IL-12Rβ2

欢迎关注凯莱英药闻 2024年7月30日，IMUNON宣布，公司IMNN-001在晚期卵巢癌患者中开展的2 期OVATION 2研究取得了积极的顶线结果。IMNN-001是一种新型白细胞介素 12 (IL-12) 免疫疗法，计划于 2025 年第一季度启动注册研究。 关于2 期OVATION 2研究 OVATION 2 评估了腹膜内注射IMNN-001，与化疗 (NACT)紫杉醇和卡铂联用，在新诊断为晚期癌症患者中的剂量、安全性、生物活性及有效性。新辅助治疗的目的是在三个化疗周期后尽可能缩小肿瘤，以便手术切除。NACT 后，患者接受间歇性减瘤手术，再进行三个辅助化疗周期以治疗任何残留肿瘤。根据研究方案，随机分配到IMNN-001治疗组的患者可在NACT的基础上接受最多17周100 mg/m2的剂量。 这项开放标签研究招募了 112 名患者，他们按 1:1 随机分组，评估NACT 加 IMNN-001 与标准护理 NACT的安全性和疗效。在一线治疗环境中接受IMNN-001加标准护理治疗的患者，研究显示： 与单独采用标准治疗相比，意向治疗人群(ITT)的中位总生存期(OS)增加11.1个月；ITT人群的风险比为0.74。 接受≥3剂IMNN-001治疗的患者的中位OS增加了15.7个月。 接受聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂治疗的受试者的风险比进一步下降至0.41。 PFS 结果（试验的主要终点）支持OS 结果，即与单独的标准治疗相比，PFS有三个月的改善。 关于IMNN-001 IMNN-001 采用 IMUNON 专有的 TheraPlas 平台技术设计，是一种包裹在纳米颗粒递送系统中的IL-12 DNA质粒载体，可使细胞转染后持续、局部分泌IL-12蛋白。 此前，公司报告了 IMNN-001 作为单一疗法或联合疗法用于晚期腹膜转移性原发性或复发性卵巢癌患者的积极1期临床数据，并完成了 IMNN-001 与卡铂和紫杉醇联合用于新诊断卵巢癌患者的 1b 期剂量递增试验（OVATION 1 研究）。 OVATION 1试验显示：IMNN-001联合化疗在晚期上皮性卵巢癌患者中显示出活性和安全性，在14例入组患者中，12例（85.7%）出现了影像学缓解，包括2例完全缓解和10例部分缓解；治疗中最常见的、可能与治疗相关的不良反应包括恶心、疲劳、腹痛/痉挛、厌食、腹泻和呕吐。8例患者发生4级中性粒细胞减少，归因于新辅助化疗，未报告剂量限制性毒性。 关于IL-12药物 IL-12 主要是由抗原呈递细胞如树突状细胞、单核细胞、巨噬细胞和B 细胞等产生的分子量为70 kDa的异源二聚体，由重链( p40) 和轻链( p35) 亚基通过二硫键共价连接而成。IL-12 的种属特异性由IL-12p35 亚基决定，信号调节由IL-12p40 参与。IL-12R 属于Ⅰ型跨膜蛋白，由胞外516 个氨基酸和胞内91 个氨基酸组成，包含白细胞介素－12受体β1( IL-12Rβ1) 和白细胞介素－12 受体β2(IL-12Rβ2) 2 个亚基，其可表达于激活的T 细胞及自然杀伤( NK) 细胞表面。IL-12R是维持IL-12 发挥作用的关键因素，其中IL-12Rβ1 在辅助性T 细胞1型(Th1) 和辅助性T 细胞2 型(Th2) 中均有表达， IL-12Rβ2仅表达于Th1，因此，是区分激活Th1 和Th2 细胞的表型标记。 IL-12 通过结合IL-12R 影响免疫系统，其信号主要通过酪氨酸激酶－2 /Janus 蛋白酪氨酸激酶2 /信号转导和转录激活因子4(TYK2 /JAK2 /STAT4) 途径转导。IL-12 与IL-12R 特异性结合后激活酪氨酸激酶2(TYK2) 和Janus 蛋白酪氨酸激酶2(JAK2) ，引起IL-12R细胞内催化位点酪氨酸激酶的磷酸转移，形成STAT4 蛋白结合位点，转移至细胞核内与γ－干扰素(IFN-γ) 启动子序列结合，促进IFN-γ 表达。IFN-γ 可上调T－框蛋白21(Tbx21) 转录，诱导IL-12R 表达，从而增强IL-12 的作用，促使Th1 细胞分化，并抑制Th2 细胞分化。研究表明， IL-12 或STAT4 基因缺陷均可使Th1 反应显著减弱。另外，IFN-γ 诱导IL-12Rβ2 表达是促进Th1 分化的关键，外源性IFN-γ 可通过降低血清白细胞介素－4(IL-4) 水平，从而抑制Th2 分化。 据不完全统计，目前在研的IL-12药物约170余种，已获批的乌司奴单抗适应症主要以2 型炎症性疾病为主，药物类型涵盖单抗、双抗、基因疗法、溶瘤病毒、细胞疗法、疫苗等，将目前处于临床以上阶段的创新药统计如下： 关于晚期乳腺癌 乳腺癌是目前全世界最常见的女性恶性肿瘤。根据GLOBOCAN 2020数据，2020年全球乳腺癌新发病例226万例，系全球新发病例最多的瘤种。根据国家癌症中心2022年发布的文献，2016年中国乳腺癌新发病例30.6万例，系我国第五大瘤种。陈万青等根据国家癌症中心的数据预测2022年中国乳腺癌新发病例约42.9万例。 根据《The breast cancer drug market》数据显示，2019年美国、法国、德国、意大利、西班牙、英国和日本等七大市场乳腺癌市场总规模为202亿美元，预计到2029年规模将达到477亿美元，2019-2029年复合增速9%，并且预计CDK4/6和HER-2靶点产品占据绝大部分市场。 关于IMUNON IMUNON 是一家临床阶段的生物技术公司，专注于推进一系列创新疗法，利用人体的自然机制对多种人类疾病产生安全、有效和持久的反应，形成与传统疗法不同的治疗方法。 IMUNON 正在各种治疗模式中开发非病毒 DNA 技术。第一种治疗模式 TheraPlas 是为编码细胞因子和其他治疗性蛋白质而开发的，用于治疗实体肿瘤；第二种治疗模式 PlaCCine 是为递送可引发强烈免疫反应的 DNA 编码病毒抗原而开发的。 除IMNN-001外，公司基于PlaCCine平台构建的IMNN-101近期在针对SARS-CoV-2适应症的临床概念验证中，显示出有希望的结果；IMNN-102基于PlaCCine平台开发，用于治疗拉沙病毒；IMNN-201 基于 FixPlas 平台开发，正在作为黑色素瘤中潜在的 Trp2Tumor 相关抗原进行研究。 参考资料 1、公司官网 2、肿瘤瞭望 2、西南证券、国海证券 感谢关注、转发，转载授权、加行业交流群，请加管理员微信号“hxsjjf1618”。 “在看”点一下

导读：IL-12是一种天然存在的细胞因子，在机体对癌症的免疫抑制过程中起着关键作用，作为免疫治疗药物有着悠久的历史。尽管在多项临床前研究中IL-12始终显示出有效的抗肿瘤活性，但在人体可耐受剂量下，重组IL-12蛋白在临床试验中无法显示其应有的治疗效果。IL-12作用于其受体 (IL-12Rβ1/IL-12Rβ2) 会触发高水平的 IFNγ，IFNγ 是其主要下游介质，不仅影响疗效，而且影响全身毒性。由于严重的安全问题，静脉注射重组蛋白试验被停止。如果全身给药，则很难保证机体安全。 因此，人们开始利用各种递送系统探索 IL-12肿瘤局部和瞬时基因表达，从而避免药物毒性。采用脂质纳米颗粒（LNP）局部递送IL-12-mRNA 是一种技术替代。本期文章菌菌解析了IL-12特征、信号通路以剖析IL-12 mRNA的成药潜力，菌菌同时汇总了IL-12 mRNA的管线研究现状。 1.1 IL-12蛋白结构 IL-12是一种由IL-12A编码的 35kDa亚基（p35）和IL-12B编码的40 kDa 亚基(p45)组成的异二聚体糖蛋白，是唯一已知由二硫键连接的异二聚体细胞因子，也称为 p70。p35亚基的一级序列与其他1类细胞因子显示出同源性，特别是 IL-6 和粒细胞集落刺激因子 (G-CSF)，该家族成员的蛋白结构特点是四螺旋束拓扑。p40 亚基与已知的细胞因子不同源，但在一级序列上与造血细胞因子受体家族成员 IL-6 受体α链 (IL-6Rα) 和睫状神经营养因子受体 (CNTFR) 的胞外结构域相似。与 IL-6Rα和CNTFR 一样，p40 包含一个N末端免疫球蛋白 (Ig) 结构域，后跟两个 III 型纤连蛋白结构域。第一个纤连蛋白结构域包含四个保守的半胱氨酸，而第二个包含所有家族成员共有的WSXWS 框。 类似于可溶性 1 类细胞因子α受体的p40亚基。N-和C-末端分别标记为蛋白序列的N和C。三个结构域分别标记为D1、D2和D3。黄色表示链内二硫键，红色表示N-连接糖修饰和，洋红色表示WSXWS 基序。松绿石色表示与p35接触的环位于 D2 和 D3 之间的顶点。 类似于可溶性 1 类细胞因子-受体复合物的p70。p35（粉红色）具有标记为 A-D 的典型四螺旋束，p40（蓝色）具有标记为 D1-D3 的结构域，链间二硫键（黄色，箭头），分子内二硫键（黄色），N 连接糖基化（红色）以及标记 N 和 C 的 N 和 C 末端。结构表位也被突出显示：来自 p40 环 1、3、5 和 6（绿松石）的残基与来自 AD 螺旋面（薰衣草）和二硫键环（洋红色）的 p35 残基接触。p35 R189侧链（绿色）从螺旋D延伸，埋在p40环内。 许多细胞因子受体（包括 IL-6Rα）可以通过蛋白水解或选择性剪接产生，以可溶形式（缺乏跨膜和短胞质结构域）从细胞中释放。可溶性 IL-6Rα 可以在溶液中结合 IL-6，并且该复合物通过与表达 gp130（IL-6R 信号复合物的 β 链）的细胞结合来介导 IL-6 信号传导。因此，IL-12 可以被认为是与细胞因子p35共价结合的可溶性细胞因子受体α链 (p40)，其细胞表面受体与 gp130 具有类似的功能。尽管 p35 转录物存在于许多细胞类型中，但游离的 p35 并不分泌，这表明 p35 在缺乏 p40 的情况下不稳定。有趣的是，游离的 p40 被分泌出来，无论是作为单体还是作为二硫键连接的同二聚体，均在小鼠中可作为 IL-12 信号传导的拮抗剂。 1.2 IL-12信号通路及功能 IL-12由抗原呈递细胞产生，包括树突状细胞、巨噬细胞/单核细胞、中性粒细胞和一些B细胞。IL-12作为一种强效的免疫调节细胞因子，对于针对胞内病原体的细胞免疫至关重要。IL-12具有多种生物活性，包括增强NK细胞和细胞毒性T细胞的活性、刺激活化的NK细胞或者T细胞增殖及诱导释放IFN-γ。IL-12 还通过诱导 1 类 T 辅助细胞 (Th1) 免疫反应来促进细胞介导的免疫，从而在免疫调节中发挥重要作用。 p35-p40异二聚体通过与 gp130 高度同源的跨膜受体（由两个亚基IL-12Rβ1 和IL-12Rβ2组成）相互作用来启动信号通路。该受体的每个亚基由一个胞外配体结合结构域、一个跨膜结构域和一个含有介导Janus家族酪氨酸激酶结合的框1和框2序列的胞质结构域组成。 IL-12结合被认为会导致β1和β2异二聚化，并产生能够进行信号转导的高亲和力受体复合物。在该模型中，受体的二聚化导致胞质结构域并置，随后酪氨酸磷酸化并激活受体相关的 Janus 家族激酶 Jak2 和 Tyk-2。这些激活的激酶反过来使酪氨酸磷酸化并激活信号转导子和转录激活子 (STAT) 家族的几个成员（STAT-1、-3 和 -4）。STAT 易位至细胞核以激活多个基因的转录，包括 IFN-γ。IFN-γ的产生在细胞中具有多效性，刺激对细胞介导的免疫重要的分子的产生。特别是，IFN-γ刺激更多IL-12的产生，并在IL-12信号传导和IFN-γ之间建立正向调节环。IL-12和STAT-4敲除小鼠的IFN-γ产生严重受损，证明了IL-12对于该环的重要性。 Moderna与AstraZeneca Moderna作为将mRNA技术应用到肿瘤治疗的先驱者，与AstraZeneca共同合作，致力于采用mRNA-LNP递送系统瘤内递送IL-12，发挥其应有的抗肿瘤活性，研发出MEDI1191药物，并且在临床1期试验中证实了MEDI1191的安全性和抗肿瘤活性。后续文章中，菌菌将深度解析Moderna瘤内注射药物IL-12 mRNA-LNP（MEDI1191）序列设计、机制研究和临床研究结果。 嘉晨西海 2022年3月30日，嘉晨西海宣布其自主研发的JCXH-211获得FDA临床批件，CXH-211是一种基于自复制 mRNA的编码人白细胞介素-12（hIL-12）的新型药物，用于晚期实体肿瘤治疗，是全球首款表达细胞因子的自复制mRNA药物。据公开信息显示，评估JCXH-211安全性的I期临床试验（NCT05727839）正在开展。 据嘉晨西海报道，JCXH-211在临床前研究的多个小鼠和 PDX 疾病模型中都表现出了优异的肿瘤清除效力，优于采用传统非复制mRNA的类似研究药物。数据显示，JCXH-211在小鼠模型中能有效杀伤肿瘤细胞，消除远端瘤，并预防肿瘤复发。这一优异的肿瘤清除效果来源于RNA 复制子（RNA replicon）引发的强烈的抗病毒免疫反应以及 IL-12 激活的强效抗肿瘤免疫反应。同时，JCXH-211在综合 GLP 毒理学研究中显示出了近乎完美的安全性。 除常规mRNA和自复制RNA(saRNA)外，近年来环状RNA(circRNA)也备受关注。耀海生物基于三种RNA技术，设计并制备了IL-12 mRNA、IL-12 saRNA和IL-12 circRNA预制品，均在细胞中高表达。 艾博生物 2023年6月，艾博生物编码人源细胞因子IL-12的mRNA脂质纳米球注射液（ABO2011）获得国内临床批件，此为艾博首个获批IND的肿瘤领域mRNA产品，给药方式同样为瘤内注射。ABO2011当前正在开展I期临床试验（CTR20232745），拟纳入人群为二线及以上的晚期实体瘤患者。 IL-12是一种前景广阔的抗肿瘤药物。它参与了naive T细胞向Th1细胞的分化，被认为是T细胞刺激因子，可诱导T细胞增殖。同时，它可以增强对细胞毒性淋巴细胞和自然杀伤细胞（NK）的激活以及增加干扰素（IFNγ）的产生。由于其促炎和免疫调节的能力，它可以使肿瘤由“冷”变成“热”。 目前，国内外的mRNA研发公司将IL-12列为重点管线，积极布局。Moderna已公布其与阿斯利康合作管线IL-12 mRNA-LNP（MEDI1191）的首次临床结果，下篇文章菌菌将解析MEDI1191的序列设计，并持续更新其机制研究和临床研究结果，敬请关注！ 参考文献 [1] Hewitt SL, Bailey D, Zielinski J, et al. Intratumoral IL12 mRNA Therapy Promotes TH1 Transformation of the Tumor Microenvironment. Clin Cancer Res. 2020 Dec 1;26(23):6284-6298. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-047. [2] Cirella A, Berraondo P, Di Trani CA, Melero I. Interleukin-12 Message in a Bottle. Clin Cancer Res. 2020 Dec 1;26(23):6080-6082. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-3250. [3] O. Hamid, M. Hellman, B. Carneiro, et al. Preliminary safety, antitumor activity and pharmacodynamics results of HIT-IT MEDI1191 (mRNA IL-12) in patients with advanced solid tumours and superficial lesions. ABSTRACT. doi:10.1016/j.annonc.2021.01.033. 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。

细胞因子调节肿瘤微环境中各类免疫细胞，影响抗肿瘤免疫反应。1. IL-1βIL-1β是一种有效的促炎细胞因子，参与调节自身免疫性炎症、促炎反应、细胞增殖和细胞分化。这种细胞因子主要由活化的巨噬细胞产生一种pro-IL-1β 的前蛋白，通过炎性Caspase-1（CASP1/ICE）蛋白水解加工成活性形式IL-1β，随后与IL-1受体CD121a/IL1R1和CD121b/IL1R2亚基结合。其他细胞类型产生和分泌IL-1β，促进肿瘤进展。包括脂肪细胞、单核细胞、DC、成纤维细胞、B细胞、TAMs和一些癌细胞等。Immunity. 2019在TME中，IL-1β在乳腺癌等多种实体瘤中巨噬细胞和肿瘤细胞上调表达，可控制肿瘤侵袭，上调原发肿瘤的发生和发展，增加管腔乳腺癌细胞的侵袭性，并通过NF-κB通路增加IL-6的产生，促进肿瘤生长和侵袭性。IL-1β与乳腺癌等肿瘤的不良预后有关。IL-1β是上游细胞因子，抑制恶性肿瘤中IL-1β信号传导，被认为是癌症治疗的有效策略，IL-1β抑制剂Canakinumab尝试进行了非小细胞肺癌的3期临床（CANOPY-A study），但是没有达到主要终点（DFS）（诺华官网https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-provides-update-phase-iii-canopy-study-evaluating-canakinumab-adjuvant-treatment-non-small-cell-lung-cancer）。但是目前仍有两项肿瘤相关临床研究在进行，一项是哥伦比亚大学的透明细胞性肾细胞癌（NCT04028245）;另一项是M.D. Anderson Cancer Center的肺癌预防性研究（NCT04789681）。2. IL-2IL-2作为T细胞生长因子被发现（IL-2/IL-2R研究简史及药物开发），在肿瘤微环境肿可以促进T细胞（含Treg）活化、扩增。对IL-2的开发，一直是抗肿瘤免疫的热点，走过了很多的弯路，也获得很多经验。最近罗氏的PD1-IL2v成为新的方向（罗氏领衔PD1-IL2，赛诺菲带队PD(L)1-IL15）。3.IL-6IL-6是一种多功能细胞因子和脂肪因子，显然具有促肿瘤和促炎作用。它最初被确定为B细胞刺激因子-2（B cell stimulating factor-2， BSF-2）和免疫球蛋白产生的诱导剂。IL-6促进Th2分化，同时抑制Th1极化，维持Th1和Th2免疫细胞之间的动态平衡，并调节产生IL-17的Th17细胞与Treg之间的平衡。IL-6由非恶性细胞产生，如单核细胞、巨噬细胞、T细胞、B细胞、成纤维细胞、内皮细胞和脂肪细胞。在肿瘤微环境中，其主要来源是一些癌细胞、TAMs、髓源性抑制细胞（MDSC）、Th2细胞和CAFs。IL-6是慢性炎症性疾病、自身免疫性疾病、癌症和肿瘤免疫的主要参与者。IL-6结合其受体，下游通过JAK-STAT、MAPK-ERK和PI3K-Akt通路传递信号，激活转录。其中STAT3信号通路被认为是癌症炎症的主要途径，在恶性细胞中经常被激活，并在调节肿瘤微环境炎症相关关键基因转录中发挥关键作用。癌症炎症对于抗肿瘤起着双重作用，即具有一定抗肿瘤的作用，但是也促进细胞外基质降解，癌症血管新生，内皮细胞激活，癌症细胞迁移能力增强，这些都给癌症进展和转移的提供了良好的生态位。肿瘤微环境中的IL-6的作用（（Nat. Rev. Immunol. 2018）因此，阻断IL-6，以及靶向IL-6-STAT3轴是一种潜在抗肿瘤治疗策略，可能有益于乳腺癌的治疗。目前有多项托珠单抗治疗肿瘤（尤其是乳腺癌）的临床研究在进行。4. IL-7 IL-7 是IL-2之外另外一种T细胞生长因子，可以促进T细胞等多种免疫细胞活化增殖，有助于根除肿瘤。然而，上皮癌可以异常表达 IL-7Rα 和 IL-7，促进炎症，肿瘤细胞增殖，对化疗产生耐受，导致促肿瘤环境形成。5. IL-8IL-8，也称为CXCL8，是一种促炎趋化因子，由单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、T细胞、成纤维细胞、上皮细胞和血管内皮细胞表达。IL-8被称为中性粒细胞趋化因子，可诱导中性粒细胞和粒细胞募集、脱颗粒和吞噬作用，与肥胖、癌症有关，并可诱导炎症细胞和氧化应激介质募集到局部炎症中以发挥细胞毒性活性。肿瘤微环境中，TAMs、CAFs和一些癌细胞分泌IL-8，可促进多种抑制性免疫细胞（如MDSCs等）募集、增殖和存活，抑制CD8+ T细胞活性，并刺激细胞分泌有助于乳腺癌等进展的其他生长因子。（IL-8促进肿瘤发展，免疫治疗新靶点）IL-8介导肿瘤进展（Pharmacol Ther. 2020 ）使用小分子或抗体阻断CXCL8-CXCR1/2轴，可能会产生抗肿瘤活性。目前还在研的药物是Syntrix Biosystems的SX-682(CXCR1/2抑制剂)，抑制MDSCs招募，联合O药治疗转移性胰腺导管腺癌（NCT04477343）,联合K药治疗治疗转移性黑色素瘤（NCT03161431），单要或联合地西他滨治疗骨髓增生异常综合征（NCT04245397）。6. IL-10IL-10被称为人细胞因子合成抑制因子（ cytokine synthesis inhibitory factor），在免疫调节、感染、炎症、自身免疫、移植和肿瘤发生方面具有多种多效性作用。它通过抑制炎性细胞因子（如 TNF-α、IL-6 和 IL-1）的表达，而具有强效抗炎作用，被认为是肿瘤进展中最重要的免疫抑制细胞因子之一。J Exp Med (2020)一般来说，IL-10主要由Th2、Th1、Treg和Th17产生，也可由CD8+ T细胞、单核细胞、巨噬细胞、DCs、B细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞、角质形成细胞、上皮细胞甚至一些肿瘤细胞产生。受体IL-10受体是一种双受体复合物，由IL-10受体1（IL-10R1）和IL-10R2的两个拷贝组成。这两个亚基都属于II类细胞因子受体家族。IL-10R1与IL-10形成特异性高亲和力相互作用，而IL-10R2是一种共享的低亲和力受体。DCs、T细胞、B细胞、NK、Treg细胞和肥大细胞表达IL-10R1，而IL-10R2亚基普遍表达。信号通路在人类中，IL-10首先与IL10R1结合，然后该复合物与IL10R2结合，形成异四聚体（两个IL10R1/两个IL10R2），从而组装IL-10R复合物，这是启动IL-10信号通路的第一步。一旦复合物组装，分别与 IL-10R1 和 IL-10R2 相关的 Jak1 和 Tyk2 被激活并磷酸化IL10R1 亚基的细胞内细胞质尾部，导致STAT3和STAT1或STAT5的募集和磷酸化/激活，STAT3与IL-10信号转导最显著相关，驱动阻断各种炎症通路的抗炎介质的表达。肿瘤微环境IL-10 在调节肿瘤免疫反应，取决于 TME 免疫细胞上表达的 IL-10 受体的数量。IL10主要由肿瘤微环境中M2/TAM、淋巴细胞和癌细胞产生和表达，促进肿瘤生长、血管生成、肿瘤逃逸和转移。此外，IL-10水平增加Treg细胞和巨噬细胞分泌另外一种抑制性细胞因子TGF-β。7. IL-12IL-12是异二聚体促炎细胞因子小家族的成员，主要由APC（DC和活化的巨噬细胞）产生和表达。IL-12刺激先天性和适应性免疫的效应细胞，激活巨噬细胞极化为M1型，并增强TME中的抗肿瘤细胞毒性免疫应答。 Immunity 2019IL-12受体由IL-12Rβ1和IL-12Rβ2亚基组成，通常在T细胞、NK细胞、NKT细胞、单核细胞、巨噬细胞和DC群体中表达。IL-12与其在靶细胞上表达的受体结合后，JAK2和TYK2促进STAT4的磷酸化和同源二聚化，活化的STAT4诱导转录因子T-box（T-bet）的转录，控制Th1细胞产生IFN-γ，以募集和募集细胞毒性 NK 和 CD8+ T 细胞。T-bet和STAT4下调RORγt，从而限制了Th17和Treg在肿瘤内的产生和增殖。IL-12促进初始CD8+T细胞分化为效应表型，并作为CD8+ T抗凋亡因子，通过释放穿孔素和蛋白水解酶直接破坏微生物和癌细胞。目前有众多的重组IL-12或者IL-12 mRNA在临床阶段。例如ADV/IL-12 治疗转移性非小细胞肺癌（NCT04911166）；NHS-IL12 治疗卡波西肉瘤（NCT04303117）等。8.IL-15IL-15是另外一个非常有前景的抗肿瘤免疫细胞因子，可以刺激T细胞增殖、产生细胞毒性T淋巴细胞、刺激B细胞合成免疫球蛋白以及NK细胞的产生和持续存活。IL-15 受体包括与IL-2、IL-4、IL-7、IL-15 和 IL-21 共享的 γc亚基，以及与 IL-2 共享的 IL-2Rβ 以及 IL-15 特异性亚基 IL15Rα，该受体通过 JAK1/3 和 STAT5/STAT3 系统发出信号。与 IL-2 相比，IL-15对Tregs没有明显的作用。2022年5月23日，ImmunityBio向FDA递交IL-15超级激动剂N-803的上市申请，与卡介苗联合治疗卡介苗不响应的非肌肉浸润性膀胱癌（NMIBC），前期数据显示CR可达70%以上，后因CMO存在问题而上市受阻，目前重新递交上市申请。9. IL-17AIL-17A是参与过敏反应相关的促炎细胞因子。在人类中，IL-17A水平升高与感染、抗菌免疫、慢性炎症性疾病、肥胖和自身免疫性疾病有关。（IL-17与肿瘤免疫，敌人or朋友？）IL-17产生细胞除了经典的Th17细胞之外，现在IL-17产生细胞已经拓展至更大的群体，包括：Th17细胞IL-17+CD8+T细胞γδT17细胞Th1细胞NK细胞中性粒细胞巨噬细胞部分内皮细胞IL-17与肿瘤免疫IL-17来源广泛，因而在抗肿瘤免疫中，作用多样，概括起来，还是同时具有抗肿瘤活性和促肿瘤进展的作用。IL-17产生细胞与肿瘤免疫（Immune Netw. 2020）乳腺微环境中高水平的IL-17A与乳腺癌的高度侵袭性和侵袭性表型有关。IL-17A诱导ERK1/2磷酸化、p38 MAPK和STAT3（IL-6-STAT3）信号通路的激活，并促进肿瘤生长、组织侵袭、组织重塑和基质降解物质（如MMP，包括MMP2和MMP9、迁移、抑制细胞凋亡和血管生成（通过激活VEGF和CXCL8表达）。10.IL-21IL21使用共同的 γc 及其细胞因子特异性 IL-21Rα 链, 调节先天性和适应性免疫反应。IL-21 在 B 细胞分化为浆细胞和T 滤泡辅助细胞 （Tfh） 的发育中起主要作用; 诱导CD8+ T、NK 细胞激活、抗病毒活性和抗肿瘤活性增强; 可以促进Th17细胞的发育。IL-21R 已被证明在多种造血恶性肿瘤中表达。在慢性淋巴细胞白血病 （CLL）、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 （DLBCL） 和套细胞淋巴瘤。鉴于其增强 CD8+ T 细胞和 NK 细胞细胞毒性活性的能力，IL-21 已被评估用于治疗癌症。11.IL-23IL-23 是一种异二聚体促炎细胞因子，属于 IL-12 细胞因子家族。这两者有一个共同的p40亚基，该亚基与p35亚基共价连接形成IL-12，或与p19亚基共价连接形成IL-23。它是Th17细胞分化、维持和扩增的关键细胞因子。IL-23主要由DC和巨噬细胞产生，但也由单核细胞、中性粒细胞、先天淋巴细胞、γδ T细胞、B细胞和M2/TAM细胞产生。异二聚体IL-23细胞因子受体由IL12Rβ1（IL-12受体）和IL-23R组成，前者通过酪氨酸激酶-2（tyrosine kinase-2， TYK2）发出信号，后者通过JAK2发出信号以激活STAT3。IL-23受体可在T细胞、NK细胞、NKT细胞、肿瘤细胞中表达，在单核细胞、巨噬细胞和DC细胞群中表达较弱。IL-23 被确定参与肿瘤相关炎症与肿瘤免疫逃逸，可直接影响多种癌前病变和恶性肿瘤。IL-23参与乳腺癌细胞转移，并与较高的乳腺癌肿瘤大小和分期有关。12. IFN-γIFN-γ因其干扰病毒生长的能力而得名，是一种多能细胞因子，在免疫调节、抗微生物/抗病毒宿主防御、过敏、自身免疫性疾病、肥胖和抗肿瘤免疫中发挥有争议的作用。它增强了对炎症分子（TLR配体和TNF）的反应、NK细胞的细胞毒性功能以及M1巨噬细胞的数量，以提供吞噬活性。它是先天免疫应答中的重要自分泌信号，也是适应性应答中的旁分泌信号。在炎症期间，CD4+ Th1细胞是IFN-γ的主要来源，可促进Th1和NK细胞产生IFN-γ。IFN-γ通过促进初始CD4+ T细胞分化为Th1和Th2细胞，增加CD8+ T细胞的杀伤能力并减少Tregs的增殖，触发促炎反应的激活。在DC中，IFN-γ信号通路有助于其成熟、IL-12、IL-1β的产生以及CD4+和CD8+ T细胞的活化。在 TME 中，IFN-γ 的浓度决定了其功能是抗肿瘤还是促肿瘤。高剂量IFN-γ刺激JAK-STAT1信号转导，并可诱导癌细胞死亡和凋亡。然而，宿主浸润细胞或免疫治疗期间在肿瘤部位产生的低剂量IFN-γ可提高肿瘤细胞存活率，通过激活癌细胞中的ICAM1-PI3K-Akt-Notch1信号转导诱导转移风险和EMT转录因子表达。13. TNF-αTNFα 是一种主要的炎性细胞因子和脂肪因子，在高浓度存在时被描述为出血性肿瘤坏死的循环和内毒素诱导因子。它主要由巨噬细胞产生，少部分由 B 和 T（细胞毒性 CD8+ 和 CD4+ Th1）细胞、NK 细胞、肥大细胞、成纤维细胞、破骨细胞、内皮细胞和肌肉细胞产生。它既可以作用于自分泌信号转导，也可以作用于旁分泌信号转导。一般来说，作为一种脂肪因子，它与肥胖有关，促进胰岛素抵抗和2型糖尿病。它参与促炎反应的产生，因为它可以激活和上调400多个炎症基因，并刺激许多不同的细胞反应。TNFα参与乳腺癌细胞存活和/或增殖、促肿瘤、侵袭性、促肿瘤巨噬细胞浸润、CAF表型、炎性趋化因子表达（如C-X-C基序配体8（CXCL8/IL-8））和血管生成，其过度表达通常与侵袭性癌症行为和不良预后有关。TNFα 和 IL-1β 是 TME 中常见的促炎细胞因子。因此，阻断TNFα或其受体可能具有显著的抗肿瘤作用。14. GM-CSFGM-CSF 是一种 23 kDa 的糖蛋白，与由 1 型细胞因子受体家族亚基组成的异二聚体受体结合。GM-CSF 是活化的 T 淋巴细胞、成纤维细胞、内皮细胞、巨噬细胞和基质细胞的产物。GM-CSF 刺激中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞、巨核细胞和红系细胞系的造血集落形成细胞的存活。GM-CSF刺激抗原呈递给免疫系统，诱导巨噬细胞和 DC 上 II 类 MHC 和 Fc 受体的表达。GM-CSF 刺激中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞介导 ADCC 的能力。GM-CSF在抗肿瘤临床研究阶段，用于治疗黑色素瘤、神经母细胞瘤等。15. TGF-βTGF-β配体几乎由所有细胞类型分泌，包括上皮细胞、成纤维细胞和免疫细胞，它们无活性并储存在肿瘤微环境。 TGF-β信号转导可以抑制良性细胞的细胞生长，但促进癌细胞生长。在良性细胞中，TGF-β可诱导细胞周期停滞、分化、细胞凋亡和自噬，上皮细胞分泌的TGF-β可以抑制基质成纤维细胞和炎症细胞中旁分泌因子的产生。然而，一旦良性细胞转化为癌细胞，TGF-β信号转导通过调节免疫逃逸、纤维化和上皮-间充质转化（EMT）来促进癌症进展。（TGF-β抑制8类免疫细胞--作用重要，成药困难。）参考文献Alberto Mantovani et al, Interleukin-1 and Related Cytokines in the Regulation of Inflammation and Immunity,Immunity. 2019 Apr 16;50(4):778-795. doi: 10.1016/j.immuni.2019.03.012.Jones, S.A.; Jenkins, B.J. Recent Insights into Targeting the IL-6 Cytokine Family in Inflammatory Diseases and Cancer. Nat. Rev. Immunol. 2018, 18, 773–789Kristen Fousek et al，Interleukin-8: A chemokine at the intersection of cancer plasticity, angiogenesis, and immune suppression，Pharmacol Ther. 2020 Sep 24;107692.Margarida Saraiva, Paulo Vieira，Anne O’Garra，Biology and therapeutic potential of interleukin-10，J Exp Med (2020) 217 (1): e20190418.https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1084/jem.20190418Tait Wojno, E.D.; Hunter, C.A.; Stumhofer, J.S. The Immunobiology of the Interleukin-12 Family: Room for Discovery. Immunity 2019, 50, 851–870Da-Sol Kuen et al，IL-17-Producing Cells in Tumor Immunity: Friends or Foes? Immune Netw. 2020 Feb;20(1):e6本周好文推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处﹀ ········