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中文摘要 癌症是世界范围内的主要致死疾病之一，至今病因和发病机制仍不甚清楚。人巨细胞病毒（human cytomegalovirus，HCMV）属于疱疹病毒，感染后可编码多种致癌基因，还可激活多条癌症相关的重要信号通路，启动相关癌症的发生与发展。对乳腺癌、胶质母细胞瘤和肌肉肉瘤等的研究结果报告为上述论断提供了重要证据。此文就HCMV感染后诱导癌变的相关分子机制和临床研究成果进行综述，以期为HCMV感染的临床预防和治疗提供新思路与新靶点。 正文 人巨细胞病毒（human cytomegalovirus，HCMV）全球阳性率为70%~90%，现有实验和临床证据表明，该病毒感染可引起病毒-宿主间复杂的相互作用，诱发细胞和组织转化为恶性肿瘤，如乳腺、肌肉、脑等组织器官的癌症。HCMV初次感染后在宿主中呈潜伏/再激活的动态平衡状态，一般不致病或无明显临床症状，仅在免疫功能低下人群如器官移植者、艾滋病和癌症患者等体内再激活，并导致严重甚至致死性疾病。已有研究报道HCMV基因组中含有致癌基因，且HCMV蛋白和核酸可在癌变样本中表达，提示HCMV在癌症的发生与发展中起重要作用。本文就近期报道的HCMV感染导致癌变及其分子生物学机制进行综述。 1 HCMV编码的致癌基因 HCMV既是先天性感染导致出生缺陷的主要病毒之一，还与乳腺癌、胶质母细胞瘤（glioblastoma，GBM）、结直肠癌等癌症的发生、发展、转移高度相关。HCMV基因组全长约240 kb，有165~252个开放阅读框。在体外实验中，HCMV感染可以诱导胶质母细胞等细胞转化和致瘤；在GBM、结直肠癌和前列腺癌患者的癌症组织中，HCMV DNA已被确认存在。HCMV编码的诸多蛋白如即早期基因（immediate early gene，IE）1、IE2、US28和UL76等（表1）可干扰受感染宿主细胞的生长繁殖过程，具有致癌基因的功能；感染HCMV后可激活与癌症相关的主要信号通路，导致组织细胞的代谢功能异常、紊乱或失控。 2 HCMV感染干细胞与致癌效应的启动 肿瘤干细胞（cancer stem cell，CSC）是具有自我增殖、分化、更新等特性的肿瘤细胞，在肿瘤的起始、细胞转化、肿瘤异质性以及肿瘤通过上皮间质转化（epithelial to mesenchymal transition，EMT）和转移的扩散中起着关键作用，明确HCMV在肿瘤发生中的直接作用是否通过感染CSC来实现具有重要临床价值。此外，HCMV感染的干细胞可能失去对自身生长和更新的控制，成为癌症来源；被某些HCMV毒株感染后，细胞在炎症持续和DNA修复途径改变的情况下易出现致癌性突变。干细胞标记物血小板衍生生长因子（platelet derived growth factor，PDGF)受体（PDGF receptor，PDGFR）α是推定的HCMV受体，用小干扰RNA预处理不同细胞敲减PDGFRα基因后，HCMV对成纤维细胞的感染几乎被完全抑制，但内皮细胞感染未受影响；而用可溶性PDGFRα-Fc融合蛋白预处理HCMV，则同时抑制了病毒对成纤维细胞和内皮细胞的感染；进一步研究表明，PDGFRα参与了HCMV对细胞的吸附和入侵过程。推测HCMV可能有利于干细胞的存活，维持并促进肿瘤的发生与发展。 将晚期基因中插入LacZ基因构建的重组小鼠巨细胞病毒（mouse cytomegalovirus，MCMV）分别脑内感染新生和刚成年小鼠6个月后，对各组小鼠的脑切片中β-半乳糖苷酶（β-galactosidase，β-Gal）染色结果显示，约75%的小鼠中β-Gal检测呈阳性，提示大脑中潜伏感染的重组MCMV被重新激活，并且再激活的细胞为神经元和神经胶质干细胞。神经元和神经胶质干细胞是GBM的起源细胞，提示HCMV可能促进干细胞活化，从而增加其致癌潜能。Soroceanu等将小鼠编码肿瘤抑制蛋白P53的基因敲减，同时辅以PDGF和N-RasV12癌基因过表达，实验组小鼠注射MCMV IE1，对照组不注射；免疫组织化学检测该模型的细胞增殖标志物如细胞核抗原Ki67、SRY转录盒因子2（SRY-box transcription factor 2，SOX-2）、巢蛋白、胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）等的表达水平显示，与对照组相比，IE1阳性小鼠的SOX-2和巢蛋白水平显著升高，同时GFAP水平下降；进一步检测实验组小鼠IE1表达及肿瘤球生长情况，发现表达IE1的实验组细胞产生的肿瘤球远比对照组高，提示HCMV IE1有利于GBM的干细胞活性维持。Fornara等从GBM组织标本中分离培养出贴壁生长的原代GBM细胞，接种HCMV悬液感染后移入不支持贴壁生长的干细胞培养液中继续培养，同时以未感染病毒的原代GBM细胞作为对照。镜下观察显示，未感染的GBM细胞呈离散状，HCMV感染后的大量GBM细胞聚集形成细胞球，并检测到CD133、神经源性基因同源蛋白1、SOX-2、八聚体结合转录因子4和巢蛋白的表达上调。体外HCMV感染原代贴壁GBM细胞诱导神经球非贴壁生长，表现为这5种胶质瘤干细胞标志物的表达增强，并且维持HCMV-IE1表达的GBM细胞不能分化为神经元或星形细胞的表型。这些结果提示，HCMV感染后可诱导GBM细胞的表型具有可塑性，从而促进胶质瘤干细胞特征的呈现和维持，增加肿瘤的侵袭性。 3 HCMV感染与癌症转移扩散的相关信号通路 生物活性脂质鞘氨醇-1-磷酸（sphingosine-1-phosphate，S1P）具有刺激GBM转移扩散的作用，鞘氨醇激酶1（sphingosine kinase 1，SK1）属于丝氨酸激酶，负责将鞘氨醇转化为S1P，参与调节GBM细胞的增殖和生存信号通路。HCMV编码4种G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptor， GPCR），其中US28在GBM中被检测到。Bergkamp等检测发现，在表达US28的U251细胞中加入S1P受体1（S1P receptor 1，S1P1）拮抗剂Ex26后，细胞中信号转导及转录活化因子（signal transducer and activator of transcription，STAT）3的激活程度明显降低；同样，加入SK1抑制剂也可以抑制细胞中的STAT3激活。此外，使用siRNA靶向沉默SK1和S1P1，US28介导的STAT3激活也受到了抑制。通过二代RNA测序技术和逆转录定量PCR检测SK1/S1P1轴参与的US28介导的STAT3靶基因细胞周期蛋白1、IL-11和Myc的转录，发现抑制SK1可以减弱US28介导的上述STAT3靶点的转录，同时降低了US28诱导的STAT3靶点C-C模体趋化因子配体2、C-X-C模体趋化因子配体8和IL-11的分泌。与感染野生型病毒相比，用US28缺陷型的HCMV感染U251细胞后，STAT3驱动的转录活性降低，提示US28具有促进HCMV诱导STAT3激活的作用，而抑制SK1或S1P1可降低野生型HCMV感染细胞中STAT3介导的激活作用。综上所述，US28通过SK1/S1P1轴促进了转录调控因子STAT3的激活，从而促进了GBM细胞的生长和存活。 HCMV感染后，通过抑制STAT3细胞周期蛋白D1信号通路的激活，可限制促生长细胞因子的产生并加速细胞凋亡；此外，HCMV可诱导IL-6的大量表达，进而激活IL-6受体-Janus激酶（Janus kinase，JAK）-STAT3通路，导致细胞周期蛋白D1和生存素上调。研究者采用流式细胞术分析HCMV感染的人肝癌细胞（human hepatocellular carcinoma cell，HepG2）和原代人肝细胞发现，细胞增殖标志物核抗原Ki67大量表达，提示HCMV能够刺激这2种细胞的增殖；进一步研究表明，使用抗IL-6受体中和抗体、JAK抑制剂、STAT3抑制剂或紫外线灭活的HCMV预处理HCMV感染的HepG2，则可阻断细胞增殖。这些证据表明，IL-6-JAK-STAT3轴参与HCMV感染细胞的增殖。通过肿瘤球形成实验评估HCMV感染HepG2后的干细胞特性，发现该细胞可形成肿瘤球，且HCMV感染组形成的肿瘤球比未感染组多2.5倍；阴性对照组即HCMV感染的MRC5细胞（非肝癌细胞系）不形成肿瘤球。该结果提示，HCMV感染可能诱导CSC扩增，从而影响肿瘤生长。综上，IL-6、JAK和STAT3等均具有促进癌细胞增殖和集落形成的作用，HCMV可能参与肝细胞癌的发生与发展。 4 HCMV临床分离毒株的致瘤效应 肿瘤是个复杂的系统，包含具有明显不同的分子特征、大小和基因组内容的异质癌细胞。肿瘤组织中的一些多倍体细胞能抵抗生存环境威胁，并具有去多倍化以及增殖能力。可将二倍体肿瘤细胞所需的染色体从混乱的基因组中分离出来，并通过不对称的胞质分裂方式产生后代细胞。这类细胞被称为多倍体巨型癌细胞（polyploid giant cancer cell，PGCC），具有CSC的特性、分化及再增殖能力；所有由致瘤病毒引发的肿瘤的共同特征之一是产生多倍体。近期，Herbein发现了某些HCMV毒株在体外可使上皮细胞转化为具有肿瘤形成能力的细胞，这些毒株称为高危HCMV毒株。他们将经分离得到的2种高危HCMV毒株分别称为HCMV-DB和HCMV-BL，并发现这2个毒株能够将原代人乳腺上皮细胞（human mammary epithelial cell，HMEC）转化为巨细胞病毒转化的HMEC（cytomegalovirus-transformed HMEC，CTH），产生与DNA低甲基化相关的“转录谱”，从而在培养物中出现PGCC，并能够激活CSC和EMT过程，在同样表达胚胎干细胞标记物的CTH中也检测到HCMV IE1的表达。Kumar等采用HCMV DB毒株感染HMEC以评估其感染性，结果显示，HCMV-DB的感染导致HMEC的视网膜母细胞瘤蛋白和p53蛋白失活，同时激活了端粒酶活性以及与肿瘤生长有关的信号通路，包括c-Myc、Ras、蛋白激酶B和STAT3；同时，细胞周期蛋白D1和增殖细胞核抗原Ki67的表达水平也出现上调。软琼脂培养实验进一步揭示了HCMV-DB感染的HMEC中集落形成的能力及球形细胞簇的发育，提示了细胞的转化潜能。在后续的实验中，研究者通过将CTH注射入NOD/SCID γ（NSG）小鼠，检测到小鼠长出了表达HCMV DNA（如lncRNA4.9）的肿瘤，并显示为雌激素受体、孕激素受体、人表皮生长因子受体2三阴性基底样表型；进一步提示了HCMV-DB在肿瘤发生中的潜在作用。Nehme等发现，在HCMV-DB和HCMV-BL急性感染HMEC后，可产生PGCC类型CTH，并且移植到NSG小鼠后具有致瘤性。这表明HCMV直接参与了肿瘤的发生。El Baba等和Nehme等从三阴性乳腺癌组织中成功分离并鉴定了2种HCMV毒株，分别命名为B544和B693。这2种毒株都能在MRC5细胞中复制增殖，并且在对HMEC进行急性感染后，将其转化为CTH。这些证据表明，HCMV临床分离毒株具有一定的致瘤效应，这进一步为其深入表征研究奠定了基础。 5 HCMV感染与恶性肿瘤 研究显示，HCMV编码多种致癌基因，HCMV感染后还可激活多种恶性肿瘤相关的重要信号通路，促使癌症的发生、发展与转移，对乳腺癌、GBM和肌肉肉瘤等的研究结果也为上述论断提供佐证。 5.1 HCMV与乳腺癌 乳腺癌是当前与肺癌和结肠癌并列的全球3大癌症，也是女性最常见的恶性肿瘤，其发病率在南美洲、非洲和亚洲呈现持续上升趋势。其病因目前尚不清楚。1项研究分析了399例浸润性乳腺癌妇女以及其他相应健康志愿者的标本，发现乳腺癌患者血清中抗HCMV IgG抗体水平高于对照组，提示了HCMV感染与乳腺癌之间的相关性。在另1项研究中，经免疫组织化学、原位杂交和PCR检测正常成人乳腺组织发现，63%（17/27）的正常成人乳腺上皮细胞中HCMV抗原阳性，同时在97%（31/32）的导管乳腺原位癌和浸润性导管癌患者上皮细胞中检测到HCMV的抗原表达。Rahbar等在乳腺癌患者的活检样本中检测到HCMV编码的IE、晚期抗原、DNA和RNA，研究中81例乳腺癌患者活检样本中77%存在HCMV IE，雌激素受体和孕激素受体的表达与HCMV感染呈负相关。 从1名30岁孕妇的宫颈拭子标本中分离的名为HCMV-DB的新毒株（Genbank登录号KT959235）感染HMEC后，细胞表现出三阴性表型。为确认HCMV-DB感染后是否促进CSC的扩增，研究人员对感染1 d的HMEC进行了球体形成实验，以评估干细胞样细胞的比例。结果显示，与使用紫外线灭活的HCMV-DB感染的HMEC和未感染的HMEC相比，HCMV-DB感染的HMEC能够形成肿瘤球，表明HCMV-DB感染可能促进了CSC的增殖。进一步的转录组学分析显示，HCMV-DB感染的HMEC在转录组水平上展现出致癌特征，包括癌基因Myc、Fos、Jun、KRas、HRas和NRas的表达上调及其他癌基因如KIT原癌基因配体、髓样细胞白血病1、间质表皮转化因子等的转录本水平上升。此外，一些肿瘤抑制基因如肿瘤蛋白73、脆性组氨酸三联体等也在低感染复数条件下表达上调。这些结果表明，HCMV-DB感染可能通过上调多个癌基因和肿瘤抑制基因影响HMEC的致癌过程。综上所述，这些发现支持了HCMV-DB毒株与乳腺癌的发生和发展之间存在密切联系。 Cui等研究发现，146例乳腺癌样本中有70例（47.9%）HCMV IE阳性，78例（53.4%）乳腺癌患者样本中检测到HCMV晚期抗原。此外，92.6%（62/68）的患者转移性前哨淋巴结组织中有HCMV IE和晚期抗原表达。HCMV编码的US28蛋白也在HCMV感染细胞的GPCR调节中发挥关键作用。越来越多的证据表明，HCMV在乳腺癌的发生发展中发挥重要作用，但HCMV在乳腺癌中的确切作用尚不清楚，需要进一步的深入研究。 5.2 HCMV与GBM GBM是恶性侵袭性的人类脑癌，主要发生在中枢神经系统，预后和生存率差。研究发现，HCMV感染常与GBM同时发生。Cobbs等报道，HCMV核酸和蛋白质在GBM中存在的比例很高，在27例非免疫缺陷GBM患者的手术样本中，HCMV编码的IE1-72和US28均呈阳性。特别是US28由于能够通过Gαq、Gβγ、p38和p44/42激酶途径调控启动子活性，诱导血管内皮生长因子基因上调，因此被认为是促进GBM恶性进展和肿瘤扩散的关键因素之一。US28在HCMV感染细胞的细胞迁移和侵袭中起重要作用，US28诱导的多形性GBM侵袭性和血管生成表型是由Wnt信号和细胞增殖失调引起的；US28可通过T细胞激活性低分泌因子和单核细胞趋化蛋白1促进细胞迁移，表明US28是致癌蛋白，与GBM的进展有关。最近1项研究报道，在同基因GBM模型中，MCMV感染能显著提高肿瘤生长速度，并缩短小鼠生存期；PDGF-D是MCMV加速血管生成和肿瘤生长的关键因素。在放射治疗后，GBM患者脑内HCMV的再激活是一大健康威胁。有报道指出，50例接受放射治疗的GBM患者中，32例治疗28 d后出现病毒血症，且15例需要针对HCMV进行抗病毒治疗。这些结果表明，鉴定出的HCMV来自放射治疗后病毒的再激活，而不是GBM患者的原发性感染。有研究表明，激活的STAT3在GBM的间充质表型转变、血管生成、细胞存活以及免疫抑制和逃避过程中起关键作用，可能成为降低GBM生长的潜在治疗靶点。 5.3 HCMV与肌肉肉瘤 肌肉肉瘤起源于肌肉组织，是相对罕见的恶性肿瘤。已有研究表明，平滑肌细胞尤其是主动脉平滑肌易被HCMV感染。1例28岁男性肝移植受者发生平滑肌肉瘤，并且肿瘤活检和PCR分析证实了HCMV DNA的存在，提示平滑肌肉瘤可因HCMV感染而发展。Price等将2日龄小鼠感染MCMV，9月龄时约43%的杂合Trp53小鼠在感染MCMV后发生多形性横纹肌肉瘤，而未感染的对照组小鼠发生率仅3%。另1项病例研究表明，1例艾滋病患者患有肺部炎性肌成纤维细胞瘤，血清学检测显示抗HCMV抗体阳性，提示HCMV可能是肺部炎性肌成纤维细胞瘤的触发因素。 6 展望 HCMV感染已在多种人类恶性肿瘤患者中被检测到，并有大量研究结果显示，HCMV感染与引发GBM、乳腺癌和肌肉肉瘤等恶性肿瘤高度相关。上述证据提示，HCMV编码基因及其基因产物在恶性肿瘤中的表达在多种恶性肿瘤的启动、促进、恶化和转移中起关键作用，这为临床重新审视恶性肿瘤的诱因及可能机制提供了更广阔和新颖的视角。本文总结了HCMV感染与恶性肿瘤相关性的最新研究进展，旨在从HCMV感染的病原学角度探讨恶性肿瘤的病因和发病机制，以期通过整合现有证据，加深对HCMV致癌机制的认识，为恶性肿瘤的预防和临床诊疗提供有价值的证据。 作者 朱嘉怡1 侯伟1 张乐谦2 张俊玲2,3,4,5 薛莲5 王琦5 王明丽2,3,4,5 1安徽医科大学第二临床医学院，合肥 230032；2安徽医科大学中央与地方共建生物医学工程实验室，合肥 230032；3芜湖天明生物技术有限公司，芜湖 241000；4安徽医科大学微生物学教研室，合肥 230032；5安徽医科大学临床医学院，合肥 230031 通信作者：王明丽， Email：1952987441@qq.com 引用本文：朱嘉怡, 侯伟, 张乐谦, 等. 人巨细胞病毒诱导癌变的机制研究新进展[J]. 国际生物制品学杂志, 2024, 47(5): 325-330.   DOI: 10.3760/cma.j.cn311962-20231107-00016 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

他们发现，在年轻小鼠体内，DTCs低表达血小板源生长因子C（PDGF-C），有利于肿瘤细胞在原发灶以外部位存活，但不足以形成临床可见的转移灶；而在老年小鼠或纤维化的肺中 肿瘤转移是乳腺癌致死的最常见原因，在初次诊断后的10-32年期间，晚期乳腺癌复发率为15.53%，在第32年时累积复发率为16.6%[1]。 雌激素受体（ER）阳性的乳腺癌占总病例数的70%左右，这种病理分型的乳腺癌可谓十分狡猾，虽然治疗初期预后较好，但是在治疗数十年后，仍然有较大的转移复发风险[2, 3]。 这是因为有少数休眠的播散肿瘤细胞（DTCs）持续存在，它们最初悄无声息地潜伏在原发灶以外的部位，一旦被重新激活，便进入增殖状态，最终形成转移灶。所以，探究微环境如何调控DTCs的生存和激活，对于防治乳腺癌的远期复发具有重要意义。 近日，由英国癌症研究院Clare Isacke领衔的研究团队，在著名期刊《自然·癌症》上发表论文，阐述了年龄相关的微环境变化调控ER阳性乳腺癌转移性复发的机制[4]。 他们发现，在年轻小鼠体内，DTCs低表达血小板源生长因子C（PDGF-C），有利于肿瘤细胞在原发灶以外部位存活，但不足以形成临床可见的转移灶；而在老年小鼠或纤维化的肺中，环境中高水平的PDGF-C可促进DTCs增殖，并上调肿瘤细胞的Pdgfc水平，从而促进疾病进展。 本研究揭示了微环境中PDGF-C调节肿瘤进展的新机制，并且为预防ER阳性乳腺癌的转移性复发，提供了可能的治疗靶点。 论文截图 研究肿瘤远期复发的调控机制，并不是一件容易的事。 要想用动物模型研究肿瘤复发，意味着不仅要在动物体内实现DTCs长期存活、不被免疫系统清除，还要短时间内不能成瘤、没有临床表现，等于是放个定时炸弹，还要求它不能立马爆炸，这实在是种很难达成的微妙平衡。 Isacke团队利用ER阳性乳腺癌的同系小鼠模型，将小鼠来源的肿瘤细胞移植到遗传背景一致、免疫功能健全的小鼠体内，成功实现了肺部定植，却又不形成大转移灶。 Isacke和他的同事注意到，在体外培养条件下，ER阳性的小鼠乳腺癌细胞系增殖不活跃，用ER阴性的乳腺癌细胞或正常肺成纤维细胞上清处理后，才能重新开始增殖；原位移植模型也不像ER阴性的细胞能形成明显的转移灶，在肺部和其他器官仅有单个DTCs，或形成小于10个细胞的细胞团。 ER阳性乳腺癌原位移植模型，肺部未见宏观转移 考虑到ER阳性乳腺癌长期潜伏的特点，研究人员推测，既然肿瘤可能在几十年后才有转移性复发，会不会是衰老在其中起作用？ 他们将年轻和年老小鼠模型进行了比较。在年轻小鼠体内，肺部的DTCs呈单个细胞或小细胞团形式，且只有极少数处于增殖状态；而在老年或纤维化的肺中，DTCs形成转移灶的能力更强。 年轻（左）与年老（右）小鼠的肺部转移情况 接下来，研究人员对年轻和年老小鼠的肺组织进行了RNA-seq分析，发现成纤维细胞激活以及纤维化相关的基因存在差异表达。于是他们又进一步探究了肺纤维化在ER阳性乳腺癌转移性复发中的作用。 果不其然，在肺纤维化的小鼠模型中，ER阳性乳腺癌细胞形成转移灶的能力显著增强。结合先前肺成纤维细胞培养上清可刺激ER阳性乳腺癌增殖的结果，研究人员推测老年小鼠体内某些促纤维化因子加速了转移灶的形成。 经分析，Isacke团队发现促纤维化的生长因子——PDGF家族的多个基因在年老和年轻小鼠肺部的表达模式并不一致。具体来说，在老年小鼠中，经典的Pdgfa和Pdgfb低表达，而Pdgfc和Pdgfd表达较高；在肺纤维化的模型中，则只有PDGF-C蛋白表达显著升高。要知道，在不同年龄的人类肺组织中，PDGF-C也呈现出类似的表达模式。 年轻（左）与老年（右）小鼠PDGF家族基因表达水平 除了在肺部具有年龄相关的表达差异之外，Pdgfc在肿瘤细胞中的表达水平也不是一成不变的。虽然体外培养的ER阳性乳腺癌细胞系Pdgfc表达水平很低，但从体内直接分离出的ER阳性乳腺癌细胞却高表达Pdgfc。并且，在老年小鼠肿瘤模型的肺部转移灶中，Pdgfc表达水平也比年轻小鼠肺部的DTCs更高。 无论是从微环境还是从肿瘤自身来看，PDGF-C都可能与ER阳性乳腺癌转移性复发脱不了干系！ 那么PGDF-C究竟对肿瘤和微环境分别有什么影响呢？原来，肿瘤细胞自身的Pdgfc表达主要促进DTCs在肺部形成更多散在的小细胞团，对原发灶和转移部位的肿瘤体积影响不大。换言之，只能让肿瘤散若满天“星”，却聚不成一团“火”。光想靠肿瘤自身实现复发，也没那么容易。 其实，动物体内表达PDGF-C受体的主力是成纤维细胞，它们才是复发过程中PDGF-C的主要目标。研究人员发现，PDGF-C可以促进成纤维细胞增殖与迁移，并且有助于成纤维细胞激活、向病灶处聚集。当肺组织向着纤维化的方向发展，DTCs增殖和肿瘤复发不过就是顺水推舟的事了。 到这里，PDGF-C“助纣为虐”的角色基本确定了，但同时它也可能成为有效阻断转移性复发的靶点。Isacke团队发现，PDGF受体抑制剂伊马替尼可抑制肿瘤相关成纤维细胞（CAF）的活性，并且使转移灶的体积与数量均减少。 伊马替尼可缩小转移病灶 肿瘤复发对于患者及其家庭而言，无疑是一记沉重的打击。本研究不仅提出了ER阳性乳腺癌转移性复发的新机制，也进一步确认了年龄带来的复发风险。未来，靶向PDGF-C的药物若能成功应用于临床，或许将有助于减缓ER阳性乳腺癌的肺部进展，造福更多患者。 参考文献： [1] Pedersen RN, Esen BÖ, Mellemkjær L, et al. The Incidence of Breast Cancer Recurrence 10-32 Years After Primary Diagnosis. J Natl Cancer Inst. 2022;114(3):391-399. doi:10.1093/jnci/djab202 [2] Ribelles N, Perez-Villa L, Jerez JM, et al. Pattern of recurrence of early breast cancer is different according to intrinsic subtype and proliferation index. Breast Cancer Res. 2013;15(5):R98. doi:10.1186/bcr3559 [3] Pan H, Gray R, Braybrooke J, et al. 20-Year Risks of Breast-Cancer Recurrence after Stopping Endocrine Therapy at 5 Years. N Engl J Med. 2017;377(19):1836-1846. doi:10.1056/NEJMoa1701830 [4] Turrell FK, Orha R, Guppy NJ, et al. Age-associated microenvironmental changes highlight the role of PDGF-C in ER+ breast cancer metastatic relapse. Nat Cancer. 2023;10.1038/s43018-023-00525-y. doi:10.1038/s43018-023-00525-y

心血管疾病(CVD)导致糖尿病患者更高的死亡率和致残率，并造成巨大的健康和经济负担。在过去的几十年里，越来越多的临床前证据表明，骨髓来源的内皮祖细胞参与了新生血管和缺血心肌的保护和修复。 心血管疾病(CVD)导致糖尿病患者更高的死亡率和致残率，并造成巨大的健康和经济负担。在过去的几十年里，越来越多的临床前证据表明，骨髓来源的内皮祖细胞参与了新生血管和缺血心肌的保护和修复。这导致了基于EPC的自体心脏临床试验，这些试验虽然安全，但仅显示出适度的功能益处。 对于心肌梗死(MI)后的自体EPC和/或其他祖细胞为基础的治疗，其质量和功能潜能取决于其来源，并可能受到糖尿病引起的细胞功能障碍等现有共病的影响。以前的研究表明，高血糖是糖尿病的主要危险因素，会导致EPC功能障碍。临床证据进一步表明，从I型和II型糖尿病患者分离的EPC具有降低的动员和归巢、增殖和血管生成能力，这表明糖尿病/高血糖损害抑制了缺血性心脏损伤的EPC修复和血管生成功能。 图片来源: https://pubmed-ncbi-nlm-nih-gov.libproxy1.nus.edu.sg/35673580/ 近日，来自坦普尔大学的研究者们在Theranostics杂志上发表了题为“Diabetes impairs cardioprotective function of endothelial progenitor cell-derived extracellular vesicles via H3K9Ac inhibition”的文章，该研究发现揭示，糖尿病通过HDACs介导的H3K9Ac下调导致受体心脏内皮细胞血管生成、增殖和细胞生存基因的转录抑制，至少部分地损害了缺血心脏的EPC-EV修复功能。 糖尿病患者的心肌梗死(MI)会导致较高的死亡率和发病率。之前已经证明，骨髓内皮祖细胞(EPC)促进心脏新生血管和减轻缺血性损伤。最近，细胞外小泡(EVS)已成为调节干细胞治疗益处的主要旁分泌效应器。基于细胞的自体治疗的适度临床结果提示糖尿病导致EPC功能障碍，也可能反映其EV衍生品。 此外，研究表明，翻译后的组蛋白修饰促进了糖尿病引起的血管功能障碍。因此，研究者验证了糖尿病EPC-EVS可能通过调节内皮细胞(ECs)中的组蛋白修饰而失去损伤后心脏修复功能的假说。 研究者从非糖尿病(db/+)和糖尿病(db/db)小鼠分离的EPC的培养液中收集EV，并在体外检测它们对受体内皮细胞和心肌细胞的影响，以及它们在永久性结扎冠状动脉左前降支(LAD)和体内缺血/再灌注(I/R)心肌损伤中的修复作用。 与db/+EPC-EVS相比，db/db EPC-EVS促进内皮细胞和心肌细胞的凋亡，抑制内皮细胞的成管能力。在体内，与心肌梗死后db/+EPC-EV治疗相比，db/db EPC-EV治疗可抑制心功能，减少毛细血管密度，并增加纤维化。 此外，在I/R MI模型中，db/+EPC-EV介导的急性心肌保护在db/db EPC-EVS中消失，db/db EPC-EVS增加免疫细胞浸润、梗塞面积和血浆心肌肌钙蛋白-I。在机制上，db/db EPC-EVS处理的心脏内皮细胞组蛋白3赖氨酸9乙酰化(H3K9Ac)显著低于db/+EPC-EVS。H3K9Ac染色质免疫沉淀测序(CHIP-Seq)结果进一步表明，db/db EPC-EVS降低了H3K9Ac在心脏内皮细胞血管生成、细胞存活和增殖基因中的水平。 研究发现，组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂丙戊酸(VPA)部分恢复了糖尿病EPC-EV损伤的H3K9Ac水平、内皮细胞管状形成和活性，并增强了细胞存活和增殖基因Pdgfd和Sox12的表达。此外，研究者观察到VPA治疗改善了db/db EPC介导的心肌梗死后心脏修复和功能。 研究机制图 图片来源: https://pubmed-ncbi-nlm-nih-gov.libproxy1.nus.edu.sg/35673580/ 综上所述，本研究报告了在两种不同的心脏损伤模型中，糖尿病损害了BM-EPC及其分泌的EV的治疗能力。研究者证明了一种新的调节机制，通过糖尿病EPC-EVS介导的HDAC介导的表观遗传学改变，介导受体细胞的功能抑制。 使用小分子抑制HDAC酶，VPA可以挽救H3K9Ac水平，从而部分逆转细胞/EV功能。这项研究提供了重要的启示，EPCs在糖尿病中表现出功能受损的ev，至少部分是通过HDAC介导的表观遗传机制。（生物谷 Bioon.com） 参考文献 Grace Huang et al. Diabetes impairs cardioprotective function of endothelial progenitor cell-derived extracellular vesicles via H3K9Ac inhibition. Theranostics. 2022 May 21;12(9):4415-4430. doi: 10.7150/thno.70821.