CLDN6 x CLDN9 x DNA

ADCs的出现为许多类型的癌症提供了一种有希望的治疗方法。随着越来越多的ADC进入临床试验，该行业正在逐渐从传统的技术逐渐转向更新和更强大技术以开发这种复杂产品。这包括探索新的肿瘤抗原、新抗体结构、新的有效载荷、新的连接子和先进的偶联方法，以此来改善ADC的治疗窗口。从2000年第一款ADC药物获批上市，到2016年仅有3款ADC药物获批上市，但是在随后的几年，ADC的药物迎来了大爆发， DS-8201的出现更是引爆了ADC的开发热情。据统计，截至2023年初，已经有近300款治疗肿瘤的ADC药物进入临床，这药物靶向的靶标达到106种，同时也有部分双抗ADC和双表位ADC进入临床。1ADC药物临床阶段分布据统计截至2023年1月，已经有接近300款ADC药物进入临床，其中92款药物因为毒性或者药效不足停止临床，164款正处于临床药物开发中，而到目前已经有15款ADC药物获批上市。而在临床开发中的药物，93款处于临床Ⅰ期，38款处于1/2期临床，17款在临床Ⅱ期，15款已经位于临床2/3或Ⅲ期。2临床药物ADC靶点分布进入临床中ADC 药物的靶点丰富多彩，到2023年1月为止，进入临床的ADC药物共靶向106种不同的肿瘤抗原。获批的11种ADC针对10种不同的癌症抗原: 其中5种adc靶向血液肿瘤抗原，6种靶向实体瘤。而在这些靶向肿瘤的抗原中，位居前四的靶点分别是HER2(41款药物)，Trop-2（14款药物） ，CLDN18.2 (11款药物)和EGFR (11款药物)。不到2% 临床ADC候选物针对的抗原表位超过1个肿瘤抗原:四种双特异性ADC，分别靶向EGFR/cMET，EGFR/HER3，EGFR/MUC1和CLDN6/CLDN9和一种双表位ADC(再生元的cMET双抗)。下图红色表示已经终止的临床靶点，蓝色的为正在临床中的ADC靶点，绿色为已经上市的ADC靶点，紫色为临床Ⅳ期的靶点。3Linker及PayloadsLinker主要分为两大类:可切割linker和不可切割linker。在进入临床的ADC药物中，54%使用可切割连接体， 这也是当下使用最多的一类linker。而且在上市的11个药物中，10个选择了可裂解的linker。而在进入临床的ADC药物中，仅16%使用不可切割linker，已经获批上市的唯一一款不可切割linker的药物为KadcylaTM 。在这些采用可切割的linker中，绝大多数为酶裂解linker，其次为硫醇还原型linker，低pH敏感性型linker。 对于Payloads,传统的ADC Payloads分为三大类:1) 微管抑制剂，2) DNA损伤剂，3) 拓扑异构酶I抑制剂。这些Payloads的效力决定了ADC的功效和毒性。早期ADC候选药物使用活性较低的Payloads (例如，阿霉素，IC50 ~ 10-7 M)，最终由于在给药暴露时临床活性不足而被放弃。因此后续ADC领域转向使用活性更高的Payloads，如DNA损伤剂calicheamicin (IC50 ~ 10−10 M)和吡咯苯二氮平类药物(PBDs) (IC50 ~ 10−12 M)和微管抑制剂，如单甲基auristatin E, MMAE (IC50 ~ 10−10 M)，但是，高活性的Payloads限制了药物的使用剂量。而DS-8201的成功，使得药物的开发转向了活性较低的拓扑异构酶I抑制剂类Payloads；优于早些年微管抑制剂的ADC药物比较成功，因此目前临床中的微管抑制剂类ADC药物占据优势。其次为DNA损伤剂类型的ADC，之后为TOPO-Ⅰ抑制剂类型的ADC。当然，除了传统的Payloads，还有一些靶向性小分子Payloads，如Bcl-xL抑制剂，TLR 和STING等免疫调节剂，但是这类ADC的开发目前还没有获得成功。4总结ADC本质是抗体药物和小分子药物的组合，其是利用抗体药物的特异性靶向将小分子药物递送到肿瘤细胞中，从而利用小分子药物抑制甚至杀伤肿瘤。其性质决定这类药物的开发需要考量很多因素。在药物端，需要考虑抗体的表位，特异性，亲和力，内吞，半衰期，抗体Fc介导的效应功能等；同时需要考虑payload的性质如毒性，旁观者效应，代谢，作用机制；另外，需要考虑linker对ADC药物物理化学性质及作用机制的影响。而在肿瘤端，需要考虑靶点的表达，靶点表达的异质性，对药物的耐受性等。以上市ADC药物信息汇总我们已经建立抗体密码读者交流群，有兴趣的可以扫描下方二维码添加微信进群，请主动备注姓名-公司-职位（高校-专业），非诚勿扰！往期精彩回顾抗体密码文章合集双特异抗体平台靶点相关双特异抗体作用机制综述，行业概览抗体筛选技术相关公司技术汇总医药资讯因为你的分享、点赞、在看我足足的精气神儿！声明本公众号所发表文章以宣传知识为目的，因此不构成投资，病人用药等建议。如果文章侵您的权益及时联系小编进行删除！欢迎扫码交流/咨询/合作等参考文献Heather Maecker, Vidya Jonnalagadda, Sunil Bhakta et al. Exploration of the antibody–drug conjugate clinical landscape. Mabs 2023