更新于：2024-05-01

CDH5

钙粘蛋白5

更新于：2024-05-01

基本信息

别名

7B4、7B4 antigen、cadherin 5

+ [7]

简介

Cadherins are calcium-dependent cell adhesion proteins (By similarity). They preferentially interact with themselves in a homophilic manner in connecting cells; cadherins may thus contribute to the sorting of heterogeneous cell types (PubMed:21269602). This cadherin may play a important role in endothelial cell biology through control of the cohesion and organization of the intercellular junctions (By similarity). It associates with alpha-catenin forming a link to the cytoskeleton (PubMed:10861224). Acts in concert with KRIT1 and PALS1 to establish and maintain correct endothelial cell polarity and vascular lumen (By similarity). These effects are mediated by recruitment and activation of the Par polarity complex and RAP1B (PubMed:20332120). Required for activation of PRKCZ and for the localization of phosphorylated PRKCZ, PARD3, TIAM1 and RAP1B to the cell junction (PubMed:20332120).

关联

项与 CDH5 相关的药物

FX-06

靶点

CDH5 x Fibrinogen

作用机制

CDH5调节剂 [+1]

在研机构

原研机构

在研适应症

非在研适应症

最高研发阶段临床2期

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

DX1002

靶点

CDH5 x Tubulin

作用机制

CDH5抑制剂 [+1]

在研机构

原研机构

在研适应症

非在研适应症

最高研发阶段临床1/2期

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

PA-2541

靶点-

作用机制

CDH5抑制剂

在研机构

Protein Alternatives SL

原研机构

Protein Alternatives SL

在研适应症

转移性乳腺癌 [+1]

非在研适应症-

最高研发阶段临床前

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

项与 CDH5 相关的临床试验

EUCTR2021-005059-35-DE / Unknown status临床2期

Potential of FX06 to improve disease severity in Acute Respiratory Distress Syndrome patients (Ixion 2.0) - IXION

开始日期2022-01-25

申办/合作机构-

CTR20200996 / Recruiting临床1/2期

评估DX1002片在晚期肝细胞癌/胃癌病人中的有效性、药代/药效动力学特征、安全性的非随机、开放、单臂、中心化竞争入组、多中心Ⅰb/Ⅱa期临床试验

1.主要目的：评价DX1002在中国晚期肝细胞癌/胃癌病人中的有效性，为下一步临床研究提供参考。 2.次要目的：进一步评价DX1002给药后在中国晚期肝细胞癌/胃癌病人中的药代/药效动力学特征。评价用药前后受试者生活质量的变化情况。进一步评价DX1002给药后在中国晚期肝细胞癌/胃癌病人中的安全性和耐受性。 3.探索性目的：（仅探索阶段）观察用药前后肿瘤靶病灶内部坏死情况。观察用药前后肿瘤靶病灶内部血供变化情况。

开始日期2021-04-15

申办/合作机构

东莞达信生物技术有限公司

[+1]

NCT04618042 / Completed临床2期

FX06 to Rescue Acute Respiratory Distress Syndrome During Covid-19 Pneumonia

Vascular leakage following endothelial injury, responsible for interstitial and alveolar edema, is a major feature of pathogen induced acute lung injury. As acute respiratory distress syndrome (ARDS) due to pandemic Covid-19 is associated with more than 60% mortality, controlling vascular leakage may be a major target to decrease the mortality associated with the spreading of the disease in France.
FX06, a drug under clinical development containing fibrin-derived peptide beta15-42, is able to stabilize cell-cell interactions, thereby reducing vascular leak and mortality in several animal models, particularly during lipopolysaccharide-induced and dengue hemorrhagic shock . A phase I study was conducted in humans, with no specific adverse event detected with a dose up to 17.5 mg/kg. In a phase II randomized multicentre double-blinded trial in 234 patients suffering from ST+ acute coronary syndrome, FX06 treated patients exhibited a 58% decrease in the early necrotic core zone. Importantly, adverse events were highly comparable between groups, indicating a high safety profile for the drug . Lastly, the drug was used as a salvage therapy in a patient exhibiting a severe ARDS following EBOLA virus infection . Altogether, those data indicate that FX06 is well tolerated in humans and is a potent regulator of vascular leakage.
Our hypothesis here is that FX06 may decrease pulmonary vascular hyperpermeability during ARDS following SARS-CoV-2 infection, thereby improving gas exchanges and the outcome of infected patients.

开始日期2020-11-13

申办/合作机构

Assistance Publique des Hôpitaux de Paris SA

100 项与 CDH5 相关的临床结果

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100 项与 CDH5 相关的转化医学

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0 项与 CDH5 相关的专利（医药）

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4,471

项与 CDH5 相关的文献（医药）

2024-04-01·Materials today. Bio

Nanotexture and crystal phase regulation for synergistic enhancement in re-endothelialization on medical pure titanium surface.

Article

作者: Jing Zhang ; Kai Ren ; Jingru Qiu ; Baolan Chen ; Weixun Duan ; Jincheng Liu ; Guiling Li ; Donghai Li

Re-endothelialization has been recognized as a promising strategy to address the tissue hyperplasia and subsequent restenosis which are major complications associated with vascular implant/interventional titanium devices. However, the uncontrollable over-proliferation of smooth muscle cells (SMCs) limits the clinical application of numerous modified strategies. Herein, a novel modified strategy involving with a two-step anodic oxidation and annealing treatment was proposed to achieve rapid re-endothelialization function regulated by regular honeycomb nanotexture and specific anatase phase on the titanium surface. Theoretical calculation revealed that the presence of nanotexture reduced the polar component of surface energy, while the generation of anatase significantly enhanced the polar component and total surface energy. Meanwhile, the modified surface with regular nanotexture and anatase phase produced positive effect on the expression of CD31, VE-Cadherin and down-regulated α-SMA proteins expression, indicating excellent capacity of pro-endothelial regeneration and inhibition of SMCs proliferation and migration. One-month in vivo implantation in rabbit carotid arteries further confirmed that modified tube implant surface effectively accelerated confluent endothelial monolayer formation and promoted native-like endothelium tissue regeneration. By contrast, original titanium tube implant induced a disorganized tissue proliferation in the lumen with a high risk of restenosis. Collectively, this study opens us an alternative route to achieve the function that selectively promotes endothelial cells (ECs) growth and suppresses SMCs on the medical titanium surface, which has a great potential in facilitating re-endothelialization on the surface of blood-contacting titanium implant.

2024-03-01·Life science alliance

VE-cadherin junction dynamics in initial lymphatic vessels promotes lymph node metastasis.

Article

作者: Miguel Sáinz-Jaspeado ; Sarah Ring ; Steven T Proulx ; Mark Richards ; Pernilla Martinsson ; Xiujuan Li ; Lena Claesson-Welsh ; Maria H Ulvmar ; Yi Jin

The endothelial junction component vascular endothelial (VE)-cadherin governs junctional dynamics in the blood and lymphatic vasculature. Here, we explored how lymphatic junction stability is modulated by elevated VEGFA signaling to facilitate metastasis to sentinel lymph nodes. Zippering of VE-cadherin junctions was established in dermal initial lymphatic vessels after VEGFA injection and in tumor-proximal lymphatics in mice. Shape analysis of pan-cellular VE-cadherin fragments revealed that junctional zippering was accompanied by accumulation of small round-shaped VE-cadherin fragments in the lymphatic endothelium. In mice expressing a mutant VEGFR2 lacking the Y949 phosphosite (Vegfr2 ^Y949F/Y949F ) required for activation of Src family kinases, zippering of lymphatic junctions persisted, whereas accumulation of small VE-cadherin fragments was suppressed. Moreover, tumor cell entry into initial lymphatic vessels and subsequent metastatic spread to lymph nodes was reduced in mutant mice compared with WT, after challenge with B16F10 melanoma or EO771 breast cancer. We conclude that VEGFA mediates zippering of VE-cadherin junctions in initial lymphatics. Zippering is accompanied by increased VE-cadherin fragmentation through VEGFA-induced Src kinase activation, correlating with tumor dissemination to sentinel lymph nodes.

2024-02-20·Acta obstetricia et gynecologica Scandinavica

Biomarkers associated with cardiovascular disease in women with spontaneous preterm birth: A case-control study.

Article

作者: Elin Täufer Cederlöf ; Susanne Lager ; Anders Larsson ; Inger Sundström Poromaa ; Bertil Lindahl ; Anna-Karin Wikström ; Christina Christersson

INTRODUCTION:

Women with spontaneous preterm birth have an increased risk of cardiovascular disease later in life. Studies suggest potential pathophysiological mechanisms in common, but whether these could be identified by measurement of soluble circulating protein biomarkers in women with spontaneous preterm birth is unknown. The aim of this study was to determine if protein biomarkers associated with cardiovascular disease distinguish women with spontaneous preterm birth from healthy controls, both at pregnancy and at follow up.

MATERIAL AND METHODS:

Study participants were identified in the population-based Uppsala biobank of pregnant women in Sweden, where plasma samples were collected in mid-pregnancy. In a first screening phase, we identified participants who subsequently experienced spontaneous preterm birth (<37 weeks) in the index pregnancy (N = 13) and controls (N = 6). In these samples, differences in protein expression were examined by comparative mass spectrometry. In a second validation phase, we invited 100 cases with previous spontaneous preterm birth in the index pregnancy and 100 controls (matched for age, body mass index, and year of delivery) from the same source population, to a follow-up visit 4-15 years after pregnancy. At follow up, we collected plasma samples and data on cardiovascular risk factors. We measured concentrations of selected biomarkers identified in the screening phase, as well as lipid profiles in samples both from pregnancy (biobank) and follow up.

CLINICALTRIALS:

gov registration NCT05693285.

RESULTS:

In the screening phase, fibrinogen, cadherin-5, complement C5, factor XII, plasma kallikrein, apolipoprotein M, and vitamin D-binding protein differed significantly at pregnancy. In the validation phase, 65 women agreed to participate (35 cases and 30 controls), with a median follow-up time of 11.8 years since pregnancy. The concentration of fibrinogen (p = 0.02) and triglycerides (p = 0.03) were slightly higher in cases compared with matched controls at follow up.

CONCLUSIONS:

Compared with women without preterm birth, those with spontaneous preterm birth had slightly higher concentrations of fibrinogen, both at mid-pregnancy and a decade after pregnancy. Additionally, we found slightly higher concentration of triglycerides at follow up in women with previous spontaneous preterm birth. The relevance of this finding is uncertain but might indicate potential pathophysiological mechanisms in common between spontaneous preterm birth and cardiovascular disease.

项与 CDH5 相关的新闻（医药）

2024-02-28

·今日头条

双重疗效！苏州大学联合南京中医药大学发现抗癌新靶点

本文为转化医学网原创，转载请注明出处作者：Sophia 导读：血液学转移被认为是导致结直肠癌（CRC）中观察到的高转移率和死亡率的关键因素。值得注意的是，源自癌细胞的外泌体参与 CRC 转移前生态位的形成;然而，其影响背后的机制在很大程度上是未知的。虽然我们的初步研究揭示了外泌体衍生的解整合素和金属蛋白酶 17 （ADAM17）在 CRC 转移早期阶段的作用，但外泌体 ADAM17 在 CRC 血源性转移中的作用仍不清楚。 2024年2月27日，苏州大学附属常熟医院孙金兵、南京中医药大学学者联合在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上发表题为“Tumor-derived exosomal ADAM17 promotes pre-metastatic niche formation by enhancing vascular permeability in colorectal cancer”的研究论文，研究表明，外泌体ADAM17在CRC的血源性转移中起关键作用。因此，这种蛋白质可以作为有价值的血液生物标志物和CRC转移干预的潜在药物靶点。 https://jeccr-biomedcentral-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/10.1186/s13046-024-02991-3 研究背景 01 肿瘤转移是结直肠癌（CRC）患者死亡的主要原因。值得注意的是，转移是一个复杂的多步骤过程，包括侵入原发部位的周围组织、内渗、血液循环以及肿瘤细胞外渗到远处器官。在整个转移前阶段，血管通透性的变化成为CRC血源性转移的关键因素，其中肿瘤细胞的侵袭性增强与血管内皮细胞屏障的通透性增加密切相关。值得注意的是，与CRC血源性转移相关的各种生物标志物已被证明在癌症诊断和预后预测中很有价值。此外，靶向血管通透性可能代表了破坏转移前生态位形成的有前途的策略。因此，鉴定与转移前生态位形成相关的生物标志物和药物靶点，特别是在CRC血源性转移的背景下，对于CRC的诊断和治疗CRC转移的药物开发具有重要价值。外泌体 ADAM17 血清水平与肿瘤浸润前沿的血管 VE-钙粘蛋白表达呈负相关 02 包装在肿瘤来源的外泌体中的特定蛋白质在靶器官转移的发生中起着关键作用。在目前的研究中，我们扩大了初步研究的临床样本，并采用定量质谱法来比较外泌体蛋白。最终，在非转移性结直肠癌和其他结直肠癌转移患者中，与仅与肝和肺转移相关的其他血清外泌体蛋白相比，CRC（肝/肺转移）患者血清中ADAM17的上调（图1a，b）。值得注意的是，ADAM17在肝转移来源的外泌体中成为一种突出的外泌体蛋白，在无转移患者和健康供体的外泌体中表现出低表达水平（表1;表S1）。Kaplan-Meier单因素生存分析表明，CirExo-ADAM17表达与术后不良预后存在关系（P < 0.05）。突破血管屏障的过程在癌症转移中很重要。值得注意的是，ADAM17 调节血管内皮细胞屏障并促进肿瘤生长，而 VE-钙粘蛋白是抑制肿瘤血源性转移的关键粘附蛋白。我们探索了 CRC 患者切片标本中的 VE-Cadherin/p120 表达和 EMT 标志物，并观察到侵袭前沿附近 E-Cad 的低表达和波形蛋白的高表达。此外，波形蛋白的高表达与侵袭前沿附近 VE-Cadherin 和 p120 的低表达有关，表明渗透性更高（图 1c）。根据肿瘤患者血清中外泌体ADAM17水平，外泌体ADAM17的表达与肿瘤浸润前沿的VE-cadherin、p120和E-cadherin水平呈负相关，与肿瘤血液转移蛋白波形蛋白的表达呈正相关（图1d-e）。此外，外泌体ADAM17的表达与CRC患者的CTC计数呈正相关（图1e）。总体而言，这些发现表明 CRC 衍生的外泌体 ADAM17 通过调节血管通透性促进血源性肿瘤转移。研究结果 03 通过先前临床试验的发展，包括增加样本量、细分患者转移类型以及定量鉴定 EMT-CRC 衍生的外泌体蛋白，我们确定外泌体 ADAM17 是 CRC 血源性转移的有效诊断因素。体外和体内实验均表明，外泌体ADAM17通过调节血管内皮细胞中VE钙粘蛋白介导的粘附来促进CRC血源性转移。然而，需要进一步分析以探索ADAM17对VE-钙粘蛋白的选择性和特异性作用位点。我们的研究说明了两种ADAM17抑制剂在抑制CRC血源性转移方面的潜在应用。具体而言， JG26 对 ADAM17 具有很强的选择性和较低的最低有效浓度，而 aderbasib 表现出良好的口服活性。这两种药物有望成为治疗CRC血源性转移的有效ADAM17抑制剂。外泌体 ADAM17 在 CRC 转移的初始和血源性阶段在促进转移方面发挥着不同的作用。尽管如此，仍需要进一步的研究来阐明ADAM17在CRC转移的其他阶段的作用。我们的研究结果证明了外泌体ADAM17在CRC血源性转移中的关键作用，以及其作为有价值的血液生物标志物和CRC转移干预策略的潜在功能。肿瘤来源的外泌体 ADAM17 通过增强结直肠癌的血管通透性来促进转移前生态位的形成（示意图）。目前的研究表明间充质癌细胞和血管内皮之间存在细胞间通讯。EMT-CRC 衍生的外泌体 ADAM17 破坏贴壁连接蛋白 VE-cadherin 的表达，从而失调血管屏障并促进 CTC 的产生和转移。参考资料： https://jeccr-biomedcentral-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/10.1186/s13046-024-02991-3 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。热门·直播/活动 🕓 上海｜3月01日-02日 ▶第三届长三角单细胞组学技术应用论坛暨空间组学前沿论坛将在上海召开，诚邀您的参与！点击对应文字查看详情

2024-01-23

·药精通Bio

一文详解：类器官研究的“三大难点”

点击图片查看OTC2023类器官前沿应用与3D培养论坛会后报告，OTC2024论坛征集投稿做报告，详询：王晨 180 1628 8769关键词3D类器官，类器官血管化，肿瘤和免疫环境的相互作用，类器官系统构建，疾病模型，新药筛选，药物毒理，干细胞与再生医学提到类器官，许多研究人员脑海中浮现的关键词便是：前沿、高级、好发文章等。作为当下最为火热的研究方向之一，类器官为广大研究人员在体外真实模拟体内器官发育、疾病机制研究、靶点药物开发提供了便利。其具有的诸多优点已经被各类文章相继报道。尽管近10年来类器官研究如火如荼，各种类器官相继被开发出来。但是，缺乏血管化结构、缺乏免疫细胞、器官系统化程度低等问题限制了类器官研究的进一步发展。今天，我们就从最新的研究文献入手，逐步破局类器官研究的“三大挑战”。血管化在所有的类器官研究中，脑类器官应该是最为特殊的，不仅因为其临床样本的珍贵性，还得益于其重要的临床价值。然而，长久以来，脑类器官的发展并不顺利，这其中最主要的障碍在于脑类器官系统缺乏体内脑组织的微环境、神经元回路、血管和免疫系统。尤其是血管，其对于脑组织的营养供应和神经细胞分化都发挥着促进作用。血管的缺乏导致脑类器官中心坏死，进一步干扰其正常发育和神经元迁移路线。尽管与血管干细胞的共培养为上述问题提供了一定解决方案，但营养供应和真实血液微环境的问题仍然存在。2019年，来自耶鲁大学的研究团队在国际顶刊Nature Methods在线发表了题为《Engineering of human brain organoids with a functional vascular-like system》的研究性论文。文中使用表达人类 ETS 变体 2 ( ETV2 )的人类胚胎干细胞 (hESCs)成功构建了具有血管样结构的脑皮质类器官(hCOs)，该类器官具有类血脑屏障结构，包括紧密连接、营养转运蛋白和跨内皮电阻的表达增加，填补了脑类器官缺失血管的问题，丰富了脑类器官的研究应用。ETV2转录因子是机体发育时期内皮细胞分化的关键基因。在这项研究中，研究人员使用含有赛默飞Gibco B-27添加剂的培养基中，添加ETV2诱导产生了脑皮质类器官 (hCOs)，并通过改变了ETV2的比例（5%、10% 和 20%）和诱导时间，确定了在 hCOs 中形成血管样结构的最佳条件：20% ETV2，18天诱导。通过免疫荧光，研究人员在该条件下可以显著观察到hCOs高表达的EC 标记CDH5、CD31、KDR、TEK、vWF和CD34。同时研究人员将具有血管样结构的 hCOs 命名为 vhCO。 Fig.1 Characterization of vasculature-like structures in vhCOs.为了评估vhCO的血管样结构是否具有相应的功能，研究人员又分别在30、70 和 120 天评估了心室 (VZ) 样区、心室下 (SVZ) 样区和皮质层的分化情况。免疫荧光结果显示hCOs 和 vhCOs 在管腔周围都表现出高表达 SOX2的VZ 和 TBR1的SVZ。这些结果表明 hCOs 和 vhCOs 分化程度相似，都具有大脑皮层结构的区域和形态特征。同时，使用CD31分子的整体免疫荧光染色，研究人员对内皮和血管样网络的组织也进行了评估。结果发现在30天时，vhCOs具有血管样结构，而hCOs则没有。在70天时， vhCOs中形成更加复杂的血管样结构网络。这些结果表明了ETV2可以成功诱导的血管样结构类器官的产生。Fig.2 vhCOs demonstrate BBB characteristics.结构和功能是相辅相成的两个有机组成。在分析了vhCOs中血管样结构的形成后，研究人员又对其功能进行了评估。首先通过灌注FITC-葡聚糖，研究人员确定了vhCOs中血管具有可灌注的功能。其次，通过对hCOs 和 vhCOs生长情况的对比，研究人员发现vhCOs中血管具有运送氧气的功能。最后，通过对分化神经元的分析，研究人员确定了表明 vhCOs中的血管样结构对于神经元成熟起着关键作用。Fig.3 Single-cell analysis of vhCOs.进一步地，通过单细胞测序，研究人证明了ETV2对 vhCO 中的血管 EC成熟和血管形态发生至关重要。同时，与发育中的人类大脑 (GW08-23) 的单细胞转录组谱进行比较后，研究人员证明了vhCOs 衍生的神经元类对应妊娠期16-19 周的神经元发育，进一步证明其向内皮谱系分化的潜力。总的来说，这项研究通过结合转录因子ETV2与脑类器官，首次构建了具有血管样网络结构及类血脑屏障结构的脑类器官，为解决脑类器官乃至其他类器官培养过程中缺失血管这一关键问题提供了对策，推动了类器官研究的发展。免疫化免疫治疗的兴起极大推动了肿瘤研究的发展，然而由于种属特异性、人源化体系的复杂性、免疫系统的部分或无效重组建等问题，致使免疫肿瘤模型面临着巨大的挑战，临床上迫切需要能够用于个体化验证疗效的体外模型。类器官的出现给肿瘤免疫治疗提供了新的契机，然而，现有的类器官中缺乏免疫细胞限制了其发展。一项发表于顶刊Cell题为《Generation of Tumor-Reactive T Cells by Co-culture of Peripheral Blood Lymphocytes and Tumor Organoids》的研究性论文为这个问题的解决提供了新的策略。Fig.4 Co-culture of epithelial tumor organoids and peripheral blood lymphocytes在这项研究中，研究人员通过来自患者的自体肿瘤类器官和外周血淋巴细胞共培养建立一个能够特异性诱导分析肿瘤免疫反应的平台，为分离评估肿瘤免疫中T细胞提供了新的方法。Fig.5 Characterization of a Panel of dMMR CRC Organoids首先，研究人员从13 名错配修复基因缺陷型(dMMR)结直肠癌患者（dMMR CRC）体内分离15 个肿瘤类器官，成功率为60%，并使用含有赛默飞Gibco B-27添加剂的培养基按照1:2 至 1:5进行传代培养。随后，研究人员对着15个肿瘤类器官的特点进行了分析。通过全外显子组测序 (WES)、免疫组织化学染色分析发现MHC-1类分子的缺失不是类器官的一般特征。Fig.6 Induction of Tumor Reactivity in Circulating T Cells by Co-culture with Autologous Tumor Organoids进一步地，为了评估该肿瘤类器官是否可用于获得肿瘤特异性 T 细胞。研究人员构建了“肿瘤类器官-外周血淋巴细胞”共培养模型。其中，外周血单个核细胞(PBMC) 从 dMMR CRC 患者中分离出来，并每周使用自体肿瘤类器官刺激。通过对CD8+ T 细胞效应分子 IFNγ 和CD107a进行染色分析，在共培养 2 周后评估CD8 + T 细胞对肿瘤的识别情况。结果表明在 8个MHC-1 阳性肿瘤类器官中，有 4 个（50%）在共培养 2 周后，IFNγ 和CD107a发生了上调。而在MHC I 类缺陷类器官中没有发生上调，并且与类器官刺激前相比，CD8+ T 细胞群增加了10倍。这些结果表明了该系统可以用于产生评估肿瘤特异性 T细胞亚群。Fig.7 Induction of Tumor Reactivity in Circulating T Cells from Patients with NSCLC进一步地，研究人员又使用非小细胞肺癌对该系统的广谱性进行了分析。通过前述类似的方法，研究人员在培养两周后也观察到了CD8+ T 细胞群进行了扩大。综上，这些结果表明：通过肿瘤类器官与免疫细胞共培养可以有效诱导肿瘤特异性T细胞的产生。这一研究也极大拓展了类器官在肿瘤免疫中的应用，为解决类器官免疫细胞缺失问题提供了新的策略。系统化许多疾病的发生都是多器官系统共同作用完成的，而传统的单个类器官虽然能够较为真实的模拟体内单个器官的环境，但是对于多系统发生的疾病，仍然存在一定的缺陷。因此，构建多系统协同作用的类器官就成为解决这个问题的一个研究方向。2021年11月，一项发表于著名期刊ADVANCED SCIENCE的研究《Microengineered Multi-Organoid System from hiPSCs to Recapitulate Human Liver-Islet Axis in Normal and Type 2 Diabetes》中，就通过构建肝脏和胰岛类器官共培养构建了2型糖尿病（T2DM）疾病模型，这种多类器官系统可以在生理和病理条件下体外模拟肝胰岛轴，为今后 T2DM 发病机制研究和药物开发提供了独特的研究平台。Fig.8 Schematic of hiPSCs derived multi-organoid-on-chip system to model human liver-pancreatic islet axis in vitro.2型糖尿病（T2DM）的发病率逐年攀升，并且治疗费用昂贵，极大加重了社会的疾病负担。T2DM 的特点是高血糖和胰岛素抵抗，通常伴有胰腺β细胞功能障碍和肝脏中的胰岛素抵抗。肝脏和胰岛在维持血糖正常方面表现出双重功能，两者的功能紊乱导致了T2DM的发生。目前研究葡萄糖代谢和 T2DM依赖于动物模型，或使用原代动物肝细胞和胰岛β细胞或其细胞系的混合物。但是，这些模型不能准确模拟人类生理功能和代谢反应，尤其各个不同器官间的相互作用。类器官的出现给解决上述问题带来了转机。在这项研究中，研究人员开发了一种微流控多类器官系统，用于研究人类肝胰岛轴在正常和疾病环境中的胰岛素和葡萄糖调节。为了模拟体内肝脏和胰岛之间的葡萄糖调节，研究人员构建了一套微流控控制的多类器官系统，包括类器官共培养芯片、蠕动泵和灌注装置。微流控芯片由平行微通道网络连接的两个隔室组成。每个隔室都包含一系列微孔，以维持肝脏和胰岛类器官的 3D 培养。相互连接的微通道促进了两种类器官之间的介质交换和分泌代谢产物，由此实现了肝脏和胰岛类器官的共培养。其中，肝脏和胰岛类器官是通过微孔阵列中 hiPSCs 的产生的，并使用含有赛默飞Gibco B-27添加剂的培养基进行培养，最终在微孔中形成了具有均匀尺寸和形态（直径 200 µm）的拟胚体 (EB)。此外，通过向培养基中添加特定的生长因子和小分子，EB 分化为内胚层细胞，并分别在第 20 天和第 23 天分化为肝脏或胰腺谱系。随后，将肝脏和胰岛类器官转移到芯片装置中进行长期共培养。Fig.9 Identification of organ-specific protein and gene expressions in liver and islet organoids prior to co-culture assay.在共培养系统构建完成后，研究人员在第 0、5、11、20 和 23 天分别观察肝脏和胰岛类器官的形态和大小分布。结果表明在培养诱导分化过程中，肝脏和胰岛类器官的平均大小逐渐增加，形态保持良好。此外，通过活流式细胞术检测细胞活力后发现99.03%的肝脏类器官和96.11%的胰岛类器官细胞保持了良好的细胞活力。为了进一步验证该共培养类器官的功能，研究人员在第 20 天使用免疫荧光和实时聚合酶链反应 (RT-PCR) 鉴定了肝脏特异性细胞类型和蛋白质分泌。结果表明，hiPSC 诱导分化的肝类器官具有代谢药物的能力并含有天然肝脏的关键细胞成分。同样，通过免疫组织化学分析和 RT-PCR 证实了 hiPSC 诱导分化的胰岛类器官是含有四种类型 ECs 的典型多细胞组织。Fig.10 Comparison of cell viability and functionality of liver and islet organoids under mono- and co-culture conditions.同时，研究人员又对该共培养类器官系统进行了长达30天的功能研究。与单独的类器官培养相比，共培养系统中类器官在长期培养过程中表现出了更高的细胞活力，并显著提高了胰岛类器官的存活率和胰岛素分泌功能。综上，这项研究构建的多类器官芯片系统为研究多器官疾病发生提供了新的研究策略，并填补了单个类器官无法模拟多系统相互作用的空白。同时，这项研究也让我们看到了结合不同的技术手段丰富类器官培养的可能发展方向。总结总的来说，对于火热了10年的类器官研究来说，其存在的“血管化、免疫化、系统化”三大问题近年来已有不同研究团队提出了不同的解决方案。虽然这些研究方案尚不圆满，但是让我们看到类器官研究上的更多可能。尽管类器官研究仍有诸多问题需要解决，但是全球范围内不断的学术突破也让我们看到这些问题终将被一步步解决。而无论采用什么样的解决方案，研究人员都需要高质量的试剂支持。道阻且长，行则将至！文章来源：生物谷点击图片查看OTC2023类器官前沿应用与3D培养论坛会后报告，OTC2024论坛征集投稿做报告，详询：王晨 180 1628 8769

2023-10-16

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百草枯损伤肺上皮再生程序

NIBS/清华大学汤楠及浙江大学/南京医科大学陈静瑜共同通讯在Cell Discovery（IF=34）在线发表题为“Aberrant differentiation of epithel 组织学分析显示，百草枯毒性严重破坏了肺泡结构。在百草枯损伤的肺中，PDPN+肺泡1型(AT1)上皮细胞缺失，而proSPC+肺泡2型(AT2)上皮细胞显著减少。相反，这些区域充满α-SMA+肌成纤维细胞。存活的proSPC+ AT2细胞主要聚集在百草破损伤肺的周围，少数分散在远端气道周围。为了研究严重损伤肺的修复程序，作者进行了单细胞RNA测序(scRNA-seq)分析。共获得了19,171个转录组的全面收集，这些转录组被注释为四种广泛的细胞类型组：EPCAM+上皮细胞(n = 4120)， DCN+基质细胞(n = 2491)， PTPRC+免疫细胞(n = 10,431)和CDH5+内皮细胞(n = 2129)。基于典型谱系标记和个体细胞类型的不同分子特征，在百草枯损伤的肺中共鉴定出45种细胞类型/状态。 EPCAM+上皮细胞的无偏聚类分析揭示了十个不同的亚群。与免疫染色结果一致，没有PDPN+ AT1细胞群，表明百草枯损伤肺中完全失去了气体交换单位。这10个亚群包括SFTPC+ AT2细胞和气道上皮细胞的9个亚群，后者包括7种经典定义的细胞类型(基底细胞、MUC5AChigh杯状细胞、SAAhigh杯状细胞、scgb1a11low杯状细胞、棒状细胞、纤毛细胞和肺神经内分泌细胞)和两种中间状态(分化基底细胞和分化棒状细胞)。分化的基底细胞同时表达基底细胞标记物(KRT5和KRT15)和杯状细胞标记物(SERPINB3、SERPINB4和CLCA2) ，表明它们是杯状细胞的祖细胞。新鉴定的分化俱乐部细胞表达俱乐部细胞(SCGB3A2和SCGB1A1)和杯状细胞(MUC5B)的标记物。鉴于杯状细胞被认为是终末分化的细胞类型，正在分化的俱乐部细胞可能代表俱乐部细胞向杯状细胞分化的中间阶段。百草枯损伤的人肺异常上皮修复程序（图源自Cell Discovery ）在健康供肺中，EPCAM+上皮细胞包括肺泡上皮细胞(AT1和AT2细胞)和气道上皮细胞，肺泡上皮细胞占EPCAM+细胞总数的40%以上。然而，在百草枯损伤的肺中，肺泡上皮细胞（AT2细胞群）的比例显著下降至9.4%，而气道上皮细胞的比例则增加到90.6%。具体而言，气道干/祖细胞的比例，包括基底细胞(27.4%)、俱乐部细胞(17.5%)、分化基底细胞(7.4%)和分化俱乐部细胞(4.7%)，显著增加。这些发现表明，百草枯损伤的肺经历了积极的气道修复程序，但肺泡修复程序不充分。研究分析显示，基底细胞具有更高的分化基底细胞的倾向。俱乐部细胞可以通过分化的俱乐部细胞分化为杯状细胞，这支持了俱乐部细胞分化为杯状细胞的中间阶段的观点。先前利用小鼠肺损伤模型的研究表明，气道祖细胞可以分化为AT2和AT1细胞。然而，分析显示，在百草枯损伤的肺中，基底细胞、分化的基底细胞和俱乐部细胞分化为AT2细胞的概率有限。相反，在百草枯损伤的肺中，AT2细胞表现出更高的分化为俱乐部细胞的倾向。综上所述，这些结果表明，副损伤肺中的AT2细胞和气道干/祖细胞再生肺泡上皮的能力显著降低，最终导致气体交换单位的不可逆转损失。该研究通过实验证明，百草枯损伤肺上皮再生程序。百草枯中毒后大量细胞死亡，导致免疫细胞显著浸润，气体交换单元丧失，肺纤维化，导致肺组织广泛缺氧微环境。这种微环境可能通过激活NOTCH信号和破坏气道和肺泡干细胞/祖细胞的分化来促进异常修复程序，从而加剧肺组织损伤。该研究结果表明，肺移植可能是严重百草枯中毒患者唯一可行的治疗方法。重要的是，作者研究强调了适当的微环境在再生功能肺泡单位中的关键作用，这取决于新形成的AT1细胞的分化。由于缺氧是严重肺部疾病的共同特征，未来针对缺氧肺微环境的治疗策略，如减少缺氧或抑制NOTCH信号，可能有望治疗严重肺损伤。