更新于：2024-11-01

SYVN1

更新于：2024-11-01

基本信息

别名

DER3、E3 ubiquitin-protein ligase synoviolin、HRD1

+ [5]

简介

E3 ubiquitin-protein ligase which accepts ubiquitin specifically from endoplasmic reticulum-associated UBC7 E2 ligase and transfers it to substrates, promoting their degradation (PubMed:12459480, PubMed:12646171, PubMed:12975321, PubMed:14593114, PubMed:16289116, PubMed:16847254, PubMed:17059562, PubMed:17141218, PubMed:17170702, PubMed:22607976, PubMed:26471130, PubMed:28827405). Component of the endoplasmic reticulum quality control (ERQC) system also called ER-associated degradation (ERAD) involved in ubiquitin-dependent degradation of misfolded endoplasmic reticulum proteins (PubMed:12459480, PubMed:12646171, PubMed:12975321, PubMed:14593114, PubMed:16289116, PubMed:16847254, PubMed:17059562, PubMed:17141218, PubMed:17170702, PubMed:22607976, PubMed:26471130, PubMed:28842558). Also promotes the degradation of normal but naturally short-lived proteins such as SGK. Protects cells from ER stress-induced apoptosis. Protects neurons from apoptosis induced by polyglutamine-expanded huntingtin (HTT) or unfolded GPR37 by promoting their degradation (PubMed:17141218). Sequesters p53/TP53 in the cytoplasm and promotes its degradation, thereby negatively regulating its biological function in transcription, cell cycle regulation and apoptosis (PubMed:17170702). Mediates the ubiquitination and subsequent degradation of cytoplasmic NFE2L1 (By similarity). During the early stage of B cell development, required for degradation of the pre-B cell receptor (pre-BCR) complex, hence supporting further differentiation into mature B cells (By similarity).

关联

项与 SYVN1 相关的药物

LS-102

靶点

SYVN1

作用机制

SYVN1 inhibitors

在研机构

Progenra, Inc.

原研机构

Progenra, Inc.

在研适应症

类风湿关节炎

非在研适应症-

最高研发阶段临床前

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

靶点

SYVN1

作用机制

SYVN1 modulators

在研机构

上海中医药大学

原研机构-

在研适应症

结直肠癌

非在研适应症-

最高研发阶段临床前

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

LS-101

靶点

SYVN1

作用机制

SYVN1 inhibitors

在研机构

STMARIANNA University School of Medicine

原研机构

STMARIANNA University School of Medicine

在研适应症

类风湿关节炎

非在研适应症-

最高研发阶段临床前

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

100 项与 SYVN1 相关的临床结果

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100 项与 SYVN1 相关的转化医学

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0 项与 SYVN1 相关的专利（医药）

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507

项与 SYVN1 相关的文献（医药）

2024-10-01·Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research

HRD1-mediated ubiquitination of HDAC2 regulates PPARα-mediated autophagy and alleviates metabolic-associated fatty liver disease

Article

作者: Chen, Yuanguo ; Li, Yayong ; Wang, Yina ; Xiao, Xiao ; Deng, Silei ; Kuang, Jingjie

BACKGROUNDMetabolic-associated fatty liver disease (MAFLD) is a leading cause of chronic liver disease worldwide. Autophagy plays a pivotal role in lipid metabolism; however, the mechanism underlying the reduced autophagic activity in MAFLD remains elusive.METHODSAutophagy was monitored by TUNEL assay and immunofluorescence staining of LC3. The expression of autophagy-related proteins, PPARα, HDAC2, and HRD1 was detected by Western blot. The association between HDAC2 and PPARα promoter was assessed by chromatin immunoprecipitation (ChIP) and dual-luciferase assays, and the HRD1-mediated ubiquitin-proteasomal degradation of HDAC2 was detected by co-immunoprecipitation (co-IP). The in vitro findings were validated in a hypoxia-induced MAFLD mouse model. Histological changes, fibrosis, and apoptosis in liver tissues were detected by hematoxylin and eosin staining, Masson's trichrome staining, and TUNEL assay. The immunoreactivities of key molecules were examined by IHC analysis.RESULTSHypoxia-suppressed autophagy in hepatocytes. Hypoxic exposure downregulated HRD1 and PPARα, while upregulating HDAC2 in hepatocytes. Overexpression of PPARα promoted hepatic autophagy, while knocking down HDAC2 or overexpressing HRD1 reduced hypoxia-suppressed autophagy in hepatocytes. Mechanistically, HDAC2 acted as a transcriptional repressor of PPARα, and HRD1 mediated the degradation of HDAC2 through the ubiquitin-proteasome pathway. Functional studies further showed that hypoxia-suppressed hepatic autophagy via the HRD1/HDAC2/PPARα axis in vitro and in vivo.CONCLUSIONHRD1-mediated ubiquitination of HDAC2 regulates PPARα-mediated autophagy and ameliorates hypoxia-induced MAFLD.

2024-10-01·Cell Proliferation

The Syvn1 inhibits neuronal cell ferroptosis by activating Stat3/Gpx4 axis in rat with spinal cord injury

Article

作者: Xiao, Shining ; Liu, Jiaming ; Liu, Ning ; Hong, Shue ; Xie, Xinsheng ; Huang, Ke ; Zhong, Yanxin ; Wang, Shijiang ; Yang, Feng ; Zhang, Yu ; Zeng, Yujia ; Liu, Zhili ; Dan, Fan

AbstractSpinal cord injury (SCI) leads to secondary neuronal death, which severely impedes recovery of motor function. Therefore, prevention of neuronal cell death after SCI is an important strategy. Ferroptosis, a new form of cell death discovered in recent years, has been shown to be involved in the regulation of SCI. However, the role and potential mechanisms of ferroptosis in secondary SCI are not fully understood. In this study, we report that the E3 ubiquitin ligase Syvn1 suppresses ferroptosis and promotes functional recovery from SCI in vitro and in vivo. Mechanistically, screened with bioinformatics, immunoprecipitation, and mass spectrometry, we identified Stat3, a transcription factor that induces the expression of the ferroptosis inhibitor Gpx4, as a substrate of Syvn1. Furthermore, we identified neurons as the primary cellular source of Syvn1 signalling. Moreover, we determined the binding domains of Syvn1 and Stat3 in HEK 293 T cells using full‐length proteins and a series of truncated Flag‐tagged and Myc‐tagged fragments. Furthermore, we created the cell and animal models with silencing or overexpression of Syvn1 and Stat3 and found that Syvn1 inhibits neuronal ferroptosis by stabilizing Stat3, which subsequently activates the ferroptosis regulator Gpx4 in SCI. In summary, the Syvn1‐mediated Stat3/Gpx4 signalling axis attenuates neuronal ferroptosis, reduces neuronal death, and promotes SCI repair. Therefore, our findings provide potential new targets and intervention strategies for the treatment of SCI.

2024-10-01·Phytomedicine

Targeting MCL1 with Sanggenon C overcomes MCL1-driven adaptive chemoresistance via dysregulation of autophagy and endoplasmic reticulum stress in cervical cancer

Article

作者: Cui, Hongjuan ; Sun, Wei ; Cai, Huarui ; Zhao, Erhu ; Zhang, Kui

BACKGROUNDCervical cancer ranks as one of the most prevalent malignancies among women worldwide and poses a significant threat to health and quality of life. MCL1 is an antiapoptotic protein closely linked to tumorigenesis, drug-resistance and poor prognosis in various cancers. Sanggenon C, a natural flavonoid derived from Morus albal., exhibits multiple activities, including anti-oxidant, anti-inflammatory, antivirus, and antitumor properties. However, the molecular mechanisms by which Sanggenon C exerts antitumor effects on in cervical cancer remain unclear.PURPOSETo investigate the oncogenic role of MCL1 and elucidate the antitumor activity of Sanggenon C, along with its molecular mechanisms, in cervical cancer.METHODSIn vitro, the effects of Sanggenon C on proliferation, the cell cycle, apoptosis, and autophagy were explored. Transcriptome sequencing was employed to analyze critical genes and pathways. The expression of genes or proteins was evaluated via immunofluorescence, qRT-PCR, immunohistochemistry, and Western blotting. To identify targets of Sanggenon C, various techniques such as clinical database analysis, molecular docking, cellular thermal shift assays, co-immunoprecipitation, and ubiquitination assays were utilized. Additionally, Xenograft mouse models were established to further investigate Sanggenon C as a novel MCL1 inhibitor and its anti-tumor activity in vivo.RESULTSOur investigation reveals that Sanggenon C effectively inhibits cervical cancer cell proliferation both in vitro and in vivo. Furthermore, Sanggenon C induces endoplasmic reticulum stress and triggers protective autophagy via activation of the ATF4-DDIT3-TRIB3-AKT-MTOR signaling axis. Furthermore, Sanggenon C specifically targets MCL1 to exert its antitumor effects by modulating MCL1 protein stability through SYVN1-mediated ubiquitination. Notably, MCL1 overexpression attenuates the Sanggenon C-induced decrease in cell viability and apoptosis. Our study further characterizes the role of MCL1 in cisplatin resistance and identifies MCL1 as a promising target for Sanggenon C, which effectively inhibits proliferation and induces apoptosis in cisplatin-resistant cervical cancer cells. Importantly, combining Sanggenon C with an autophagy inhibitor represents a promising strategy to enhance therapeutic outcomes in cisplatin-resistant cervical cancer cells.CONCLUSIONOur findings demonstrates that Sanggenon C induces endoplasmic reticulum stress and highlights the potential of targeting MCL1 to exploit vulnerabilities in drug-resistant cervical cancer cells. Sanggenon C emerges as a promising therapeutic agent against MCL1-driven adaptive chemoresistance through disruption of autophagy and endoplasmic reticulum stress in cervical cancer.

项与 SYVN1 相关的新闻（医药）

2023-06-20

·生物谷

研究揭示脂肪细胞内质网中错误折叠的蛋白处理新机制

本研究利用小鼠模型首次证实了SEL1L-HRD1 ERAD 和ER-phagy在生理条件下的互作。二者共同控制重要生理功能蛋白的折叠与降解，从而维持内质网与细胞稳态。同时，研究者首次发现脂肪细胞中由细胞通过各种不同的蛋白质量控制机制（Protein Quality Control Mechanisms）防止有害蛋白聚集。这些蛋白质量控制机制的退化或故障导致众多人类疾病，如糖尿病、癌症，和各种老年疾病等。内质网作为蛋白质折叠和质量控制的主要场所，利用内质网蛋白降解 (ERAD) 和内质网自噬（ER-phagy）两种机制降解错误蛋白。其中ERAD 有针对性地降解内质网中的蛋白，而ER-phagy，作为自噬 (autophagy) 的一种，常被认为批量降解已碎片化的内质网或内质网域（ER fragments/domains）。然而，作为两种最重要的蛋白降解机制，我们对ERAD和ER-phagy的作用机制，尤其是在生理条件下二者如何协同并维护内质网稳态仍知之甚少。 2023年5月31日，密歇根大学医学院齐岭教授课题组及清华大学生命科学院，清华-IDG/麦戈文脑科学研究院吝易助理教授课题组在《自然通讯》（Nature Communications）杂志上在线发表题为“脂肪细胞中内质网处理错误折叠蛋白机制”（ The mechanisms to dispose of misfolded proteins in the endoplasmic reticulum of adipocytes ）的研究论文。研究揭示了在小鼠脂肪细胞中SEL1L-HRD1 ERAD和ER-phagy的共同作用机制，并发现脂肪细胞对错误折叠蛋白在内质网中的积累可能具有高度适应性。正常状态下ER-phagy功能受到限制，SEL1L-HRD1 ERAD为降解错误折叠蛋白核心机制。当SEL1L-HRD1 ERAD功能下降时，脂肪细胞中ER-phagy功能增加，从而减少错误折叠蛋白形成的聚集物在内质网中积累。而当SEL1L-HRD1 ERAD 和ER-phagy 功能均下降的情况下，错误折叠的蛋白可以被储存在一种由内质网碎片聚集融合形成的特殊细胞结构中。这种细胞结构被命名为Coalescence of ER Fragments (CERFs)。研究者推测此种结构可能对脂肪细胞（至少在短期内）适应蛋白质量控制机制缺陷具有重要作用。图1 – 小鼠脂肪细胞有步骤地处理内质网中错误折叠蛋白及蛋白高聚物的假设模型。图2 – 透射电子显微镜（TEM）下观察到在脂肪细胞特异SEL1L-HRD ERAD 和ER-phagy 双敲除(DKO)的小鼠的脂肪组织里形成的CERFs结构（a，箭头：在CERFs中的类膜结构）。使用免疫金染色后，在TEM下观察到CERFs结构 (绿色虚线) 富集着内质网腔标记蛋白BiP （b）。 LD: lipid droplet. 随后，研究者利用免疫沉淀质谱法（immunoprecipitation-mass spectrometry）分析了小鼠脂肪组织中CERFs的主要成分。结合一系列生化分析，他们发现脂蛋白脂肪水解酶- lipoprotein lipase （LPL）是CERFs主要的蛋白成分，也是脂肪细胞中重要的ERAD底物。 LPL 主要由脂肪与肌肉细胞分泌，其主要功能是水解在乳糜微粒（Chylomicrons）和极低密度脂蛋白(VLDL)里的甘油三酯。LPL 的功能缺失在严重的情况下可以导致I型高脂蛋白血症，而较轻程度上则引起体内脂蛋白代谢的紊乱。因此，阐明LPL蛋白在细胞内的合成机制将为了解、预防或治疗高血脂疾病做出重要贡献。研究发现，LPL在内质网中的折叠主要受SEL1L-HRD1 ERAD控制。ERAD可及时清除在内质网中错误折叠的LPL蛋白，从而确保正确折叠的LPL蛋白被正常分泌。在ERAD功能缺失情况下，LPL会形成蛋白高聚物；然而，此时脂肪细胞可激活ER-phagy作为ERAD 缺失的补偿机制，限制LPL在内质网中聚集。若脂肪细胞中ERAD和ER-phagy功能双重缺失，错误折叠LPL 蛋白将被储存在CERFs, 并随着时间形成低溶解度的高聚物。图3 – 使用免疫荧光实验在共聚焦显微镜下观察到，在野生型(WT)和自噬单敲(Atg7AdipCre)的小鼠中，LPL可被脂肪细胞分泌并进入血管中，从而与血管标记蛋白GPIHBP1共定位（a,黄色箭头）；然而在SEL1L-HRD1 ERAD单敲(Sel1LAdipCre)和ERAD与自噬双敲(DKO)的小鼠中, LPL累积在脂肪细胞中从而不能被正常分泌到血管中(a, 白色箭头)。相比于SEL1L-HRD1 ERAD单敲（Sel1LAdipCre)，在双敲小鼠(DKO)中，LPL不仅在脂肪细胞中累积，大部分且形成圆形焦点（a, 绿色箭头）。使用免疫金染色特异标记LPL后，可在TEM下观察到LPL在双敲脂肪细胞中富集于CERFs结构 (绿色虚线)中（b）。研究还发现了CERFs中蛋白的特异分布形态。荧光和免疫金电镜成像结果均显示在CERFs中，LPL被内质网中的分子伴侣BiP包裹。为了验证CERFs组装的机制，研究者对CERFs进行了体外重构。结果显示，纯化的 LPL蛋白具有自聚集的能力，能够在体外自发相分离并形成中空的具有类似胶状性质的液滴。另外, 纯化的BiP可与LPL一起相分离并在体外形成BiP包裹LPL的液滴。这些发现将为未来进一步阐明LPL在细胞内的聚集和调控机制打下基础。图4 – 使用免疫荧光实验在共聚焦显微镜下观察到，在ERAD与自噬双敲的小鼠(DKO)脂肪组织中，LPL CERFs的外围被BiP 环绕（a，箭头）。负染色后，在TEM下观察到纯化BiP与LPL一起相分离（b）。荧光染色后，发现纯化的BiP包裹LPL液滴（c）。综上，本研究利用小鼠模型首次证实了SEL1L-HRD1 ERAD 和ER-phagy在生理条件下的互作。二者共同控制重要生理功能蛋白的折叠与降解，从而维持内质网与细胞稳态。同时，研究者首次发现脂肪细胞中由内质网碎片聚集融合形成的特殊细胞结构CERFs, 揭示了其生理功能，并解析了CERFs的主要蛋白成分及组装机制。未来研究将进一步探究 ERAD，ER-phagy 和CERFs形成在由蛋白折叠缺陷引起的疾病中的重要性。密歇根大学医学院齐岭教授, 清华大学生命科学院，清华-IDG/麦戈文脑科学研究院吝易教授为本文共同通讯作者。密歇根大学博士生吴霜程（Alivia）为第一作者。清华大学生命科学院申晨晨进行了体外试验部分。其他密歇根大学医学院齐岭实验室科研同事协助实验。

2022-06-09

·生物制品圈

PROTAC技术降解PD-L1会否带来肿瘤治疗新突破？

小分子药物潜在的重磅研发利器PROTAC(蛋白降解靶向嵌合体)技术与免疫检查点抑制剂，似乎是两条平行的轨道，不会有相交的可能。但近年来的基础机制研究中发现，免疫检查点在细胞内可以被泛素化并分类到蛋白酶体或溶酶体中进行降解。如若以PROTAC技术来定向降解肿瘤细胞表面的PD-L1，能否带来肿瘤治疗的新突破呢？PROTAC技术简介在介绍该领域的可能性之前，我们再来回顾下PROTAC技术及免疫检查点的基本概念。泛素-蛋白酶体系统(ubiquitin-proteasome system, UPS)是细胞内蛋白质降解的主要途径，参与细胞内80%以上蛋白质的降解。简单来说，这个过程就像是细胞将不用的文件(异常蛋白质)交给秘书(E3酶)盖上作废章(泛素化)，扔到碎纸机里(蛋白酶体)。UPS是细胞内一系列生命进程的重要调节方式,与疾病的发生发展关系密切。三位杰出的科学家也因为有关泛素的研究而获得了2004年诺贝尔化学奖。图1. 2004年诺贝尔化学奖得主而所谓的PROTAC，全称为靶向诱导蛋白降解联合体(Proteolysis Targeting Chimeras)，说白了，如下图所示，PROTAC能够与目标靶蛋白(POI)和E3连接酶结合形成三元复合物。在体内可以将靶蛋白和E3酶拉近，使靶蛋白被打上泛素标签，然后通过泛素—蛋白酶体途径降解。图2. PROTAC技术理论上来说，使用催化量的药物，就可以降解细胞内80%以上的蛋白质，从而使靶点从“不可成药性”变成“可成药性”属性。因此，PROTAC技术在克服耐药和靶向不可成药靶点方面潜力巨大。图3. PROTAC发展时间轴也正是看到了前景可期，不仅辉瑞、诺华、罗氏、葛兰素史克、默沙东、礼来等全球制药巨头纷纷入局，更是有Arvinas、C4 therapeutics、Cellida等Biotech公司不断涌现，国内企业也奋勇向前，海思科、开拓药业、恒瑞医药、丽珠集团等也纷纷开始布局PROTAC领域。图4. 2018年诺贝尔生理学或医学奖而同样获得诺贝尔奖表彰的免疫检查点抑制剂，已经改写了诸多癌种的标准治疗方案，使免疫治疗成为继手术、放疗、化疗、靶向之后，肿瘤治疗的又一个得力手段。但免疫检查点抑制剂整体患者有效率在10-30%左右，且单药治疗效果有限，免疫联合其他治疗手段及多抗药物的研发成为弥补患者受益人群数量低、治疗效果有限的方向之一。同时，也有不少研究者将目光重新聚焦到小分子药物领域，期冀通过免疫检查点通路，激活免疫细胞，发挥更强大的抗肿瘤效果。PROTAC技术正是其中最具潜力的方向之一，这与体内的免疫检查点的泛素化是密切相关的。正式讲解两项诺奖级成果相交之前，我们再回顾下免疫检查点的一些基本概念。免疫检查点的细胞表面表达过程肿瘤微环境主要的一个特点就是相关细胞表面免疫检查点(PD-1、PD-L1、CTLA-4等)的分泌量明显升高，进一步限制免疫功能正常化的恢复。图5. 细胞膜表面PD-1、PD-L1和CTLA-4的调节而免疫检查点的表达量并非是固定的，在细胞质及细胞膜之间是一直处于动态调整过程的。免疫检查点通常在内质网(ER)中表达，并经过蛋白质分选系统依次通过高尔基体和分泌囊泡进行运输，然后被运送到细胞表面发挥其抑制功能。在表面传递过程中，糖基化发挥着关键性作用，以确保只有成熟和功能性免疫检查点传递到细胞表面。在到达细胞表面后，免疫检查点将受到内化和再循环的影响，这提供了一种快速调节其表面表达水平的途径。泛素化介导的蛋白质降解是控制蛋白质水平的另一个重要机制，免疫检查点可以泛素化并分类到蛋白酶体或溶酶体进行降解。这些细胞过程共同决定免疫检查点的表面水平，以形成细胞信号。正如你所能预想的，既然免疫检查点可以泛素化并分类到蛋白酶体或溶酶体进行降解。那如果设计出合适的PROTAC分子，在肿瘤细胞内，更高效率地将泛素连接酶E3定位到PD-L1蛋白上，进而促进PD-L1蛋白在肿瘤细胞内的降解，就可以有效减少肿瘤细胞膜上PD-L1的表达量，从而减少T细胞膜上PD-1结合的可能性，是一种非常有前景的提升免疫治疗效果的方式。接下来，我们简要展示下该领域取得的初步进展。利用PROTAC技术降解PD-L1许多疾病的发生和发展均与蛋白质的异常表达或聚集有关。传统小分子蛋白抑制剂的研发思路在于尽可能合成出更有效结合靶蛋白活性作用位点的化合物，通过占位功能，抑制靶蛋白的功能活性的表达，进而产生与靶蛋白相关的疾病治疗的活性。相较于小分子化合物必须有明确靶标蛋白的结合位点，虽然PROTAC技术无需明确的靶蛋白的结合位点，通过泛素化-蛋白酶系统，直接识别靶蛋白即可完成靶蛋白的定向清除，这使得许多不具有活性结合域的蛋白质或具有不易结合位点的蛋白质成为“可成药”的靶点，将使许多疾病的药物治疗成为可能。但是目前常用的PROTAC技术只能降解胞内蛋白，对无法定位的膜蛋白和胞外蛋白却无能为力，而大约70% FDA批准的药物都是针对膜蛋白编码基因的，如若无法有效的实现膜蛋白的定位，将大大限制PROTAC技术在蛋白质降解领域的应用。图6. PD-L1的细胞更新和通过PROTAC分子的PD-L1定向降解以我们本次重点讨论的靶标受体PD-L1为例，作为一种跨膜蛋白，只有少数有希望的配体与PD-L1的细胞内结构域结合。且PD-L1在细胞内的表达是动态调整的过程，细胞质PD-L1有两个来源：新产生的和通过内吞作用从细胞膜“回收”的。基于这些事实，可以根据配体结合胞外区来合成和筛选PROTAC分子。希望所选的PROTAC分子能够诱导细胞质中新产生的或“循环”的PD-L1蛋白的降解，这也可能阻止PD-L1蛋白向细胞膜的转运。综上所述，这种PROTAC分子可能导致PD-L1蛋白水平的显著降低，不仅在总量上降低，而且在细胞膜上也能实现降低（上图所示）。而且，基础研究发现，PD-L1受不同E3泛素连接酶的调节，包括但不限于β-TRCP、SPOP、HRD1和STUB1（下图A），且针对PD-L1靶点的单抗类药物已经在临床得到应用。如果设计成双特异性IgG抗体，能够有效定位两种蛋白质，例如：PD-L1和泛素连接酶E3，则能够有效解决PROTAC技术的膜蛋白定位问题，进而对PD-L1进行降解，达到我们的最终免疫增强的目的。图7. 通过多泛素化、去泛素化和PROTACs调节PD-L12021年JACS期刊上发表了一项基于双抗体的PROTAC分子(antibody-based PROTACs, AbTACs)的研究结果，AbTACs通过同时靶向位于细胞膜上的E3连接酶（RNF43）和PD-L1，实现了PD-L1的溶酶体降解。图8. ABTAC招募RNF43使细胞表面蛋白质内化基于此，研究者通过噬菌体展示技术快速合成了众多双特异性抗体AbTAC，一端结合RNF43，另一端结合PD-L1受体，从而可以将RNF43拉到PD-L1受体周围，进而通过内化和溶酶体的参与，实现PD-L1的有效降解。AbTACs 已经在包括三阴性乳腺癌、非小细胞肺癌和晚期膀胱癌细胞系中测试了有效性。结果显示，在每个细胞系中，10 nM 的浓度下处理24 h后均可诱导PD-L1降解，表明这种基于抗体的PROTACs技术具有广泛的细胞适用性。另外，也有研究团队采用溶酶体靶向嵌合体，称为LYTACs，实现PD-L1的降解。LYTAC技术是利用细胞降解蛋白质的机制来实现对于细胞外或细胞膜上的蛋白质进行降解，其原理是：LYTAC分子的靶蛋白配体首先与靶蛋白的胞外结构域结合，同时寡聚结构与细胞表面的LTR结合，三者形成LTR-LYTAC-靶蛋白三元复合物；而后，复合物经网格蛋白介导内吞进入细胞内，并经囊泡运送到早期内体中；随着内体酸化，三元复合物中的LTR解离并回到细胞膜或高尔基体，LYTAC与靶蛋白的复合物被继续转运至溶酶体中降解，其中LYTAC分子与蛋白解离后是否可以再次循环降解蛋白还有待进一步研究。图9. LYTACs使用CI-M6PR运输蛋白进入溶酶体2020年Nature期刊上刊登了一项LYTAC技术报道，研究者设计了LYTAC系统，对分泌蛋白和细胞膜外蛋白进行靶向降解。LYTAC系统包括2个主要部分，一部分是与待降解的底物蛋白对应的特异性抗体，可以特异性的结合需要降解的底物蛋白；该抗体与合成低聚糖肽配体结合，该配体结合阳离子非依赖性甘露糖-6-磷酸受体（CI-M6PR），这是一种跨膜糖蛋白，负责将蛋白质运输到溶酶体进行降解。并在基础实验中验证了对于PD-L1受体的降解效果。图10.BMS-37/PD-L1复合物晶体结构及PROTAC分子设计和优化另外，施贵宝也在布局PROTAC领域，特别是如何有效介导PD-L1的降解。2021年，在Bioorganic Chemistry期刊上发表了基于小分子化合物的PROTAC技术的进展。研究团队开发了一种新的PROTAC分子21a，以蛋白酶体依赖的方式有效地诱导各种恶性细胞中PD-L1蛋白的降解。此外，化合物21a可显著降低MC-38(免疫反应性小鼠肿瘤模型)体内癌细胞PD-L1蛋白水平，从而促进CD8+T细胞的侵袭，抑制肿瘤的生长。这种PROTAC分子可以作为肿瘤免疫治疗的一种新的替代策略。总结当然，PROTAC技术还存在非常多的缺陷，包括三联体成药性差、三元复合体形成困难、靶蛋白降解困难和可用的E3泛素连接酶数量有限等，但科学的突破总是在蜿蜒曲折中前行的。期盼PROTAC技术与免疫检查点的交汇，能为肿瘤治疗带来新的契机。参考文献[1] Nature Reviews Drug Discovery 20, 247-250 (2021).[2] Nature Reviews Drug Discovery volume 21, pages181–200 (2022).[3] J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 593−598.[4]Bioorganic Chemistry 111 (2021) 104833[5]J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 2, 593–598.[6]Nature. 2020 Aug;584(7820):291-297.‍‍‍‍‍‍‍

蛋白降解靶向嵌合体抗体小分子药物免疫疗法抗体药物偶联物