CD47 x CD19

▎Armstrong 2024年12月24日，艾博生物ABO2203（表达CD3/CD19双抗的mRNA）治疗自免疾病的IIT临床试验在Clinicaltrials.gov上注册。 该IIT临床在瑞金医院进行，计划入组26例自免患者，包括但不限于系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、系统性硬化症、特发性炎症性肌病等。 艾博生物研发管线以肿瘤、抗感染为主，此次IIT启动意味着正式进军自免领域。 总结 自免热潮吸引了多种药物形式纷纷加入竞争，包括CAR-T、CAR-NK、TCE双抗/多抗、MCE（CD47双抗）、体内CAR-T、mRNA等。 Armstrong技术全梳理系列 GPRC5D靶点全梳理； CD40靶点全梳理； CD47靶点全梳理； 补体靶向药物技术全梳理； 补体药物：眼科治疗的重要方向； Claudin 6靶点全梳理； Claudin 18.2靶点全梳理； 靶点冷暖，行业自知； 中国大分子新药研发格局； 被炮轰的“me too”； 佐剂百年史； 胰岛素百年传奇； CUSBEA：风雨四十载； 中国新药研发的焦虑； 中国生物医药企业的研发竞争； 中国双抗竞争格局； 中国ADC竞争格局； 中国双抗技术全梳理； 中国ADC技术全梳理； Ambrx技术全梳理； Vir Biotech技术全梳理； Immune-Onc技术全梳理； 亘喜生物技术全梳理； 康哲药业技术全梳理； 科济药业技术全梳理； 恺佧生物技术全梳理； 同宜医药技术全梳理； 百奥赛图技术全梳理； 腾盛博药技术全梳理； 创胜集团技术全梳理； 永泰生物技术全梳理； 中国抗体技术全梳理； 德琪医药技术全梳理； 德琪医药技术全梳理2.0； 和铂医药技术全梳理； 荣昌生物技术全梳理； 再鼎医药技术全梳理； 药明生物技术全梳理； 恒瑞医药技术全梳理； 豪森药业技术全梳理； 正大天晴技术全梳理； 吉凯基因技术全梳理； 基石药业技术全梳理； 百济神州技术全梳理； 百济神州技术全梳理第2版； 信达生物技术全梳理； 信达生物技术全梳理第2版； 中山康方技术全梳理； 复宏汉霖技术全梳理； 先声药业技术全梳理； 君实生物技术全梳理； 嘉和生物技术全梳理； 志道生物技术全梳理； 道尔生物技术全梳理； 尚健生物技术全梳理； 康宁杰瑞技术全梳理； 科望医药技术全梳理； 科望医药技术全梳理2.0； 岸迈生物技术全梳理； 礼进生物技术全梳理； 康桥资本技术全梳理； 余国良的抗体药布局； 荃信生物技术全梳理； 安源医药技术全梳理； 三生国健技术全梳理； 仁会生物技术全梳理； 乐普生物技术全梳理； 同润生物技术全梳理； 宜明昂科技术全梳理； 派格生物技术全梳理； 迈威生物技术全梳理； Momenta技术全梳理； NGM技术全梳理； 普米斯生物技术全梳理； 普米斯生物技术全梳理2.0； 三叶草生物技术全梳理； 贝达药业抗体药全梳理； 泽璟制药抗体药全梳理； 恒瑞医药抗体药全梳理； 齐鲁制药抗体药全梳理； 石药集团抗体药全梳理； 豪森药业抗体药全梳理； 华海药业抗体药全梳理； 科伦药业抗体药全梳理； 百奥泰技术全梳理； 凡恩世技术全梳理。

氨基观察-创新药组原创出品 作者 | 武月 近两年的吉利德，一直在水逆。 除了长效HIV疗法，几乎没有什么好消息，尤其是在吉利德持续加大布局的抗肿瘤领域，甚至可以说是越努力越失望。 不仅在TIGIT这些布局上吃尽苦头，今年以来，Trodelvy临床接连失利，导致收购Immunomedics的210亿美元巨资大概率难以收回，在CD47领域49亿美元的投资更是血本无归。 当然，即使交过了巨额学费，吉利德仍然再为增长而战，活跃在肿瘤BD领域，押注新的产品、新的技术。而眼下，相比这些更早期的赌注，吉利德显然更希望靠CAR-T再赢一次。 日前，其合作伙伴Arcellx在ASH会上公布的BCMA CAR-T疗法anito-cel的临床数据，更让吉利德坚定超越传奇生物的信心。 主打安全性亮点的anito-cel，被吉利德寄予厚望，其认为这将是一款BIC产品；加上Kite已经具备的大规模生产能力及CAR-T商业化网络，其认为anito-cel有能力角逐CAR-T这一近千亿市场。 这一次，吉利德会如愿吗？ / 01 / CD19 CAR-T的下坡路 2017年斥资119亿美元收购Kite，是吉利德转向肿瘤领域的关键举措，这让其获得了全球唯二获批上市的CAR-T疗法Yescarta，更是一跃成为全球细胞与基因治疗的领头羊。 Yescarta也成了吉利德肿瘤板块的当家花旦，曾力压诺华、百时美施贵宝等竞争对手。2022年，Yescarta首次跨过10亿美元门槛，销售额达到11.6亿美元，2023年销售额继续走高，同比增长24%达15亿美元。作为一款药物，Yescarta已经非常成功。 另一款CD19 CAR-T疗法Tecartus，在2023年也为吉利德贡献了3.7亿美元的销售额。可以说，吉利德在CAR-T赛道，风光无两。 当然，对比吉利德的超百亿美元的并购手笔，释放的潜力还远远不够。只不过，目前，美国获批上市的CD19 CAR-T疗法，已经多达5款，在激烈的市场竞争中，吉利德的CAR-T疗法似乎开始卖不动了。 今年三季报显示，Yescarta和Tecartus共计总销售额为14.86亿美元，同比增长6%。不过，如果单看三季度，Yescarta和Tecartus的销售额分别为3.87亿美元和0.98亿美元，环比分别下降7%和8%。 对此，吉利德表示，销售额下降是因为美国境内外竞争激烈，预计这种竞争将持续到2025年，公司将与政府机构和医疗保健协会合作，继续专注于扩大Yescarta、Tecartus的总体使用率。 作为对比，Yescarta的直接对Breyanzi，由于安全性表现更好以及适应症扩展等因素，还在快速增长。三季度，Breyanzi销售额达2.24亿美元，同比增长143%，前三季度销售总额达4.84亿美元，同比增长84.03%。 Tecartus也要在急性淋巴细胞白血病领域，直面新一代CD19 CAR-T疗法的追赶。11月中旬，Autolus研发的CD19 CAR-T疗法Aucatzyl获FDA批准上市，用于治疗复发性/难治性成人B细胞急性淋巴细胞白血病的成人患者。 尽管52.5万美元的定价显著高于Tecartus的46万美元，但由于安全性优势，Aucatzyl是获美国FDA批准的首个无需风险评估缓解策略计划的CAR-T疗法。因此，Autolus对于未来的商业化，颇为乐观。 好在，吉利德还有新的CAR-T赌注。 / 02 / 41亿美元押注BCMA CAR-T 在CD19 CAR-T领域高歌猛进之际，吉利德还将眼光瞄向了另一大靶点，BCMA。尽管这一领域已经有了Carvykti这一强悍的对手。 2022年12月，吉利德看中了名为Arcellx的创新细胞疗法公司，并通过Kite与之签订了合作和许可协议，以2.25亿美元首付款、最高39亿美元里程碑，总交易金额41.25亿美元的代价，获得了与其共同开发BCMA CAR-T产品anito-cel的资格。 吉利德之所以以超40亿美元的价格，买下仅处于临床2期的anito-cel，是因为其早期100%的ORR数据有点过分亮眼。相比Carvykti，anito-cel的数据毫不逊色，甚至，anito-cel临床选择了更难治的患者，而在此基础上，它又获得了更好的研究数据。 理想预期中，只要anito-cel能够维持这样的数据，成功上市就将是CAR-T领域的新王登基，完全不需要担心它的商业化。 2023年11月，吉利德又追加2.85亿美元，扩大与Arcellx的合作，获得了后者的在研疗法ACLX-001的研发许可。 显然，吉利德对Arcellx的技术，寄予厚望。 Arcellx通过设计一类新的D-Domain驱动的自体和同种异体CAR-T细胞来克服传统的细胞治疗方案的一些限制，其中就包括经典的单次输注CAR-T（称为ddCARs）。 据Arcellx介绍，D-Domain是一种小型、稳定、全合成的接合剂，具有疏水核。当用于CARs时，其独特的结构可能实现更高的转导效率、更高细胞表面表达和更低的强直信号传导，其设计目的是提高靶标特异性，同时增强结合亲和力。 而ddCAR由一个与传统CAR相似的细胞内T细胞信号域与D-Domain组成，D-Domain作为胞外抗原结合区。即通过采用新型合成结合骨架D-Domain，取代CAR-T中的scFv作为抗原结合域。 这或许能为其带来疗效和安全性优势。事实上，在技术和早期数据的支持下，Arcellx原计划在anito-cel 2期临床试验iMMagine-1结束后，直接向FDA递交BLA申请，争取加速获批。但由于一名患者的突然死亡，iMMagine-1研究被FDA叫停了。 据Arcellx披露，患者死亡的原因可能是桥接治疗的缺陷。但抛开这一点，或许还与其过高难度的临床试验设计相关。吉利德和Arcellx希望通过入组更多更难治的患者，获得质量更高的临床数据，以期更快获批，不过却适得其反。 好在后续FDA解除了anito-cel临床搁置，而从最新的数据来看，Arcellx的坚持与冒险似乎没有白费。 / 03 / Me too还是BIC 2024年的ASH大会上，除了BTK抑制剂大受关注，另一个备受关注的主题就是，anito-cel能否挑战Carvykti。 早在Arcellx公布摘要数据时，一些分析师就看好anito-cel有BIC的潜力，或许未来将成为 Carvytki的有力竞争对手。 然而，从最终其在ASH会上公布的数据来看，疗效似乎不如Carvytki。 参加anito-cel 2期关键性 iMMagine-1研究的86名患者的初步结果显示，中位随访9.5个月时，ORR为97%，CR/sCR为 62%；中位PFS为30.2个月，中位随访时间为38.1个月，未达到中位总生存期。 虽然跨临床对比并不准确，但根据传奇生物CARTITUDE-1研究，在27.7个月中位随访中，97名RRMM患者的ORR为98%，83%为严格完全缓解（CR），mPFS为34.9个月。 显然Carvytki的样本量更大，mPFS时间更长。 或许是为了回应市场对于PFS的关注，在ASH的投资者交流中，Ciara L. Freeman教授介绍iMMagine-1研究时候特意提到：通过延长随访期，接受治疗患者的中位无进展生存期达到34个月。 当然，相比疗效，anito-cel更推崇自己的安全性。 众所周知，CAR-T疗法常常会带来神经毒性和CRS（细胞因子综合征）等副作用，而迄今为止，在1期和 iMMagine-1 研究中给药的150多名患者中，均未观察到anito-cel的迟发性神经毒性，包括无帕金森综合征、无颅神经麻痹和无吉兰-巴利综合征。 CRS方面也相对更好，84% (49/58)接受治疗的患者出现了CRS事件，2% (1/58)的患者出现了3级或更高级别的CRS事件。 不过，anito-cel仍然无法避免CRS相关死亡，市场担忧，当临床试验扩大规模和延长时间后，未来anito-cel是否能保持一如既往的安全。 到底是me too还是BIC，显然直接关乎anito-cel作为后来者的商业化前景。 关于这一点，无论Arcellx CEO还是Kite副总裁Cindy Perettie，在接受采访时均直言，基于现有数据，认为anito-cel是绝对的同类最佳产品。 并且Cindy强调基于Kite的开发专业知识，及作为全球细胞治疗制造领导者的能力，“我们已经将全球周转时间缩短到14-19天，这些经验都将应用到Arcellx的构建中”。 而作为直接的对比者，无论强生还是传奇生物的高管在ASH会议期间，均强烈捍卫了Carvykti，认为将其与anito-cel进行比较，“存在缺陷，因为在数据公布之前样本量、人群和随访方面存在明显差异”。 传奇生物CEO更是在发言中表示，坚信Carvykti已经被证明是多发性骨髓瘤治疗领域的领导者。 不过，相比Arcellx的自信，市场对于其在ASH会议上的表现并不满意，其股价在周一下跌了2%，可能是担心市场空间不够大。 对此，Arcellx首席医疗官克里斯·希利表示，所有人都在问我们，与强生和传奇生物竞争难道不会非常困难吗？ 他认为，强生也表示凭借其生产能力，可能只能占据约一半的市场份额，这会为另一个竞争者留出空间。二线及以上CAR-T多发性骨髓瘤市场最终可能价值120亿美元，如果CAR-T疗法进入一线治疗，市场规模可能会更大。 但在那之前，Anito-cel仍要回答一个关于未来风险/收益比能否持久提升的问题。 对于吉利德来说，这又是一场前途未知的冒险。后发性外加强生作为多发性骨髓瘤市场霸主本身的底蕴，让一切都变得不确定起来。 PS：欢迎扫描下方二维码，添加氨基君微信号交流。

Umabs DB作为目前全球最全面的抗体药物专业数据库，收录全球近10000个从临床前到商业化阶段抗体药物，涉及靶点1600+，涉及疾病种类2400+，研发机构2900+，覆盖药物蛋白序列、专利和临床等多种专业信息。Umabs DB药物数据库已正式开放上线，可访问www.umabs.com注册享受7天免费试用。 近期，根据UmabsDB数据库的记录，吉利德在clinical trials网站上，登记了一项TIGIT抗体domvanalimab (DOM) ，联合PD-1抗体zimberelimab (ZIM) 和化疗，在一线头颈鳞癌癌患者中启动一项2期临床试验NCT06727565，该临床将于2025年2月启动，计划入组人数为100例。 TIGIT抗体domvanalimab (DOM) +PD-1抗体zimberelimab (ZIM) 的组合疗法，是吉利德和Arcus合作开发的，DOM为Fc沉默的TIGIT抗体，PD-1抗体zimberelimab (ZIM) 引进来自于中国誉衡生物，此前该组合疗法已经在一线胃癌和一线非小细胞肺癌中先期启动三期临床。 今年公布的一线胃癌和非小细胞肺癌早期临床数据显示，联合治疗数据较为积极，特别是在刚刚结束的SITC会议上，在一线非小细胞肺癌中，组合疗法相对于PD-1单药，PFS和OS HR分别达到了0.69和0.64，三期临床值得期待。 回到TIGIT抗体疗法，罗氏的Tiragolumab一败再败（罗氏TIGIT抗体一线肺癌再次失败）,但是值得注意的是，Tiragolumab是一种具有完整Fc功能的抗体，吉利德和Arcus的domvanalimab是全球唯一在三期非小细胞肺癌临床中使用Fc沉默的抗体，其避免了外源Treg细胞的清除。 但是在Treg清除方面，GSK和iTeos合作开发的TIGIT抗体Belrestotug基于特殊的表位，对于Treg清除能力明显。 在一线非小细胞肺癌的二期临床中，与PD-1抗体dostarlimab单药治疗的28.1%响应率相比，三个剂量组情况下，belrestotug/dostarlimab组合在 PD-L1 高的一线非小细胞肺癌患者的客观响应率ORR分别达到了 60%以上，确认情况下的客观响应率ORR似乎并没有呈现剂量依赖性，安全性方面联用组也没有出现明显变化，这也成为TIGIT目前为数不多的希望，目前也已经开展三期临床试验（响应率提高一倍：GSK的TIGIT+PD-1联合疗法在非小细胞肺癌领域取得突破）。 再回到一线头颈鳞癌，今年以来进展显著，多个产品启动三期临床试验。Merus在今年ASCO期间，公布的EGFR x LGF5双抗petosemtamab用于一线头颈部鳞状细胞癌数据，单药一线治疗响应率为37%。Bicara的PD-L1/TGF-β双抗ficerafusp alfa (BCA101)，联合帕博利珠单抗的响应率为54%，但单药一线治疗还未出现响应。 ESMO会议期间，康方了公布了的PD-L1表达阳性复发/转移性头颈部鳞状细胞癌二期数据显示，PD-1/VEGF双抗药物AK112联和CD47单抗的响应率到60%，中位PFS达到7.1个月。 几周前，Pyxis Oncology宣布了其靶向 Extradomain-B 纤连蛋白 (EDB+FN)的ADC药物 PYX-201在小规模临床中单药条件下取得了50%的ORR，未来值得期待，同时基于良好的安全性，未来也有机会和K药进行联合治疗（非细胞抗原：PYXIS公开EDB+FN ADC临床数据，65位患者ORR达到26%）。 期待DOM+ZIM组合疗法早日传来临床捷报， 更多有关抗体的研发格局、具体信息、专利及临床等动态进展，敬请访问Umabs DB全球数据库（www.umabs.com）查阅。 拓展阅读： 中位OS提高10.9个月：Immutep启动LAG-3+PD-1一线非小细胞肺癌头对头三期临床试验 Macrogenics启动下一代ADAM9 ADC临床 100% CR：默沙东更新ROR1 ADC二期淋巴瘤临床数据，即将启动三期临床 MSD：收购PD-1/VEGF双抗后的回应 HIV：中裕新药将ADC拓展至抗病毒领域 全球首个：默沙东ROR1 ADC启动三期临床试验 HER3终成药：HER2/HER3双抗Zenocutuzumab获FDA批准上市 百利天恒两款ADC在美启动临床 3000万美元首付：GSK引进映恩一款临床前ADC药物 “四字编码”时代下的信达全梳理 BioNtech启动PD-L1/VEGF双抗肺癌两项头对头三期临床 大涨68%：Janux的PSMA/CD3双抗再次取得突破疗效 316例：诺华启动BAFF-R抗体在狼疮性肾炎的三期临床 250例：默克CEACAM5 ADC开展泛癌种临床试验 AK112 vs PM8002：PD-1/VEGF第三次交锋 康方生物两款PD-1双抗均进入2024年医保目录 234例：安领科启动EGFR/c-Met双抗ADC临床 科伦博泰：本土首款Trop2 ADC获批上市 罗氏TIGIT抗体一线肺癌再次失败 876例：恒瑞启动c-met ADC单药及多种药物联用临床 科伦博泰首个双抗ADC启动临床 阿斯利康：ADC药物的临床剂量转化策略 最惨18A：北海康成市值仅为7520万港元，累计跌幅达到98.55% 2~3分钟完成给药：K药皮下制剂三期临床取得成功 ORR仅为5%：Immatics公布PRAME/CD3 TCR双抗临床数据 石药启动EGFR ADC+ATM抑制剂联合治疗临床 康方启动CD73/LAG3双抗临床试验 宫颈癌：迈威Nectin-4 ADC启动第3项三期临床 大涨53%：中国资产再次拯救美股biotech 翰森HS-20124为ROR-1 ADC药物？ 翰森公开SEZ6 ADC专利 翰森公开CDH17 ADC专利 复宏汉霖公布两款ADC药物专利 BioNtech: 2024研发日 默沙东终于信了：5.88亿美元首付款引进礼新PD-1/VEGF双抗 映恩公开PD-L1/B7H3双抗ADC临床前数据 Hexagon：新型ADC毒素 提高渗透性：antikor开发高DAR值片段抗体ADC Genmab终止两款CD3双抗开发，重聚焦后期管线 第一三共开发皮下HER2 ADC 三抗来袭：Aditum Bio以3500万美元首付款引进维立志博CD3/CD19/BCMA 强生公布膜依赖性MSLN/CD3双抗 金赛公开自主开发TOPOi ADC平台 礼来公布PTK7 ADC药物临床前数据 双payload ADC逐步工业化，多款药物即将进入临床 恒瑞SHR-A2009：国内首个HER3 ADC进入三期 ADC：抗原高表达的必要性？ 关于Umabs DB Umabs DB是目前全球最全面的抗体药物专业数据库，收录全球近10000个从临床前到商业化阶段抗体药物，涉及靶点1600+，涉及疾病种类2400+，研发机构2900+，覆盖药物蛋白序列、专利和临床等多种专业信息。Umabs DB药物数据库已正式开放上线，可访问www.umabs.com注册享受7天免费试用，更多信息可联系info@umabs.com