和脂肪溶液。最初，小鼠对这两种溶液都很喜欢，甚至会更倾向于有甜味的代糖。但很快，小鼠的喜好出现了明显的转变：实验开始48小时后，小鼠几乎只摄入脂肪，对代糖失去了兴趣。2020年的研究已经揭示，代糖无法激活大脑，也就无法在大脑中产生持续的渴望。而小鼠对脂肪的持久兴趣似乎说明，和糖分子一样，脂肪也能通过某种渠道直接激活大脑。接下来的实验进一步证实了这一猜想。研究团队敲除了trpm5基因，这时，小鼠失去了味觉感受器TRPM5蛋白，无法在口腔中感受脂肪。结果，尽管这些“味觉缺失”小鼠在最初对脂肪不感兴趣，但在48小时后，它们依然会持续摄取脂肪。最新论文的第一作者，Zuker实验室的博士后李梦彤表示：“我们摄取含有糖或者脂肪的食物时，首先都要通过口腔与舌头，在这里，味觉让我们感知到食物的美味、喜欢上食物。但是，脑-肠轴的摄食后机制让我们对食物产生一种无法被满足的渴望，进而想要去获取更多。”接下来，研究团队在小鼠大脑中找到被脂肪激活的神经元，它们位于脑干的孤束核尾部（caudal nucleus of the solitary tract, cNST）。当研究人员阻断这些神经元时，小鼠对脂肪的偏好也丧失了。研究团队的下一步，是寻找将信号传递至cNST神经元的通路。在此前的糖分子研究中，Zuker教授团队发现，一簇迷走神经（肠道与大脑之间的主要神经）可以将糖的信号传递给大脑。而在最新研究中，当研究团队切断迷走神经，cNST神经元无法被激活，说明正是迷走神经连接了肠道与大脑。糖和脂肪都是通过迷走神经来激活大脑，那么两者的具体通路是否存在差异？接下来，研究团队开展了对比研究，并且鉴定出两条平行通路。“一条通路会被所有营养物质（包括糖、脂肪和氨基酸）激活，另一条是只会被脂肪激活，并且这两条通路是利用不同的肠道激素发挥作用。” 李梦彤博士介绍道。 令研究团队感到意外的是，阻断两条通路中的任意一条，都足以抹除大脑对脂肪的偏好，说明这两条通路对于脂肪的偏好都是必不可少的。同时，第一条通用的营养通路对于糖分子的偏好也是必要的。在肠道内分泌细胞中，研究团队还找到了两类糖或脂肪的受体：SGLT1是糖分子偏好的受体，而GPR40/GPR120是脂肪偏好的受体。值得注意的是，两条通路都需要利用GPR40和GPR120受体来驱动对脂肪的偏好。由此，这项研究揭示了对于糖和脂肪偏好至关重要的肠道受体以及脑-肠轴通路，这一发现对于疾病治疗以及我们的生活方式也提供了指导。“过量摄取高糖高脂肪的食物会导致肥胖、糖尿病等一系列代谢疾病。我们的研究提示，干预这条途径对治疗这些疾病或许有所帮助，”李梦彤博士说，“这也对我们平时的饮食习惯有所提示。长期过量摄取这些高糖高脂肪的食物或许会让我们‘上瘾’，从而提高了患糖尿病和肥胖的风险。”02 临床进展中国拟入组400人，礼来阿尔茨海默病抗体疗法在华启动3期临床9月5日，中国药物临床试验登记与信息公示平台公示，礼来公司（Eli Lilly and Company）登记了一项国际多中心（含中国）3期临床研究，评估donanemab注射液治疗早期症状性阿尔茨海默病的安全性和有效性。公开资料显示，donanemab是礼来开发的一款抗β淀粉样蛋白抗体，此前它已经在2期临床试验中达到主要终点，将早期阿尔茨海默病患者的临床进展速度延缓32%。目前，美国FDA已经接受了该药的生物制品许可申请（BLA），并授予其优先审评资格。Donanemab是一款与β淀粉样蛋白亚型N3pG结合的单克隆抗体。它能够与阿尔茨海默病患者大脑中淀粉样蛋白沉积中的β淀粉样蛋白结合，从而促进患者大脑中淀粉样蛋白沉积的清除。根据礼来早先公布的生物标志物研究，donanemab不但导致淀粉样蛋白沉积的快速清除，而且显著降低患者血浆中P-tau217的水平。这是礼来开发的一个在研血液生物标志物，与淀粉样蛋白、tau蛋白病理以及阿尔茨海默病的诊断相关。此外，donanemab还能够降低与大脑星形胶质细胞增生相关的炎症生物标志物GFAP的水平。这些证据表明该药能降低与阿尔茨海默病相关的多种病理过程。本次，礼来启动的是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照、3期研究，旨在评估donanemab在存在脑tau蛋白病理的早期症状性阿尔茨海默病（包括阿尔茨海默病所致的轻度认知障碍以及轻度阿尔茨海默病）受试者中的安全性和有效性。该研究中国部分由首都医科大学宣武医院贾建平主任医师担任主要研究者，拟在中国近50家研究中心开展，目标入组人数为中国400人。此外，该研究国际拟入组人数为1500人。礼来公司近期在第二季度财报中宣布，donanemab的3期临床研究预计主要终点结果将在明年年初获得。早先，donanemab已经在一项名为TRAILBLAZER-ALZ的2期临床研究中达到主要终点。该研究总计入组了272名早期阿尔茨海默病患者，这些患者在加入临床试验时不但接受了认知能力的检测，还通过成像手段对大脑的淀粉样蛋白和tau蛋白的沉积进行了检测。他们分别随机分组，接受了donanemab和安慰剂的治疗。在这项临床试验中，研究人员使用了称为整合阿尔茨海默病量表（iADRS）的评估指标来对患者的认知能力和日常生活能力进行综合的评估。试验结果显示，接受治疗76周后，接受donanemab治疗的患者iADRS评分降低幅度比安慰剂组减少了32%，达到了试验的主要终点。这意味着患者的认知和日常生活能力的衰退速度得到缓解。同时，正电子扫描（PET）成像显示，donanemab能够迅速清除患者大脑中的淀粉样蛋白沉积。在接受治疗6个月后，40%患者的PET检测呈阴性，意味着他们大脑中淀粉样蛋白沉积的水平和健康人没有显著区别。在接受治疗18个月之后，68%的患者达到了PET检测为阴性的水平。这一临床试验的数据已经在《新英格兰医学杂志》上发表。基于这项2期临床研究结果，donanemab已经被FDA授予突破性疗法认定。阿尔茨海默病是老年人中常见的一种神经退行性疾病，不但对患者本身，而且对他们的家庭、社区和整个社会都有相当严重和深远的负面影响。希望有更多的创新疗法能够到来，让患者拥有新的治疗选择。 拟入组1200人！沃森生物九价HPV疫苗启动3期临床9月8日，沃森生物发布公告称，其控股子公司泽润生物自主研发的九价HPV疫苗已启动一项与Gardasil 9（佳达修9）免疫原性比较的3期临床试验首例受试者入组，标志着该疫苗正式进入3期临床研究阶段。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，这是一项随机、盲法、阳性对照试验，目标入组人数为1200人。人乳头瘤病毒（HPV）是一类无包膜的双链环状DNA病毒，对表皮或黏膜鳞状上皮具有嗜性。HPV感染很常见。不过，90%以上的HPV感染可以通过自身的免疫系统将其清除，只有少部分人群因无法清除而引发持续性感染，甚至多种类型交叉感染，导致癌症及癌前病变。来自美国癌症研究中心的数据显示，几乎所有宫颈癌都是由HPV引起的，同时HPV还引起了90%以上的肛门癌，60%~75%的口腔癌、阴道癌、阴茎癌、外阴癌。迄今为止，已确定的HPV类型有100多种，根据有无致癌性可分为低危型和高危型两类。研究显示，全球大约70%~75%的宫颈癌和40%~60%的宫颈癌前病变是由高危型HPV 16、18型感染引起的。不过流行病学研究显示，中国境内女性最易感染的高危型HPV分别为HPV 16、52、58型。HPV疫苗是全球第一个用于预防肿瘤的疫苗。这种疫苗是利用病毒上的一种特别的蛋白质外壳，来引发人体的免疫力。在中国，目前已有多款HPV疫苗获批，包括二（双）价、四价和九价多种类型，“价”代表了疫苗可预防的病毒种类。其中：二价疫苗可以预防HPV 16、18型感染；四价疫苗可以预防HPV 6、11、16、18型感染；九价疫苗可以预防HPV 6、11、16、18、31、33、45、52、58型感染。根据沃森生物公告，由泽润生物研发的九价HPV疫苗全称为“重组人乳头瘤病毒九价病毒样颗粒疫苗（6、11、16、18、31、33、45、52、58型L1蛋白）（毕赤酵母）”。据介绍，该产品主要用于适龄女性，以预防由HPV 16、18、31、33、45、52、58型感染引起的子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、肛门癌，以及由HPV 6、11型感染引起的生殖器疣。同时，该产品也可用于适龄男性，以预防由HPV 16、18、31、33、45、52、58型感染导致的肛门癌，以及由HPV 6、11型感染导致的生殖器疣。在已完成的1期临床试验结果显示，该疫苗具有良好的安全性和免疫原性。中国药物临床试验登记与信息公示平台显示，此次泽润生物九价HPV疫苗启动的3期临床试验，主要目标是与市售九价HPV疫苗（酿酒酵母）比较，评价候选疫苗按0、2、6月免疫程序接种于16~26岁女性的免疫原性；次要目标是评价候选疫苗的安全性。值得一提的是，沃森生物的双价HPV疫苗已于今年3月获得中国国家药品监督管理局（NMPA）的上市批准（商品名为沃泽惠）。希望该公司九价HPV疫苗也能在临床研究中进展顺利，早日为人们带来更多接种选择。 国内首个！博安生物抗-CD25创新抗体BA1106获批进入临床，用于治疗实体瘤近日，博安生物自主开发的抗-CD25全人单克隆创新抗体BA1106已获得国家药品监督管理局药品审评中心批准开展临床试验，成为国内首个进入临床阶段的、用于治疗实体瘤的抗-CD25创新抗体。围绕肿瘤等核心治疗领域，博安生物不断加快其新药的开发进程，现已拥有多个具有国际知识产权保护的创新抗体在研产品。CD25又名白介素-2受体α亚基（IL-2Rα），其在调节性T细胞（Regulatory T cells，Treg细胞）中高表达，是靶向Treg细胞的潜在靶点。由于Treg细胞对多种免疫细胞起到抑制作用，同时也是多数实体瘤预后不良的重要因素，因此消除肿瘤微环境中的Treg细胞成为抗肿瘤免疫治疗的重要策略之一。抗-CD25抗体是一种广谱抗肿瘤免疫药物，对子宫颈癌、肾癌、卵巢癌、黑色素瘤、胰腺癌、肝细胞癌、胃癌及乳腺癌具有治疗潜力。然而，当前抗-CD25抗体的开发面临两大难题：一是Fc介导功能有限，导致其只在早期肿瘤模型中有效，在晚期肿瘤模型中无效；二是阻断白介素-2（IL-2）的信号通路，导致其抗肿瘤效果不佳。BA1106的主要作用机制是通过ADCC（抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用）效应削减肿瘤微环境中的Treg细胞，增加效应T细胞的比例。临床前研究显示：BA1106对于早期和晚期肿瘤模型均有较好的治疗效果，与抗PD-1抗体联用表现出良好的协同效应；同时，BA1106不会阻断IL-2信号通路，对Treg细胞有适度的、特异的杀伤作用。相关研究成果已发表于《Nature》杂志子刊《Scientific Reports》。 BA1106由博安生物的全人抗体转基因小鼠及噬菌体展示技术平台开发。全人抗体转基因小鼠平台BA-huMab®为博安生物自有的专利技术平台，在国内处于领先水平。借助BA-huMab®平台，无须人源化即可直接产生全人抗体，大大加快抗体发现过程并降低免疫原性风险，且能快速引发免疫反应，并在免疫后产生高抗体滴度。通过BA-huMab®平台，博安生物成功识别了超过10个靶点的具有高亲和力及高特异性的潜在候选药物，除了BA1106，另有包括新冠中和抗体LY-CovMab、Claudin18.2靶向创新抗体BA1105、抗PD-L1/TGF-β创新双抗BA1201等。凭借高效的内部创新与转化能力，博安生物已构建了包含多个创新抗体的差异化产品线组合。该药物已在临床前展示出广谱高效的抗肿瘤潜力，有望为肿瘤患者提供一种全新的免疫疗法。 默沙东口服PCSK9抑制剂在华申报临床9月6日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，默沙东（MSD）递交了MK-0616胶囊的临床试验申请，并获得受理。公开资料显示，MK-0616是一款新型降胆固醇药物，为口服PCSK9抑制剂，已经在海外进入2期临床研究阶段。今年年初，MK-0616还入选了“猎药人”网站（drughunter.com）发布的年度小分子榜单。早先默沙东在美国心脏协会（AHA）科学会议上公布的1期临床试验结果显示，MK-0616与他汀类药物联用，能够将血液中的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平降低65%，为降低LDL-C效果最好的口服药物之一。在降脂药开发领域，前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）是近年来一个新兴靶点。PCSK9不仅与常染色体显性遗传高胆固醇血症相关，还能够有效调节体内脂质代谢水平，影响冠心病的发生发展。研究发现，抑制PSCK9可以降低体内低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平进而达到治疗疾病目的。公开资料显示，全球范围内已经有多款靶向PSCK9的创新疗法获批，包括靶向PCSK9的单抗以及siRNA疗法等。 近年来，科学家们正在探索进一步改良PCSK9抑制剂的开发。其中基于小分子和多肽的口服PCSK9抑制剂的开发正在受到越来越多的关注。开发小分子药物的挑战是低密度脂蛋白受体（LDLR）和PCSK9蛋白相互结合的界面很大，这让扰乱它们之间的相互作用变得非常困难。据早先美国化学会旗下的C&EN网站的一篇综述介绍，默沙东的科学家最终发现了分子量在1000~2000之间的大环多肽化合物，它们的分子量比传统的小分子要更大一些，不过同时赋予了它们扰乱低密度脂蛋白受体和PCSK9蛋白结合的能力。然而，因为它们的分子量更大，这些候选化合物穿越细胞膜的能力下降。为了克服这个阻碍，科学家们使用了称为渗透增强剂的脂质分子，它们能够帮助化合物从肠道进入血液循环。MK-0616正是默沙东的主打口服PCSK9抑制剂。它是一种大环多肽分子，可以抑制PCSK9与低密度脂蛋白受体（LDLR）之间的相互作用，从而让更多的LDLR可以回到细胞表面，从血液中摄取更多的LDL-C，降低LDL-C水平。MK-0616早先已经在1期临床试验中表现出良好的活性和安全性。2021年AHA年会上公布的数据显示，在接受他汀治疗的患者中，加入MK-0616能够将LDL-C水平降低约65%。默沙东实验室总裁Dean Li博士早先接受的访谈中表示，这不但是有效的口服PCSK9抑制剂，而且是降低LDL-C效果最好的口服药物之一。根据ClinicalTrials官网信息，MK-0616正在开展一项2b期临床研究，评估该药在降低成人高胆固醇血症患者的LDL-C水平方面的有效性和安全性。本次该药在中国申报临床，意味着它有望不久后在中国开展临床试验。 针对KRAS G12D突变实体瘤！恒瑞医药1类新药启动临床中国药物临床试验登记与信息公示平台最新公示，恒瑞医药在中国启动了一项1期临床，以评估在研1类新药HRS-4642注射液在携带KRAS G12D突变的晚期实体瘤受试者中的安全性、耐受性和药代动力学。公开资料显示，G12D已成为G12C之外KRAS靶向疗法领域的一个新兴研究方向，而恒瑞医药的HRS-4642是中国境内首个获批临床的针对KRAS  G12D突变晚期实体瘤的药物。根据恒瑞医药今年8月发布的公告，HRS-4642 注射液可抑制肿瘤细胞增殖，发挥抗肿瘤作用，目前全球尚无同类药品进入临床。截至公告日，HRS-4642 注射液相关项目累计已投入研发费用约4111万元。如何理解KRAS  G12D 突变，要从致癌基因KRAS讲起。KRAS是科学界定义的第一个人类致癌基因，它在肿瘤中的发生率非常广泛，且KRAS不同的突变在不同癌症中的发生率不同。一直以来，KRAS都是最受药物研发人员关注的靶点之一，但是因为技术性问题，KRAS靶点一直未能成药。在历经40余年的研究后，直到2021年5月，全球范围内终于迎来了首款KRAS  G12C抑制剂，为KARS靶向疗法的开发打开了一个突破口。值得一提的是，由于KRAS的突变体很多，除了G12C，还有一些如G12D、G12V、G13D、G12R、G12A等突变体，这些不同种类的KRAS突变加起来，占到了所有肿瘤的20%~30%。由于能从KRAS G12C抑制剂中获益的患者群体只占携带KRAS变异群体的一小部分，科学家们现已经将目标转向其它KRAS突变体，以及开发能够靶向多种、甚至全部KRAS突变体的泛KRAS靶向疗法。公开资料显示，针对G12D突变体的KRAS靶向药物研发已成为备受关注的方向之一。与KRAS G12C是NSCLC患者中最常见的KRAS突变不同，KRAS G12D是结直肠癌和胰腺癌中最常见的突变。而在胰腺癌中，KRAS G12D突变的患者比例更是达到了约60%多。目前，全球范围内已经有多家公司在开发靶向KRAS G12D的小分子抑制剂。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，恒瑞医药的HRS-4642注射液是首款进入临床研究的针对KRAS G12D突变晚期实体瘤的创新药。值得注意的是，针对KRAS G12D的小分子抑制剂开发仍面临诸多挑战。有行业人士指出，靶向KRAS G12D的小分子抑制剂开发难度要远高于KRAS G12C。因为KRAS G12C突变体上面有一个半胱氨酸（Cys），借助这一结构，可实现突变体与小分子紧密的共价结合。但KRAS G12D上面没有半胱氨酸，就没办法与小分子药物形成共价结合，因此开发共价KRAS G12C抑制剂的策略并不见得可以用于靶向包括G12D在内的其它KRAS突变体。针对上述挑战，研究人员已在尝试不同的策略开发KRAS G12D抑制剂。根据2022年5月发表在Cancer Discovery上的一篇综述，非共价抑制剂可能在这方面具有更好的前景。例如，Mirati公司和勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）曾在科学会议上报告了他们开发的可以与KRAS G12D可逆性结合的抑制剂。Mirati公司的MRTX1133、勃林格殷格翰的BI-KRASG12D2和BI-KRASG12D3均已在KRAS G12D驱动的肿瘤移植模型中显示出活性。此外，Revolution Medicines公司也开发出了一款靶向处于激活状态的共价KRAS G12D抑制剂。它能选择性与KRAS G12D突变体的天冬氨酸结合，有效抑制信号通路传导，并且不影响野生型的KRAS。在胰腺癌移植模型中，它驱动携带KRAS G12D突变的肿瘤缩小并且表现出良好的耐受性。值得一提的是，该公司开发的靶向处于激活状态的KRAS G13C突变体的共价抑制剂也在临床前研究中显示出了抗癌活性。总体而言，针对KRAS G12D的靶向疗法还处于非常早期的研究阶段。我们希望随着科学研究和技术的进步，针对G12D突变体的KRAS靶向疗法也能取得更多的突破和进展，为更多患者带来新的治疗选择。03 申报上市中位总生存期接近4年！吉利德科学CAR-T疗法在欧盟获批新适应症9月7日，吉利德科学（Gilead Sciences）旗下Kite Pharma公司宣布，靶向CD19的CAR-T细胞疗法Tecartus在欧洲获批新适应症，用于治疗成人复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（r/r ALL）。这也是Kite公司在欧盟收获的首个白血病适应症。这一获批是基于名为ZUMA-3的1/2期注册研究更新数据，主要研究终点——所有患者的总体完全缓解率为71%，次要研究终点中，所有患者的中位总生存期超过2年，其中缓解者的中位总生存期接近4年。急性淋巴细胞白血病（ALL）是一种侵袭性血癌，最常见的形式是前体B细胞ALL。半数ALL成人患者会经历复发，目前标准治疗的中位总生存期（OS）仅为8个月左右。Tecartus（brexucabtagene autoleucel，原名KTE-X19）是一款靶向CD19的自体CAR-T产品，它使用了包含T细胞筛选和淋巴细胞富集的XLP制造工艺。对于某些有循环淋巴母细胞迹象的B细胞恶性肿瘤来说，淋巴细胞富集是CAR-T产品制造的必要步骤。此前，Tecartus曾获得美国FDA授予的突破性疗法认定和欧洲EMA授予的优先药物资格（PRIME）等。2020年7月，Tecartus在美国获批用于治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤成人患者，成为首款获批治疗这类患者的CAR-T产品。2021年10月，Tecartus再次获得FDA批准，用于治疗复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（r/r ALL）成人患者，成为首个获批治疗成人ALL的CAR-T产品。根据Kite Pharma公司新闻稿，该药本次在欧洲获批是基于ZUMA-3国际多中心、单组、开放标签、注册1/2期研究的结果。该研究针对的受试者群体为成人复发或难治性ALL患者。本研究最新数据显示，71%的可评估患者达到完全缓解（CR）或CR伴血液学不完全恢复（CRi），中位随访26.8个月。在所有关键给药患者的扩展数据集中，所有患者的中位总生存期超过2年（25.4个月），缓解者（达到CR或CRi的患者）的中位总生存期接近4年（47个月）。在疗效可评估患者中，中位缓解持续时间（DOR）为18.6个月。此外，本次试验的安全性结果与Tecartus的已知安全性特征一致。 礼来GIP/GLP-1双重受体激动剂在中国申报上市9月7日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，礼来公司（Eli Lilly and Company）已在中国递交替尔泊肽注射液的上市申请，并获得受理。公开资料显示，替尔泊肽（tirzepatide）是一款GIP/GLP-1受体双重激动剂，是礼来的重点开发项目之一。今年5月，该药刚获得美国FDA批准用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。根据礼来早前发布的新闻稿，该药代表着近10年来首个新糖尿病药物类型。本次该药在中国申报上市意味着，这款创新疗法也有望很快惠及中国患者。2型糖尿病是最常见的糖尿病，由于身体生产或使用胰岛素方面出现异常，导致血糖水平升高。虽然目前有多种治疗糖尿病的药物，很多患者仍然未能达到推荐的血糖目标水平。葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是调控血糖的激素。Tirzepatide是礼来公司开发的一款可同时激活GIP和GLP-1受体的“first-in-class”药物，它可以通过双重作用机制改善血糖控制。该药通过每周一次皮下注射，可以根据耐受性调节剂量。2022年5月，FDA宣布批准tirzepatide上市，用于与控制饮食和锻炼联用，改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。临床试验数据显示，与安慰剂相比，接受最高推荐剂量tirzepatide（15 mg）单药治疗的患者糖化血红蛋白（HbA1c，一种衡量血糖控制的指数）平均降低1.6%。当与长效胰岛素联用时，tirzepatide与安慰剂相比将患者的HbA1c水平降低1.5%。在与其它糖尿病疗法比较的临床试验中，tirzepatide也将HbA1c水平降低更多。除了2型糖尿病外，tirzepatide也具有治疗肥胖症或超重群体的潜力。根据礼来于今年4月发布的新闻稿，tirzepatide在治疗未患有2型糖尿病的普通肥胖个体的3期临床试验中已获得积极结果。临床试验数据显示，接受最高剂量tirzepatide治疗的亚组平均体重降低22.5%（约24公斤），并且63%的受试者体重降低至少20%。根据礼来的新闻稿，这是在3期临床试验中首个将体重平均降低超过20%的在研药物。在中国，tirzepatide已获批多项临床试验，涉及的适应症包括2型糖尿病、超重或肥胖患者、2型糖尿病合并高危心血管风险的患者、合并肥胖的射血分数保留性心力衰竭、中度至重度阻塞性睡眠呼吸暂停等等。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，礼来已经在中国开展多项tirzepatide的临床试验，包括三项正在进行的国际多中心3期临床，针对的适应症分别为阻塞性睡眠呼吸暂停和肥胖、超重/肥胖、降低二型糖尿病伴心血管疾病风险增加的患者的主要不良心血管事件的复合结局。希望tirzepatide早日在中国获批，让更多患者拥有新的治疗选择。 靶向Claudin 18.2，康诺亚生物ADC疗法拟纳入突破性治疗品种9月8日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，康诺亚生物1类新药CMG901拟纳入突破性治疗品种，针对适应症为：经一线及以上治疗失败或不能耐受的Claudin 18.2阳性晚期胃癌。公开资料显示，CMG901是一款靶向Claudin 18.2的抗体偶联药物（ADC），已获美国FDA授予孤儿药资格及快速通道资格。Claudin 18.2是一种具有高度组织特异性的蛋白，在许多胃癌、胰腺癌、食道腺癌等肿瘤中呈现高表达。CMG901由Claudin 18.2特异性抗体、可裂解连接子及毒性载荷一甲基澳瑞他汀E（MMAE）构成。临床前研究显示，该产品能有效杀伤胃癌肿瘤细胞，其抗肿瘤活性较好，并展现出良好的耐受性及安全性。公开资料显示，CMG901可通过多种机制杀伤肿瘤细胞：1）可通过Claudin 18.2抗体部分特异结合Claudin 18.2阳性细胞，并内吞进入细胞溶酶体，释放MMAE，进而导致肿瘤细胞的细胞周期停滞并诱发细胞凋亡；2）可激活免疫防御，通过抗体依赖的细胞毒性作用（ADCC）和补体依赖的细胞毒性作用（CDC）效应杀伤Claudin 18.2阳性细胞。此前，CMG901已在中国和美国获批临床。2022年上半年，该药治疗实体瘤的1期临床试验剂量递增阶段的患者入组工作已完成，正在进行剂量扩增试验。此外，CMG901还获得了FDA授予的孤儿药资格和快速通道资格，用于治疗复发/难治性胃癌及胃食管结合部腺癌。胃癌是原发于胃的上皮源性的恶性肿瘤。因胃癌早期症状不典型，80%~90%的胃癌患者初诊时已是进展期，丧失根治性手术机会。胃癌具有高度异质性，靶向治疗药物较匮乏。目前针对HER2的一线治疗靶向药物，适用患者人群局限性大，这个领域依然存在较大的未满足临床需求。Claudin 18.2高表达于60%的胃癌中，因此，Claudin 18.2靶向疗法被认为是极具潜力的新型胃癌治疗方法。希望CMG901在临床研究中进展顺利，早日为胃癌患者带来新的治疗选择。04 融资动态汉康生技完成约2000万美元A轮融资9月8日消息，汉康生技（HanchorBio）宣布已成功完成了约2000万美元的A轮融资交割。本轮融资由中国生物制药有限公司领投，越秀基金、清科集团等机构跟投，老股东Panacea Venture、元生创投持续加码。公开资料显示，汉康生技由刘世高博士创立，致力于开发下一代肿瘤免疫疗法，以攻克当前免疫检查点抑制剂的耐药性难题。根据汉康生技官网资料，该公司的愿景是谱写肿瘤免疫疗法新篇章。该公司专有的“基于Fc设计的生物制药（FBDB™）”平台具有多种靶向模式的独特生物制剂，能够解锁先天免疫系统和适应性免疫系统，进而杀死肿瘤。通过在研发过程中多功能创新分子构型上的突破，以及改进成分生产和控制中产程开发的方法和路径，汉康生技希望借此以创新生物药物FBDBs™来解决未被满足的医疗需求。根据汉康生技的新闻稿，本次A轮融资的资金将使该公司能够进一步扩大和加速其不断增长的专有FBDB™管线研发进程，并将进一步支持拟申报新药在临床前研究阶段（IND-enabling）的GLP毒理研究、新药申报以及后续第一部分的临床1期试验。END如需获取更多数据洞察信息或公众号内容合作，请联系医药地理小助手微信号：pharmadl001

点击预约今天下午3点的直播！在生活节奏迅速加快的时代，高糖与高脂肪的食物往往成为人们的心头好，即使在减肥的朋友，多半依然控制不住对热量的渴望。研究发现，在多个国家，高糖和高脂肪加工食品的消费都出现了灾难性的增长，这些饮食摄入的变化与营养不良的增加有关，包括代谢紊乱与营养过剩。2022年9月7日哥伦比亚大学的Charles S. Zuker教授团队在Nature发表一篇研究性文章，揭示了对高脂食物的偏好是因为肠道-大脑轴的存在，通过了解这种生物机制，干扰肠道到大脑的通路，将使人为干预暴饮暴食以及对抗肥胖、糖尿病和心血管疾病等成为可能。糖和脂肪是必不可少的营养物质，动物进化出了38种味觉信号通路以检测和反应甜味和脂肪的刺激。最近已经证实，对糖的偏好是由肠脑轴介导的，与味觉系统无关。那么，对脂肪的偏好是否也是同样呢？对脂肪的直接吸引依赖于味觉受体细胞中表达的TRPM5通道，但是如果脂肪偏好的发展不是味觉诱发的，而是通过摄入后介导的，那就应该独立于TRPM5功能。正如预测的那样，TRPM5敲除的动物仍然能够发展出对脂肪的行为偏好。通过行为监测发现，随着时间的推移，小鼠的饮食偏好从人工甜味剂逐渐转变为脂肪，对脂肪的感知会引起强烈的食欲和感到满足的反应。那么，脂肪是如何激活大脑回路的呢？首先，研究人员利用单细胞数据和动物实验，确定了脂肪激活迷走神经神经元，将脂肪信号从肠道传递给脑干中孤束尾核（cNST）的神经元。将Fos作为神经活动的信号，脂肪诱发了cNST的强烈双侧激活，cNST作为一个内感受信号的连接点，将肠脑轴的信息传递到大脑，并且实验证实当这种肠道到大脑通路的基因沉默时消除了脂肪偏好的发展。图1：脂肪偏好的发展。a）描绘了小鼠的行为领域；b）对脂肪和甜味的偏好图；c）脂肪刺激Fos诱导示意图；d）fos阳性神经元的定量。另外，通过比较驱动肠道与大脑之间对脂肪和糖偏好的通路，研究人员发现了两个平行的系统，一个是基本营养素的通用传感器，它对糖、脂肪和氨基酸的肠道刺激产生反应，而另一个仅由脂肪刺激激活。那么肠道要怎么把这些营养信号传递给迷走神经呢？实验数据表明，阻断CCK（缩胆囊素）信号可以消除迷走神经糖/脂肪神经元的所有反应，也就是说，CCK是介导肠脑轴营养传感的递质。此外，通过使用单细胞RNA-seq图谱和CRISPR/Cas9系统研究发现，表达Trpa1（瞬时受体电位定位蛋白1）的迷走神经簇对脂肪的肠道传递有选择性的反应。饮食中的脂肪，一旦摄入和消化，就被认为被许多假定的肠道受体所感知，包括脂肪酸转位酶CD36和G蛋白偶联受体GPR40和GPR120，这些受体中的一个或多个可能被用于通过肠道-大脑轴传递脂肪偏好。使用CRISPR-Cas9进行所有可能的组合的敲除，发现GPR40和GPR120是肠道脂肪信号传递给迷走神经的必要介质。而在GPR40/GPR120 突变体中，对脂肪刺激的先天反应不受影响，说明了味觉和肠道-大脑通路之间的根本差异。图2：GPR40/GPR120双敲除和CD36/GPR40/GPR120三敲除中脂肪反应的选择性损失。基于以上研究，研究人员表明在摄入后的四个阶段中的任一阶段，对糖和脂肪到大脑信号进行遗传或药理封锁，可以抑制营养偏好的发展，有助于解决人类的健康危机，具体如下：(1)通过阻止糖或脂肪与相应的肠道受体结合；(2)通过阻止激活的肠道细胞向迷走神经细胞发送信号；(3)通过沉默糖或脂肪激活的迷走神经元，并阻止它们的信号传递到大脑；(4)通过阻止接收肠道-大脑信号的cNST神经元向大脑其他部分传播肠道糖或脂肪的存在。简而言之，这篇文章阐明了“喜欢”和“想要”之间的根本区别，并提出改变大脑对营养偏好的新策略。喜欢甜食和脂肪是食欲刺激的天生吸引力，是味觉系统激活的结果。另一方面，偏好糖和脂肪，是肠道-大脑轴调节的结果。参考文献：Li, M., Tan, HE., Lu, Z. et al. Gut-Brain Circuits for Fat Preference. Nature (2022). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41586-022-05266-z封面图来源：123rf版权声明/免责声明本文为授权转载文章，版权归拥有者。仅供感兴趣的个人谨慎参考，非商用，非医用、非投资用。欢迎朋友们批评指正！衷心感谢！文中图片、视频为授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络根据CC0协议使用，版权归拥有者。任何问题，请与我们联系（电话：13651980212。微信：27674131。邮箱：contact@drugtimes.cn）。衷心感谢！推荐阅读FDA再「变脸」，药企如何在矛盾中安身立命诺华重组第4步：把从裁员省下的钱，分出3亿美元搞「基建」王明伟/Vogt/杨德华/水雯箐领衔中美科学家深度解析重要靶点PI3Kα的结构与功能FDA批准全球首款Tyk2抑制剂；大反转！FDA专家组7:2支持渐冻症药物AMX0035当PROTAC遇见AI，以创新之利剑高效攻击不可成药靶点！| 晶泰科技·药时代直播间第1期佳节快乐！~~ 100家中国上市药企上市时间汇总暨「药时代高考」模拟卷答案公布！生物医药寒冬：不着急、不害怕、不要脸药时代招聘BD专员/经理 | 20多个项目等你来！突发！创始人只得59分！这份药味十足的「药时代高考」模拟卷，究竟有多硬核？HER2 ADC终结者？！「DS-8201」断送了多少新药的“锦绣前程”？三院士齐聚，150多位专家出席！2022上海国际生物医药产业周系列活动——上海源创新药高峰论坛即将启幕点击这里，报名参加第三届中国新药CMC高峰论坛！