LMNA

点击蓝字 关注我们 引用本文：宋诗淇, 杨雅娴, 罗伟全, 等. EGFR G719A突变合并LMNA-NTRK1融合变异的肺腺癌1例病例报道[J]. 中国肺癌杂志, 2025, 28(1): 75-80. 【摘要】 神经营养受体酪氨酸激酶（neurotrophic receptor tyrosine kinase, NTRK）的融合变异是多种成人和儿科恶性实体瘤的致癌驱动因素，如乳腺癌、唾液腺癌以及婴儿纤维肉瘤等。NTRK1/2/3的基因重排导致原肌球蛋白受体激酶（tropomyosin receptor kinase, TRK）结构域的组成型激活，表达的融合蛋白驱动肿瘤生长和存活。在非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）中，NTRK融合发生的频率为0.1%-1%。表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）在NSCLC中为常见突变，但EGFR G719A突变发生频率较低（约2%），且EGFR突变通常和NTRK融合变异互斥。本文首次报道1例原发性肺腺癌组织中同时伴有EGFR G719A突变和LMNA-NTRK1融合变异的罕见病例，并通过文献复习探讨NTRK融合变异在NSCLC中的作用以及与EGFR突变之间的关系，以提高对NTRK融合变异NSCLC的认识。 【关键词】 肺肿瘤；NSCLC；EGFR突变；NTRK融合 肺癌是全球癌症死亡相关的最主要原因。近年来，精准医疗进入肿瘤诊断和治疗领域，尤其是肺癌分子谱系分析及多个以肿瘤驱动突变为靶点的靶向治疗，为肺癌的治疗提供了更为有效的方法[1]。在非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）中神经营养受体酪氨酸激酶（neurotrophic  receptor  tyrosine  kinase,  NTRK）基因家族为少见突变，NTRK家族包括NTRK1、NTRK2和NTRK3基因，分别编码原肌球蛋白受体激酶（tropomyosin  receptor  kinase,  TRK）家族蛋白质TRKA、TRKB和TRKC[2]。近年来学者[3]普遍认为，NTRK基因融合是多种肿瘤的致癌驱动因素，但在NSCLC中较为罕见，远低于NTRK基因在其他类型肿瘤中的突变频率。NTRK突变在NSCLC的常见融合伴侣包括ETV6-NTRK3、TPM3-NTRK1和SQSTM。 Wang等[4]报道了1例NSCLC经奥希替尼（Osimertinib）（靶向EGFR 19del和T790M突变）靶向治疗后耐药并发现获得性LMNA-NTRK1融合的病例，LMNA-NTRK1原发性融合变异在NSCLC中尚未见报道。在NSCLC中表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）的常见突变类型主要为19del和L858R突变，其他少见突变包括G719X、外显子18插入、外显子19插入、外显子20 S786I、外显子20插入、外显子21 L861Q，以及外显子18-25的激酶结构域发生重复和重排（EGFR-RAD51和EFFR-PURB）等，大多数临床试验没有包括这些亚群[5]。研究[6]表明，NTRK1融合可能是EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors, TKIs）的耐药机制之一。原发性EGFR G719A突变合并NTRK1融合的肺腺癌尚未见报道。本文报道1例EGFR G719A突变合并LMNA-NTRK1融合变异的肺腺癌患者临床资料，旨在为特殊变异的肺腺癌患者的诊断和治疗提供借鉴。 1 病例资料 患者女性，59岁。2023年6月患者因应用“氨基比林”出现过敏反应入院。胸部增强计算机断层扫描（computed tomography, CT）显示右肺下叶后基底段肿块状软组织密度影（51 mm × 34 mm），考虑为肺癌，周围见肺动脉小分支包饶，邻近右下肺静脉包饶受压；双侧锁骨上窝、纵隔内（2R、4R、5区、7区）、双肺门见多发增大淋巴结影，较大者位于4R区，短径约10 mm，右肺上叶结节轻度强化（图1）。此外，头颅磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）显示右侧额颞部异常信号，结合病史考虑转移性病变。患者在CT引导下经皮肺穿刺活检术进行组织病理检查，镜下显示典型的乳头状（红色框）和微乳头状结构（绿色框）的癌巢呈浸润性生长［苏木精-伊红（hematoxylin and eosin, HE）染色切片形态特点见图2］，为肺腺癌，临床分期为cT4N3M1b IVA期。 2023年7月对肺腺癌组织切片进行DNA/RNA-based下一代测序（next generation sequencing, NGS）基因检测，结果显示：EGFR G719A变异（exon 18 c.2156G>C，突变丰度33.92%）；纤层蛋白A/C（lamin A/C, LMNA）（exon 2）与NTRK1（exon 11）发生融合变异（图3A），即LMNA-NTRK1融合变异［LMNA (chr1:156100564)-NTRK1 (chr1: 56844698) L2N11］，融合方式见图3B。另外，补充了荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization, FISH）的验证，如图3C所示NTRK断裂探针显示分离信号，表示NTRK融合阳性。 由于NGS检测结果发现EGFR G719A突变，患者于 2023年7月开始口服阿法替尼（Afatinib）靶向治疗（30 mg qd）。1个月后复查CT显示右肺下叶病变缩小（34.9 mm × 23.3 mm），治疗前后CT对照结果见图1。持续口服阿法替尼靶向治疗1年，期间患者出现轻度腹泻、黏膜炎、皮疹、口腔炎等不良反应。患者于2024年7月复查出现肿瘤进展（45.6 mm × 32.0 mm），建议使用抗NTRK融合的靶向治疗方案。但沟通后患者和家属放弃了靶向治疗，选择了放疗和化疗，目前患者已接受1个周期放疗［大体肿瘤靶体积（gross tumor volume, GTV）原发灶，GTV为GTV外扩及周围受累淋巴结，处方剂量：95%PTV 60 Gy/2 Gy/30 F， 95%FGTV 72 Gy/2.4 Gy/30 F］和2个周期化疗（培美曲塞二钠700 mg联合卡铂600 mg ivgtt q21d），治疗相对顺利。 2 讨论 近年来NSCLC的治疗取得了极大的进展，尤其是靶向治疗的应用，明显提高了患者治疗的客观缓解率，延长了无进展生存时间，并显著提高了患者的生活质量。分子分型是NSCLC实施靶向治疗的基础。EGFR G719X为罕见的NSCLC的EGFR突变类型（定位于EGFR基因的外显子18号）。G719X突变在NSCLC所有EGFR突变中的发生率为1.53%。EGFR G719A点突变导致719位的甘氨酸被丙氨酸取代，从而导致EGFR的组成性活化[5]。研究[7-9]表明EGFR G719A突变对吉非替尼（Gefitinib）、厄洛替尼（Erlotinib）和奥希替尼（Osimertinib）的反应低于EGFR外显子19缺失突变的细胞，但对第二代EGFR-TKIs敏感。因此，建议第二代EGFR-TKIs作为G719X突变晚期NSCLC患者的首选。 NTRK融合是多种成人和儿童肿瘤的致癌驱动因素，有研究[3]表明NTRK基因融合在NSCLC中出现概率为0.1%-3.3%，表1[10-19]总结了各项研究中NTRK基因融合在NSCLC中的变异概率。NTRK融合变异通常作为第一代和第三代EGFR-TKIs的潜在耐药机制出现。一项对3050例EGFR突变阳性NSCLC样本的调查[20]中，通过配对治疗前后样本证实了NTRK融合变异在第一代EGFR-TKIs（厄洛替尼）治疗后出现。另外，在第三代EGFR-TKIs耐药的肺癌患者中也检测到了NTRK融合[21,22]。NSCLC中的原发性NTRK融合变异模式仍不是很清楚，但似乎与其他驱动因子突变和融合互斥。一项研究[10]调查了11例NRTK融合的NSCLC患者的临床及病理特征发现，所有患者缺乏典型驱动突变，虽然其中6例被识别为共突变，但没有发现与EGFR、间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）或c-ros原癌基因1-受体酪氨酸激酶（c-ros oncogene 1-receptor  tyrosine  kinase,  ROS1）等常见致癌基因的共突变。本案例是原发性EGFR G719A突变和LMNA-NTRK1融合共同存在的肺腺癌病例的首次报道。LMNA-NTRK1融合变异可使LMNA的卷曲二聚结构域与NTRK1的酪氨酸激酶结构域融合，导致下游信号通路的异常激活，进而导致肿瘤的发生[23]。 大多数NTRK融合阳性的NSCLC患者在诊断时有转移[3]。TRK抑制剂如拉罗替尼（Lorlatinib）和恩曲替尼（Entrectinib）对于具有NTRK融合的局部晚期或转移性肿瘤患者显示出显著的功效和良好的安全性，已被美国食品药品监督管理局（Food  and  Drug  Administration, FDA）批准用于治疗NTRK融合阳性实体瘤。EGFR-TKIs与TRK抑制剂联合应用可能是NTRK融合介导的EGFR-TKIs耐药患者的可选治疗之一[3]。病例研究[4]显示，EGFR（9del）突变型NSCLC患者EGFR-TKIs耐药后出现获得性LMNA-NTRK1融合变异，使用NTRK融合抑制剂恩曲替尼（Entrectinib）联合EGFR-TKIs奥希替尼治疗后管胰腺转移缓慢进展但腹膜转移有所缓解。广泛的文献调研[4]发现，EGFR-TKIs耐药后同时阻断EGFR突变和耐药后获得性NTRK融合可为临床提供益处，然而，联合疗法的有效性和安全性需要进一步研究。 由于EGFR在皮肤生理学中的关键作用，皮肤不良反应在使用EGFR-TKIs的患者中很常见。研究[24]表明，接受靶向EGFR-TKIs治疗的NSCLC患者药物识别能力低下，与严重皮肤不良反应发生率高有关。此外，合并症、营养状态、血液白细胞介素-6水平及联合应用药物等因素也与皮肤不良反应的严重程度有关[24]。本例患者使用阿法替尼后出现皮疹等不良反应，可能与药物识别能力有关。 本文首次报道了1例罕见的原发性EGFR G719A突变合并LMNA-NTRK1融合变异的NSCLC，并初步探讨了该基因融合可能为EGFR-TKIs的潜在耐药机制。然而，NTRK融合与其他典型突变互斥，临床结果数据较少，个体治疗仍有待通过累积病例和进一步的研究来证实。使用NGS来鉴定患者的突变模式对于EGFR突变耐药的NSCLC的个性化治疗和管理至关重要。 参考文献 向上滑动查看 Hagopian G, Nagasaka M. 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引言 艾滋病（HIV）感染一直是全球健康领域面临的重大挑战，而HIV-1病毒是导致这一疾病的主要元凶。尽管抗逆转录病毒疗法（ART）的广泛应用显著提高了患者的生存率，彻底消除病毒感染仍然面临科学难题。HIV-1病毒能够感染非分裂细胞（如巨噬细胞），并通过独特的机制将其遗传物质整合至宿主细胞的基因组中，从而在体内建立持久感染。1月17日Cell的研究报道“Passage of the HIV capsid cracks the nuclear pore”，发现这一过程的关键在于病毒独特的锥形衣壳（capsid）如何穿越细胞核孔复合体（nuclear pore complex, NPC），这一机制的复杂性和突破性为深入理解病毒感染打开了新视野。 该研究采用超高分辨率显微成像、冷冻电镜断层扫描（cryo-ET）以及分子模拟等技术，对HIV-1衣壳如何通过核孔的动态过程进行了深入探讨。值得注意的是，研究发现病毒衣壳在穿越核孔时不仅保持了结构的完整性，还会导致核孔复合体的环状结构发生破裂。这一发现挑战了传统的“衣壳在核孔外解体”假设，为病毒穿越宿主防线提供了全新解释。此外，研究揭示了衣壳与核孔蛋白（nucleoporins, FG-Nups）之间的特异性相互作用，这一过程可能通过增加核孔的空间灵活性来促进病毒入核。 该研究不仅为HIV-1病毒的核内转运机制提供了关键线索，还可能为未来的抗病毒疗法开发提供新思路，例如通过设计靶向核孔或衣壳相互作用的药物来阻断病毒的复制。这一突破性的研究为病毒感染机制的研究树立了新的标杆，同时也让我们更加接近破解HIV的“密码”。 HIV病毒的“破门”行动：它如何侵入细胞核？ 自20世纪80年代发现艾滋病（HIV/AIDS）以来，这一疾病已成为全球范围内公共卫生的重大威胁。HIV感染者的总人数已超过3800万，每年新增感染病例依然数以百万计。尽管抗逆转录病毒疗法（ART）的发展显著延长了患者的生存期，但HIV病毒能够在宿主体内建立终身感染，且其变异性强、逃逸能力卓越，使得彻底治愈依然遥不可及。 在HIV病毒感染过程中，细胞核是一个至关重要的目标。核膜包裹着宿主的遗传物质，是病毒基因组整合的唯一入口。然而，核膜并非一堵静止的屏障，它由数千个核孔复合体（NPC）构成的微观通道网络组成。这些核孔直径仅约45至65纳米，既能选择性地运输必要分子，又有效阻止了大多数外来成分的进入。这一机制是宿主防御系统的重要组成部分。但令人惊讶的是，HIV病毒能够借助其锥形衣壳（cone-shaped capsid）突破这一复杂屏障，将其基因组成功送入细胞核内。 HIV-1衣壳的锥形结构是其突破宿主防御的关键“武器”。研究发现，这一衣壳由200-250个六聚体蛋白和12个五聚体蛋白拼接而成，形状既能保护病毒基因组免受宿主防御因子的攻击，又能与核孔复合体的苯丙氨酸-甘氨酸重复区域（FG-Nups）进行精准结合。数据显示，高达89%的病毒衣壳信号集中在核孔附近，其中17%的核孔同时与病毒衣壳直接相互作用，表明核孔是病毒穿越的关键“战场”。 而且，HIV衣壳不仅能够通过核孔直径与其宽端相近（约60纳米）的通道，还在此过程中保持其结构完整性。研究人员利用冷冻电镜和超分辨显微成像技术发现，病毒衣壳的窄端首先插入核孔，其形状逐渐引发核孔的扩张。这种扩张甚至导致核孔复合体的内环结构破裂，从而为衣壳的穿越腾出空间。这样的发现为传统认为“衣壳必须在核孔外解体才能入核”的假设提出了挑战。 锥形衣壳的秘密：它是如何进入核孔的？ HIV-1病毒的锥形衣壳（cone-shaped capsid）是一个复杂而精巧的分子装置。它由200-250个病毒衣壳蛋白（CA）六聚体和12个五聚体拼接而成，呈现出独特的锥形结构。这种形状不仅能够紧密包裹病毒RNA基因组，为其提供物理保护，还能为病毒在细胞内的运输和核内转移提供重要支持。研究显示，衣壳的宽端约为60纳米，与核孔的内径接近，而窄端的设计使其更容易插入核孔复合体（NPC）的中心通道。这种锥形设计堪称病毒突破宿主防御系统的“进攻利器”。 锥形衣壳的功能远不止是一个“防护壳”。首先，它是病毒反转录（reverse transcription）的主要场所。在衣壳内，病毒的RNA基因组被逆转录为双链DNA，从而为后续的基因组整合做好准备。同时，衣壳的存在还可以屏蔽宿主细胞内的DNA感受器，避免病毒在细胞质中被识别和清除。其次，衣壳与宿主细胞的微管马达蛋白相互作用，使病毒能够精准地被输送至核孔位置。更重要的是，衣壳还能作为一种“分子钥匙”，通过与核孔蛋白的特异性结合打开宿主细胞的核内屏障。 分子层面的“对接”：衣壳与核孔蛋白的结合 HIV-1衣壳成功进入细胞核的关键在于它与核孔复合体中苯丙氨酸-甘氨酸重复区域（FG-Nups）的精准结合。FG-Nups是核孔复合体的重要组成部分，通常会形成一种密集的“网状结构”，阻挡大分子通过。然而，研究发现，HIV-1衣壳蛋白的六聚体能够与这些FG重复区域特异性结合。这种结合不仅让衣壳能够附着在核孔上，还为其穿越核孔提供了足够的牵引力。 数据显示，在研究中观察到的所有核孔中，约有17%的核孔与病毒衣壳直接结合，而衣壳信号的89%分布在核孔附近，这进一步证明了核孔是衣壳穿越的核心场所。更为关键的是，这种结合还会触发核孔复合体的轻微扩张，为衣壳的通过创造物理空间。通过冷冻电镜断层扫描（cryo-ET），研究人员观察到衣壳的窄端首先插入核孔，并逐步“拉动”其宽端通过。 此外，分子模拟显示，衣壳与FG-Nups的结合产生了一种“抓取效应”，有效降低了其穿越过程中受到的阻力。这种效应让病毒能够以完整形态进入细胞核，而无需在核孔外解体。 HIV-1衣壳在巨噬细胞核孔复合体（NPC）处的积累（Credit: Cell） (A) 巨噬细胞中HIV-1 CA信号在核膜附近的分布 研究通过感染巨噬细胞样本（MDMs）并在感染后24小时和48小时进行标记观察，展示了HIV-1衣壳蛋白（CA，绿色信号）与核膜（由lamin A/C标记，洋红色信号）的相对定位。在共聚焦显微镜的z切片图中，可以清晰观察到HIV-1 CA信号在细胞核膜（NE）处显著积累。被lamin A/C信号定义的核膜区域显示出明显的CA信号聚集，尤其是在48小时后更为显著。局部放大的图像（标记为白色箭头）揭示了CA信号精确分布在核膜的定义边界处，这表明病毒衣壳与核孔复合体的关联。 (B 和 C) 定量分析CA信号的分布 (B) CA信号与核膜（lamin A/C）的共定位：图表显示，与lamin A/C染色共定位的CA信号数量在感染后不同时期的变化。结果表明，感染时间延长后，越来越多的CA信号与核膜区域共定位，这进一步验证了病毒衣壳在核孔复合体附近的积累趋势。 (C) 核内CA信号数量：分析了核内检测到的CA信号数量，结果显示感染48小时后，进入细胞核内部的CA信号显著增加。这表明病毒衣壳不仅在核孔处积累，还能够穿越核膜进入细胞核。 (D) 使用3D STED成像对病毒与核孔的精确关联进行深入解析 采用超分辨率的3D STED显微成像技术，研究进一步解析了HIV-1 CA信号（洋红色）与核孔蛋白（FG-Nups，绿色）的关联。在整个细胞核的3D重建图像中可以看到，CA信号直接位于由FG-Nups定义的核孔复合体区域附近或与之直接接触。局部放大显示，CA信号（白色箭头）清晰地与核孔复合体标记的结构直接相关联。这为病毒衣壳与核孔的物理交互提供了更直观的证据。 破裂的核孔：病毒穿越的代价 发现：核孔复合体的环状结构如何被“撕裂” 在HIV-1感染过程中，研究发现核孔复合体（NPC）并非被动地允许病毒穿越，而是经历了显著的物理变化。通过冷冻电镜和分子模拟，研究人员观察到病毒衣壳在穿越核孔时会导致NPC的环状结构出现“裂缝”。这种现象主要发生在NPC的内环区域（inner ring, IR），这是核孔的最狭窄部分，也是病毒通过时需要克服的关键物理障碍。 数据显示，约有一半的核孔在与病毒衣壳结合后出现了扩张，甚至裂解现象。这种“裂缝”表现为核孔的环状亚单位出现不对称排列，原本具有8重对称性的结构被破坏。通过分子模拟，研究还发现裂解的区域通常集中在衣壳接触和推进的位置，这表明裂缝的产生与衣壳的机械作用力密切相关。令人惊讶的是，尽管核孔结构受损，宿主细胞的整体功能并未因此受到严重影响。 动态过程解析：衣壳如何驱动核孔扩张 HIV-1衣壳是如何在分子层面实现对核孔的“挤压”的呢？研究显示，锥形衣壳的设计在这一过程中发挥了关键作用。病毒衣壳的窄端首先插入核孔中心通道，这一过程伴随着与核孔蛋白（FG-Nups）的紧密结合。随着衣壳的进一步推进，其宽端开始施加机械压力，促使核孔内环的亚单位向外移动。这种“扩张效应”让衣壳能够通过原本无法容纳其宽端（约60纳米直径）的核孔通道。 分子模拟进一步表明，这种扩张需要跨越两个主要的能量障碍：一是核孔蛋白的物理屏障，二是衣壳与FG-Nups之间的吸引力。在核孔扩张的过程中，这些能量障碍被逐步克服，而核孔的裂缝正是这一过程的标志性现象。 为什么破裂的核孔不会危及细胞生存？ 核孔作为细胞的重要通道，其完整性至关重要。那么，为何核孔的裂解不会对细胞造成致命性损伤？研究人员提出了多个可能的解释。首先，尽管核孔的内环可能在病毒穿越过程中受损，但外围的核孔环和核膜结构依然保持稳定，这避免了细胞核的内容物泄漏。其次，裂解的核孔可能在病毒穿越后通过细胞内的修复机制迅速恢复功能，从而保障细胞的持续存活。 更有趣的是，研究发现HIV-1感染的巨噬细胞能够长期存活，并未表现出明显的核膜破裂或核孔完全丧失功能的现象。这表明，病毒可能在长期进化中找到了一种“恰到好处”的机制，既能成功突破核孔屏障，又能避免对宿主细胞造成过度损伤。对病毒而言，这种策略不仅提高了感染的成功率，还能为其在宿主内的长期潜伏创造条件。 核孔的破裂看似是一场“代价昂贵”的攻防战，但对于HIV-1来说，这是进入细胞核并完成感染的必要代价。而对于宿主细胞来说，这种微小而可逆的损伤，显然是一种可容忍的妥协。 如何“目击”病毒的穿越？ 超高分辨率显微技术：探测衣壳行为 HIV-1病毒衣壳如何穿越核孔复合体（NPC）这一问题一直困扰科学界，而显微成像技术的发展为这一谜题提供了重要答案。研究人员利用超高分辨率显微技术，成功捕捉到病毒衣壳在穿越核孔时的行为细节。这种技术的分辨率可以达到10纳米以下，足以探测到衣壳的锥形结构以及它与核孔的相对位置。通过多通道荧光标记，研究人员实时观察了衣壳蛋白（CA）在核孔区域的信号强度变化，证明衣壳完整性在穿越过程中得以维持。 更重要的是，这种成像技术揭示了衣壳的动态行为，例如其窄端如何插入核孔并逐步推进至核内。这些发现为理解衣壳的“穿越路径”提供了直接证据，也证明了超高分辨率显微技术在揭示分子级别动态中的独特价值。 冷冻电镜与分子模拟：解密动态结构 尽管显微成像技术可以提供宏观视角，冷冻电镜（cryo-EM）与分子模拟则是解密病毒穿越过程中微观细节的利器。冷冻电镜能够在接近自然状态下捕捉病毒与核孔的相互作用，并生成高分辨率的三维结构图像。研究人员利用这项技术发现，HIV-1衣壳在进入核孔后，会引发核孔复合体的内环亚单位轻微移位。这种移位为衣壳的宽端通过创造了空间，同时核孔外围的环状结构保持稳定，防止核内物质的流失。 分子模拟则进一步揭示了衣壳与核孔蛋白（FG-Nups）之间的相互作用。模拟数据显示，衣壳蛋白表面特定的氨基酸序列可以与FG-Nups的苯丙氨酸-甘氨酸重复区形成短暂而高效的结合。这种结合不仅为衣壳提供了足够的“牵引力”，还触发了核孔的局部重构，为衣壳的通过铺平了道路。分子模拟还预测了不同亚单位的运动轨迹，揭示了核孔复合体扩张与回缩的协调过程。 这些技术手段的结合让研究人员获得了一系列关键数据。例如，研究显示，衣壳在核孔附近的停留时间大约为5-10秒，这表明衣壳通过核孔的过程是快速而高效的。此外，冷冻电镜断层扫描的图像显示，大约17%的核孔与病毒衣壳直接结合，而结合的衣壳中89%保持结构完整性。这些数据支持了病毒“完整穿越”的新模型，并否定了衣壳在核孔外解体的传统假设。 另一个重要发现是，裂解的核孔复合体在病毒穿越后能够迅速恢复，这可能与核孔复合体具有自修复能力有关。研究人员还通过对多个突变型衣壳的分析，验证了衣壳与FG-Nups的相互作用对病毒穿越过程的必要性。这些实验数据为设计干预策略提供了重要靶点，例如破坏衣壳与FG-Nups结合的小分子药物可能显著降低病毒的感染效率。 模式图（Credit: Cell） 挑战传统：从“解体假说”到“完整穿越” 在HIV-1病毒感染的研究中，传统观点普遍认为病毒衣壳在核孔外解体，其基因组裸露后通过核孔进入细胞核。这一“解体假说”基于早期对病毒和宿主相互作用的有限观察，认为衣壳的大体积无法通过狭窄的核孔。然而，这一假设存在明显的缺陷和争议。首先，裸露的病毒基因组在细胞质中易受到宿主防御因子的攻击，从而降低感染效率。其次，随着冷冻电镜和高分辨率显微技术的发展，越来越多的证据表明，病毒衣壳在核孔附近保持了相对完整的结构。 此外，“解体假说”无法解释病毒如何高效地将基因组成功导入细胞核，并避开宿主的免疫监控。这些问题促使研究人员对病毒的穿越机制进行重新审视，从而引发了对“完整穿越”模型的探索。 该研究提出了一种全新的“完整穿越”模型，即病毒衣壳无需在核孔外解体，而是以完整结构穿越核孔复合体。这一模型得到了多个实验结果的支持。例如，超高分辨率显微成像显示，衣壳在核孔区域保持完整，且其形状与核孔的尺寸具有高度适配性。此外，冷冻电镜断层扫描进一步证实，衣壳能够通过与核孔蛋白（FG-Nups）的特异性结合诱导核孔扩张，为其宽端的通过创造空间。 研究中一项关键发现是，病毒衣壳在穿越过程中表现出高度动态性。数据显示，核孔的内环亚单位在病毒穿越时会短暂移动，但整体结构在病毒通过后能够恢复。分子模拟分析还揭示，衣壳蛋白的特定氨基酸区域能够与FG-Nups形成暂时的高亲和力结合，这种结合产生的“牵引力”是衣壳完整穿越的动力来源。 新模型的提出不仅挑战了传统观点，还为病毒感染机制的研究提供了全新的理论框架。研究人员通过一系列实验发现，保持衣壳完整性对于病毒感染效率至关重要，而破坏衣壳与核孔的相互作用显著降低了感染能力。这些发现证明，“完整穿越”模型更符合病毒的实际行为。 “完整穿越”模型的提出从根本上改变了我们对HIV感染过程的理解。传统假设认为，病毒通过解体将基因组暴露给宿主，这一过程是被动的、低效的。而新的研究揭示，病毒具有高度精确的“入侵策略”，包括巧妙利用衣壳结构与宿主核孔的相互作用，从而实现基因组的高效传递。 这一发现还扩展了对病毒与宿主相互作用的认识。病毒并非简单地绕开宿主的防御，而是主动利用宿主的核孔复合体完成其生命周期的关键步骤。这一机制表明，核孔复合体的动态性和可塑性可能在病毒感染过程中扮演了比以往认为的更重要的角色。 对于科学界而言，“完整穿越”模型不仅推动了对HIV感染机制的深入研究，还为其他病毒的入核机制提供了参考。此外，这一研究为开发针对核孔或衣壳的创新疗法指明了方向。例如，设计能够干扰衣壳与FG-Nups结合的小分子药物，可能成为阻止病毒入核的新策略。 “完整穿越”模型重新定义了HIV的感染逻辑，为研究人员理解病毒与宿主的攻防战提供了全新的视角。这一转变让人们更加接近破解HIV感染的核心机制，也为开发新的治疗手段开辟了道路。 HIV研究的未来充满挑战，但也充满希望。从衣壳的结构特点到病毒与宿主的相互作用，研究人员正在逐步揭开这场微观攻防战的层层迷雾。理解HIV病毒的“秘密武器”不仅有助于攻克这一重大传染病，也为其他病毒感染的治疗研究提供了重要启示。 参考文献 https://www-cell-com.libproxy1.nus.edu.sg/cell/fulltext/S0092-8674(24)01421-1 责编|探索君 排版|探索君 转载请注明来源于【生物探索】 声明：本文仅用于分享，不代表平台立场，如涉及版权等问题，请尽快联系我们，我们第一时间更正，谢谢！ End 往期精选 围观 Science | 免疫系统如何挑选抗体中的“尖兵”? 热文 Nature Aging | 衰老可以被逆转吗？从血液标志物揭示抗衰老的可能性 热文 Cell | 肠道微生物如何影响肺部健康？“肠-肺轴”的免疫调控奥秘 热文 Cell | 突破感官边界：触觉与听觉信号整合的全新发现 热文 Nature Aging | 抗衰老的新方向：GD3能否成为治疗突破口？

KANAZAWA, Japan, Dec. 11, 2024 /PRNewswire/ -- Researchers at Nano Life Science Institute (WPI-NanoLSI), Kanazawa University , have discovered how a protein called lamin A helps repair the protective barrier around a cell's DNA. The findings reveal lamin A's unique role and its potential for treating Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome, a rare disorder that causes premature aging. The nuclear envelope (NE) is a vital barrier that protects the cell's genetic material. It is supported by the nuclear lamina (NL), a fibrous protein network composed of lamins, including lamin A (LA) and lamin C (LC). Mechanical stress or genetic abnormalities can cause ruptures in the NE, exposing the genetic material to damage. While lamin C rapidly accumulates at NE rupture sites to facilitate repair, lamin A exhibits slower and weaker localization. This slower response poses significant challenges, especially in diseases like Hutchinson–Gilford Progeria Syndrome (HGPS). In HGPS, a mutation in the LMNA gene produces progerin, a defective variant of lamin A that remains permanently associated with the NE and disrupts repair mechanisms (Fig. 1). Because progerin's impaired mobility reduces the reserve pool available for repair, cellular damage could be further compounded, contributing to accelerated aging symptoms in patients. An international team of researchers led by Takeshi Shimi at the NanoLSI, Kanazawa University, aimed to solve a critical question: Why does lamin A localize more slowly to NE rupture sites compared to lamin C, and how does this difference impact nuclear stability in both normal and diseased states? Specifically, they sought to understand how lamin A's unique tail region and the post-translational modifications, such as farnesylation, influence its localization and functionality. Key Findings Lamin A's Tail Region The researchers have identified specific sequences in lamin A's tail region, termed "Lamin A-Characteristic Sequences" (LACS1 and LACS2) that inhibit its rapid localization to rupture sites (Fig.2). Progerin's Impact in HGPS Progerin's defective structure leads to its permanent retention at the NE, reducing the nucleoplasmic pool of lamin A required for efficient NE repair. This delayed response contributes to nuclear instability and cellular aging. Therapeutic Potential A farnesyltransferase inhibitor (FTI), lonafarnib (Zokinvy) improves progerin and lamin A mobility and increase its nucleoplasmic availability, significantly enhancing NE repair in both healthy and HGPS models (Fig.3). This drug is approved in the United States, Europe, and Japan for the treatment of patients with HGPS. "This study bridges a critical gap in our understanding of Lamin A's role in nuclear repair. It provides actionable insights for developing therapies targeting conditions where nuclear instability is a hallmark, such as HGPS," say the authors. Glossary Nuclear Envelope (NE): A double membrane that encloses the nucleus, protecting the genetic material. Nuclear Lamina (NL): A fibrous network inside the nucleus that provides structural support and regulates gene expression. Lamin A (LA): A structural protein in the nuclear lamina critical for maintaining nuclear envelope stability. Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome (HGPS): A genetic disorder caused by a mutation in the LMNA gene, leading to the production of progerin, a defective lamin A variant. Farnesylation: A lipid modification of proteins like Ras, crucial for their localization and function. Farnesyltransferase Inhibitors (FTIs): Drugs that block farnesylation, showing promise in restoring progerin and lamin A functionality. Fig. 1 Delayed repair of nuclear envelope rupture in HGPS cells Fig. 2 Schematic diagram of the difference in localization to the rupture sites between Lamin A, Lamin C, and Progerin Fig. 3 Delayed localization of lamin A to the rupture sites in HGPS cells Copyright for Fig. 1-3: © Kono, et al., 2024. Published by Oxford University Press on behalf of National Academy of Sciences. Reference Yohei Kono, Chan-Gi Pack, Takehiko Ichikawa, Arata Komatsubara, Stephen A Adam, Keisuke Miyazawa, Loïc Rolas, Sussan Nourshargh, Ohad Medalia, Robert D Goldman, Takeshi Fukuma, Hiroshi Kimura, Takeshi Shimi. Roles of the Lamin A-specific Tail Region in the Localization to Sites of Nuclear Envelope Rupture. Published online 21 November 2024. PNAS Nexus. DOI: 10.1093/pnasnexus/pgae527 Author acknowledgements We thank Biomaterials Analysis Division, Open Facility Center (OFC) of Tokyo Institute of Technology for nucleotide sequencing and sharing research equipment, especially Carl Zeiss ElyraS1/Airyscan/LSM780 is shared in MEXT Project Grant Number JPMXS0440200022. We also thank the Cellular Imaging Core Facility at the ConveRgence mEDIcine research cenTer (CREDIT), Asan Medical Center for technical support. This work was supported by JSPS KAKENHI Grant Numbers JP20KK0158 (to T.S., Y.K., K.M. and H.K.), JP20K06617 (to T.S.), and JP18H05527 and JP21H04764 (to H.K.). This work was also supported by MEXT (World Premier International Research Center Initiative [WPI]). The generation and validation of the anti-murine progerin antibody was funded by the Wellcome Trust (098291/Z/12/Z to S.N.) and the British Heart Foundation (FS/IBSRF/22/25121 to L.R.). Contact Information Kimie Nishimura (Ms) Project Planning and Outreach, NanoLSI Administration Office Nano Life Science Institute, Kanazawa University Email: [email protected] About Nano Life Science Institute (WPI-NanoLSI), Kanazawa University Understanding nanoscale mechanisms of life phenomena by exploring "uncharted nano-realms". Cells are the basic units of almost all life forms. We are developing nanoprobe technologies that allow direct imaging, analysis, and manipulation of the behavior and dynamics of important macromolecules in living organisms, such as proteins and nucleic acids, at the surface and interior of cells. We aim at acquiring a fundamental understanding of the various life phenomena at the nanoscale. About the World Premier International Research Center Initiative (WPI) The WPI program was launched in 2007 by Japan's Ministry of Education, Culture, Sports, Science and Technology (MEXT) to foster globally visible research centers boasting the highest standards and outstanding research environments. Numbering more than a dozen and operating at institutions throughout the country, these centers are given a high degree of autonomy, allowing them to engage in innovative modes of management and research. The program is administered by the Japan Society for the Promotion of Science (JSPS). See the latest research news from the centers at the WPI News Portal: Main WPI program site: About Kanazawa University As the leading comprehensive university on the Sea of Japan coast, Kanazawa University has contributed greatly to higher education and academic research in Japan since it was founded in 1949. The University has three colleges and 17 schools offering courses in subjects that include medicine, computer engineering, and humanities. The University is located on the coast of the Sea of Japan in Kanazawa – a city rich in history and culture. The city of Kanazawa has a highly respected intellectual profile since the time of the fiefdom (1598-1867). Kanazawa University is divided into two main campuses: Kakuma and Takaramachi for its approximately 10,200 students including 600 from overseas. SOURCE Kanazawa University WANT YOUR COMPANY'S NEWS FEATURED ON PRNEWSWIRE.COM? 440k+ Newsrooms & Influencers 9k+ Digital Media Outlets 270k+ Journalists Opted In GET STARTED