项目启动近日，由东方临床肿瘤研究中心（ECCO）发起的一项针对CAR-NK细胞治疗局部晚期或转移性实体瘤的临床试验在上海同济大学附属东方医院及上海阿特蒙医院正式启动，并于成功入组首例受试者。该项目研究用CAR-NK细胞由英百瑞（杭州）生物医药有限公司（以下简称英百瑞）自主研发生产。上海市东方医院肿瘤医学部主任李进教授担任该项目组长单位的主要研究者（PI）。
该项目是一项单臂、开放标签、多中心的研究者发起的临床试验（IIT），旨在评价国内首个非病毒修饰、非基因编辑方法的通用型CAR-NK细胞药物——IBR854细胞注射液在局部晚期或转移性实体瘤患者中的安全性、耐受性及初步有效性。
1、研究背景
目前，临床上针对实体瘤常用的治疗方法包括手术、放疗、化疗等，但这些治疗手段并不适合大部分的晚期或转移性实体瘤患者。此外，由于肿瘤是一种多因素参与、多步骤发展的全身性、系统性疾病，仅靠针对肿瘤组织的传统治疗手段，并不能取得很好的愈后，常常会发生药物耐药、肿瘤转移及复发。因此，对于晚期或转移性实体瘤而言，亟需探索新的治疗方式。
近年来，过继性细胞免疫治疗（adoptive cellular immunotherapy）成为了国内外研究的热点，已经在肿瘤临床试验和应用中取得较好的效果。NK细胞属于人体抵抗癌细胞的第一道防线，与其他过继细胞（T细胞、DC细胞等）治疗相比，NK细胞治疗具有诸多优点：
1) 无需抗原提前致敏就有较强的杀伤肿瘤细胞的活性；
2) 对肿瘤细胞的杀伤直接、灵敏、反应速度快；
3) 更为安全，不会引起移植物抗宿主病（GvHD）、细胞因子风暴（CRS），无神经毒性。NK细胞能够释放穿孔素和颗粒酶，穿孔素在肿瘤细胞表面穿孔，使颗粒酶B进入靶细胞诱导肿瘤细胞凋亡，同时分泌大量的细胞因子，如IFN-γ、TNF-α、GM-CSF、IL-3、M-CSF等。
NK细胞还可以通过进一步激活其他种类免疫细胞攻击靶细胞，并可表达可以诱导细胞凋亡的蛋白（FasL）和肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（Trail），使靶细胞进入程序性凋亡状态。此外，NK细胞表面 CD16低亲和力分子可与靶细胞表面IgG抗体复合物介导抗体依赖的细胞介导的细胞毒性（ADCC）作用。而加上修饰分子可以进一步提高NK细胞对肿瘤细胞的特异性靶向杀伤活力。
2、项目优势
该项目的试验药物IBR854细胞注射液是由英百瑞自主研发的一款偶联抗体导向的即用型同种异体自然杀伤细胞（Conjugated Antibody Redirecting ready-to-use allogeneic NK cells, CAR-raNK@）产品。该产品的核心构造是将靶向肿瘤抗原5T4的特异性抗体通过连接子（linker）与同种异体的NK细胞进行化学/共价偶联。
5T4癌胚胎抗原是一种高度糖基化的细胞表面的蛋白质，存在于人类胎盘滋养层和不同类型的人类癌症细胞中，但在健康成年人的正常组织并不显著表达。在非小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、卵巢上皮癌、宫颈癌、前列腺癌、结直肠癌等多种实体肿瘤中，5T4均有着较高的表达率。其在正常组织的高限定表达，及在多癌种中的广泛分布使得5T4 成为癌症免疫治疗的有潜力的靶点。此外，已有研究证明，肿瘤细胞中过表达5T4抗原与多种肿瘤的疾病进展和临床疗效不佳相关。IBR854能够与肿瘤细胞表达的靶抗原 5T4 特异性结合，从而达到靶向识别和杀伤肿瘤细胞的目的，应用前景非常广阔。
3、研究进展
据悉，该项目目前已有3例受试者入组并完成了首个周期的治疗，瘤种包括结直肠癌和胆囊癌。受试者接收给药后均反应良好，未出现剂量限制性毒性（DLT），无CRS发生，IBR854的安全性得到了初步地验证。
该项目的组长单位——上海市东方医院近年来将抗肿瘤新药临床研究作为重点发展方向，中心作为高标准的抗肿瘤新药研究平台，已逐渐成为国内乃至国际早期临床研究服务的领先者。期待在东方医院李进教授的带领下，该项目能取得优秀的临床研究成果，助推CAR-NK细胞向临床应用转化，早日惠及广大肿瘤患者。
关于英百瑞英
百瑞(杭州)生物医药有限公司主要从事全球前沿的CAR-NK细胞治疗药物开发,致力于解决临床未满足肿瘤和免疫类疾病的治疗，公司董事长兼CEO是苗振伟博士。英百瑞自主开发了国际领先的tiNK@、CAR-raNK@细胞技术平台和多个通用型同源异体NK和CAR-NK细胞治疗产品，目前已有多个实体瘤和血液瘤的新药在推向临床阶段。英百瑞以患者为中心，以临床价值为导向，坚持“免疫治疗之光，点亮生命新希望”的理念，致力于成为全球CAR-NK细胞治疗领域的领导者。
