PD-1 x IL-7

近年来，嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）在恶性血液肿瘤中展现出的强大实力，使其逐渐成为最有前景的肿瘤免疫疗法，然而血液肿瘤（非实体瘤）仅仅是众多癌症中较小的一部分。根据2024年世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）在学术期刊CA: A Cancer Journal for Clinicians发布的2022年全球癌症负担数据显示，约90%的癌症发病率都是由实体瘤引起，全球癌症发病率和死亡率排名TOP5的癌症也均为实体肿瘤，而关于实体瘤的细胞治疗临床试验却相对较少，可见实体瘤未被满足的临床治疗需求巨大。2025年4月18日，聚焦于基因和细胞治疗的上海邦耀生物科技有限公司（以下简称“邦耀生物”）宣布，邦耀生物联合华东师范大学刘明耀教授、杜冰教授领衔的科研团队近日在国际顶级期刊Cancer Cell上发表了题为“CAR-T therapy in solid tumors”的综述文章，系统总结了CAR-T细胞疗法在实体瘤领域的突破性进展，深入剖析当前挑战，并提出多维度创新策略。该综述为全球实体瘤免疫治疗研究提供了重要方向，标志着CAR-T技术向实体瘤全面进军迈出关键一步。1突破性成果：从实验室到临床，实体瘤治疗曙光初现CAR-T疗法在血液肿瘤中已创造“治愈奇迹”，但在实体瘤中仍面临巨大挑战。在本综述中，研究团队首先汇总了全球多种实体瘤临床数据，并阐述了多项针对不同靶点的CAR-T细胞在治疗实体瘤中所取得的突破性进展：肺癌：相较于传统治疗手段，靶向EGFR的CAR-T细胞将患者的中位生存期提升至15.63个月。肝癌、胃癌：分别接受GPC3-CAR-T和CLDN18.2-CAR-T治疗后，实现了90%疾病控制率。前列腺癌：PSMA-CAR-T治疗后，可将患者前列腺特异性抗原（PSA）水平下降超95%以上。卵巢癌、脑胶质瘤：MSLN-CAR-T和GD2-CAR-T分别治疗后，实现70.2%（6个月生存率）和83.3%（12个月生存率）的显著疗效。尽管这些创新性CAR-T疗法在少数实体瘤患者中展示出了治疗潜力，但其整体的临床疗效仍有待提升。随后研究团队分析了CAR-T细胞治疗实体瘤面临的挑战，四大瓶颈亟待突破：（1）T细胞“疲劳”：长期对抗肿瘤导致CAR-T细胞活性下降。（2）误伤正常细胞：部分肿瘤靶点与正常组织相似，可能引发副作用。（3）免疫抑制的肿瘤环境：实体瘤微环境缺氧、营养匮乏，且充满抑制免疫的细胞和分子，如TGFβ等抑制CAR-T细胞的免疫反应。（4）CAR-T细胞难迁移并浸润：实体瘤具备纤维组织的物理屏障，加之趋化因子表达匮乏，不利于CAR-T细胞的定位和浸润。图1. CAR-T疗法在实体瘤中的挑战最后，研究团队对优化并提升CAR-T细胞治疗实体瘤的相关研究进展进行了归纳与总结，系统地提出了5大创新升级方案，让CAR-T疗法更精准、更安全：01智能设计CAR结构• 引入“双靶点”技术（如GD2+B7-H3），降低误伤风险。• 整合CAR-T和TCR-T技术，开发“STAR-T”新型受体，提升肿瘤识别灵敏度。02增强CAR-T细胞功能• 过表达IL-10、FOXO1等因子，增强细胞持久性和杀伤力。• 基因编辑技术敲除耗竭相关基因（如NR4A），延长CAR-T存活时间。03革新CAR-T细胞生产工艺• 现货通用型CAR-T可实现“即取即用”，大大缩短制备周期的同时，也有效降低了生产成本。• 非病毒定点整合技术改造细胞，提升安全性，避免基因插入错误风险。04瓦解肿瘤免疫微环境• 装载“定位信号”（如IL-7/CCL19），引导细胞深入肿瘤内部，增强对肿瘤细胞的杀伤。• 改造CAR-T分泌LIGHT、肝素酶，可实现破坏肿瘤外部屏障或重塑肿瘤异常的脉管系统。05提升CAR-T治疗安全性• 双靶点CAR-T细胞的设计与改造，以降低中靶脱瘤毒性。• 引入“安全开关”及时控制副作用，阻断细胞因子风暴（CRS）关键通路。图2. 克服实体瘤障碍的策略2从“可能”到“可行”，CAR-T开启实体瘤治疗新时代作为本篇综述共同作者，邦耀生物创始人&董事长刘明耀教授表示：“随着基因编辑、合成生物学与临床转化的深度融合，CAR-T完全有望成为实体瘤治疗的‘终极武器’。”邦耀生物作为全球领先的细胞基因药企，在细胞治疗实体瘤领域也实现了多项突破性进展，不但打造了具有自主知识产权的增强型T细胞平台（HyperTCell®），其主要通过T细胞的基因改造来攻克实体瘤治疗的世界难题。于2025年1月，邦耀生物科研团队还在Molecular Therapy杂志最新发文，开发出了一种创新型CAR-T细胞“GITRL-PSMA-CAR-T”不仅可以直接增强CAR-T细胞的抗肿瘤活性，还可以促进其在实体肿瘤微环境中的持久性，进一步提升了CAR-T对实体肿瘤的治疗效果，有望加速实现实体瘤CAR-T疗法的开发与应用。不得不说，近年来随着对肿瘤免疫微环境以及T细胞功能调控机制认识的不断深入，对于CAR-T细胞的改造也越来越系统化、多样化，使CAR-T细胞在实体肿瘤的临床治疗中不断取得突破性的进展，CAR-T治疗实体瘤的时代已经到来。未来，邦耀生物将不断加强技术开发，克服行业壁垒进行多管线战略布局和技术整合，力求解决基因和细胞治疗中遇到的核心问题和卡脖子的技术难题，从而为更多遗传疾病、肿瘤疾病（特别是实体肿瘤）及自身免疫疾病等患者带来福音。Cancer Cell综述原文链接：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.ccell.2025.03.019关于邦耀生物上海邦耀生物科技有限公司致力于成为新商业文明时代全球领先的细胞基因药企，邦耀生物以“以基因编辑技术引领创新，开发突破性疗法，造福全人类”为使命，依托自主研发中心及与高校共建的“上海基因编辑与细胞治疗研究中心”，目前已产生100多项专利成果，有19个项目在20余家知名医院开展临床试验，5个项目已获批IND，正式进入注册临床试验阶段，还有多个项目进入IND申报阶段。其中，基因编辑治疗β-地中海贫血症、非病毒定点整合PD1-CAR-T、以及UCAR-T等项目已经取得优异临床效果，具有全球领先性，并在Nature、Cell、Nature Medicine、Nature biotechnology等知名学术期刊上发表多篇学术论文。邦耀生物已搭建基因编辑技术创新平台、造血干细胞平台、非病毒定点整合CAR-T平台、通用型细胞平台、增强型T细胞平台五大具有自主知识产权的技术平台，拥有7000平米GMP中试基地及近100人的运营团队，有力保障创新的研究成果能够快速转化与应用。邦耀生物通过患者需求和临床反馈不断推动研发产品快速更新迭代。并秉持开放、共享、共赢的态度，与全球创新生物医药生态链企业一起，加快推进创新药物的转化与落地，造福全球遗传疾病、恶性肿瘤及自身免疫系统疾病等患者！关于同写意 同写意论坛是中国新药研发行业权威的多元化交流平台，二十一年来共举办会议论坛百余期。“同写意新药英才俱乐部”基于同写意论坛而成立，早已成为众多新药英才的精神家园和中国新药思想的重要发源地之一。同写意在北京、苏州、深圳、成都设立多个管理中心负责同写意活动的运营。尊享多重企业/机构会员特权 ● 分享庞大新药生态圈资源库；● 同写意活动优享折扣；● 会员专属坐席及专家交流机会；● 同写意活动优先赞助权；● 机构品牌活动策划与全方位推广；● 秘书处一对一贴心服务。入会请联系同写意秘书处 同写意创新链盟机构 （上下滑动查看更多）三启生物 | 国通新药 | 通瑞生物 | 科济药业丨立迪生物 | 森西赛智 | 汇芯生物 | 申科生物 | 方拓生物 | 东抗生物 | 科盛达 | 依利特 | 翊曼生物丨锐拓生物丨复百澳生物丨圆因生物丨普洛斯丨华润三九丨皓阳生物丨人福医药丨广生堂药业丨澳宗生物丨妙顺生物 | 荣捷生物丨行诚生物 | 宜联生物 | 生命资本 | 恒诺康丨益诺思 | 深圳细胞谷丨佰诺达生物 | 沃臻生物 | 金仪盛世 | 朗信生物 | 亦笙科技 | 中健云康 | 九州通 | 劲帆医药 | 沙砾生物 | 裕策生物 | 同立海源 | 药明生基 | 奥浦迈 | 原启生物 | 百力司康 | 宁丹新药 | 上海细胞治疗集团 | 滨会生物 | FTA | 派真生物 | 希济生物 | 优睿赛思 | 血霁生物 | 优睿生物 | 邦耀生物 | 华大基因 | 银诺生物 | 百林科医药 | 纳微科技 | 可瑞生物 | 夏尔巴生物 | 金斯瑞蓬勃生物 | 健元医药 | 星眸生物 | 格兰科医药 | 莱羡科学仪器 | 明度智云 | 玮驰仪器 | 康源久远 | 易慕峰 | 茂行生物 | 济民可信 | 欣协生物 | 泰楚生物 | 泰澧生物 | 谱新生物 | 思鹏生物 | 领诺医药 | 宜明生物 | 爱科瑞思 | 阿思科力 | 博格隆生物 | 百吉生物  | 迈邦生物 | 多宁生物 | 万邦医药 | ASCT | 为度生物 | 比邻星创投 | 赛桥生物 | 吉美瑞生 | 荣泽生物 | 科金生物 |  汉超医药 | 康日百奥 | 汉腾生物 | 力品药业 | 安必生 | 博瑞策生物 | 中盛溯源 | 深研生物 | 东方略 | 赛赋医药 | 克睿基因 | 安润医药 | 镁伽科技 | 科锐迈德 | 和元生物 | 申基生物 |楷拓生物| 森松生命科技 | 凯理斯 | 尚德药缘 |  晟国医药 | 健新原力 | 纽福斯 | 华东医药 | 士泽生物 | 影研医疗科技 | 新格元生物 | 依生生物 | 腾迈医药 | 汉欣医药 | 恒驭生物 | 盛诺基 | 序祯达生物 | 乐纯生物 | 速石科技 | 耀海生物 | 新合生物 | 华龛生物 | 恺佧生物 | 成都凡微析 | 正帆科技 | 大橡科技 | 博雅辑因 | 因美纳 | 博雅控股集团 | 近岸蛋白 | 依科赛生物 | 利穗科技 | 东南科仪 | 倍谙基 | 辉诺医药 | 圣诺制药 | 埃格林医药 | 科镁信 | 爱思益普 | 复星医药 | 齐鲁制药 | 捷思英达丨荣昌生物丨泽璟制药丨奕安济世丨礼新医药丨维立志博丨派格生物丨赛生药业丨呈源生物丨启德医药丨双运生物丨宝船生物丨曙方医药丨澳斯康生物丨普莱医药丨维健医药丨海昶生物丨征祥医药丨智核生物丨望石智慧丨博生吉医药丨南京诺丹丨四星玻璃丨艾米能斯丨霁因生物丨普瑞康生物丨映恩生物丨康哲生物丨霍德生物丨海慈药业丨沃生生物丨睿健医药丨矩阵元丨斯微生物丨则正医药丨预立创投丨东立创新丨博安生物丨伟德杰生物丨星奕昂生物丨耀乘健康科技丨琅钰集团丨康德弘翼 | 原力生命科学丨上海科洲丨特瑞思丨药源丨健艾仕生物丨冠科美博丨微境生物丨天境生物丨合源生物丨泛生子丨创胜集团丨加科思药业丨丹诺医药丨凌科药业丨偶领生物丨凯斯艾生物丨成都圣诺丨松禾资本丨清普生物丨和其瑞丨开拓药业丨科兴制药丨玉森新药丨水木未来丨分享投资丨植德律所丨奥来恩丨乐明药业丨东曜药业丨君圣泰丨海创药业丨天汇资本丨再鼎医药丨济煜医药丨百英生物丨基石药业丨君实生物丨Sirnaomics,Inc.丨亦诺微丨博腾股份丨思路迪诊断丨艾博生物丨普瑞金生物丨未知君生物丨尚健生物丨阿诺医药丨有临医药丨赛业生物丨睿智医药丨博济医药丨晶泰科技丨药明康德丨创志科技丨奥星集团丨苏雅医药丨科贝源丨合全药业丨以岭药业丨科睿唯安丨DRG丨博瑞医药丨丽珠医药丨信立泰药业丨步长制药丨华素制药丨众生药业丨上海医药丨高博医疗集团丨药渡丨君联资本丨集萃药康丨诺思格丨精鼎医药丨百利药业丨Pfizer CentreOne丨默克中国创新中心丨奥来恩丨瑞博生物丨新通药物丨广东中润丨医普科诺丨诺唯赞丨康利华丨国信医药丨昆翎丨博纳西亚丨缔脉丨一品红丨和泽医药丨博志研新丨凯莱英医药丨汉佛莱丨英派药业丨京卫制药丨海思科药业丨宏韧医药丨开心生活科技丨哈三联丨Premier Research丨宣泰医药丨先声药业丨海金格丨普瑞盛医药丨Informa丨科特勒丨谋思医药丨HLT丨莱佛士丨辉瑞丨科林利康丨冠科生物丨科文斯丨卫信康丨龙沙（Lonza）丨美迪西丨阳光诺和丨润东医药丨勃林格殷格翰（中国）丨艾苏莱生物丨领晟医疗丨驯鹿医疗丨燃石医学丨中肽生化丨鸿运华宁丨泰格医药丨易迪希丨希麦迪丨百奥赛图丨迪纳利丨青云瑞晶丨鼎丰生科资本丨中源协和丨维亚生物丨青松医药丨中科谱研丨长风药业丨艾欣达伟丨鼎康生物丨中晟全肽丨海步医药丨勤浩医药丨奥萨医药丨太美医疗科技丨生特瑞丨东富龙丨Cytiva丨优辰实验室丨苏桥生物丨君达合创丨澎立生物丨南京澳健丨南京科默丨东阳光丨亚盛医药丨杰克森实验室丨上海科州丨三优生物丨三迭纪丨泰诺麦博丨Cell Signaling Technology丨PPC佳生丨澳斯康丨先为达丨智享生物丨锐得麦丨宜明昂科丨明济生物丨英百瑞丨六合宁远丨天津天诚丨百拓生物丨星药科技丨亓上生物丨真实生物丨引光医药丨方达医药丨高博医疗集团丨赞荣医药丨国投创新丨药明生物丨康哲药业丨高特佳投资丨普瑞基准丨臻格生物丨微谱医药丨和玉资本 | 倚锋资本

News 今天，中国生物制药领军企业三生制药（01530.HK）发布年度业绩。公告显示，2024年三生制药营业收入约人民币91.08亿元，比去年同期增长16.5%；毛利约人民币78.28亿元，比去年同期增长17.9%；归母净利润20.9亿元，同比增长34.9%；经调整的经营性归母净利润约人民币23.18亿元，比去年同期增长18.8%；董事会宣派2024年股息0.25港元每股。 营收规模向百亿迈进 2024年，三生制药营收增长强劲，公司整体收入规模向百亿迈进。作为公司重点品种，全球唯一商业化的重组人血小板生成素（rhTPO）产品特比澳2024年销售收入约50.62亿元，同比增长20.4%。该产品被《中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤治疗所致血小板减少症诊疗（CTIT）指南（2024年版）》等多个临床指南列为最高级别推荐的治疗选择。特比澳新增儿童ITP适应症于2024年获批，并顺利续约医保目录2024年版。 促红素双品牌益比奥和赛博尔继续保持市场主导地位；益赛普在国内市场持续巩固领先地位，公司通过积极的市场拓展，销售规模成功实现稳中有升；赛普汀表现亮眼，其在临床应用中的认可度不断提升，患者用药周期延长，共同推动了销售的高速增长。 脱发治疗明星产品蔓迪2024年销售收入13.37亿元，同比增加约18.9%。2024年，蔓迪持续打造科学生发品牌，拓展数字化营销体系，提升电商销售规模。此外，蔓迪泡沫剂型产品成功获批上市，为患者提供了多样化的治疗选择，进一步巩固了蔓迪在市场竞争格局中的优势地位。 创新价值逐步兑现 2024年，三生制药获得艾曲泊帕混悬剂等3款药品获批上市，并提交包括SSS06长效促红素、608（抗IL-7单抗）等4款产品的上市申请。目前，三生制药研发管线拥有30项在研产品，包含血液/肿瘤科13项，自身免疫及眼科11项，肾科3项，皮肤及减重领域3项。截至目前，已有10款新药推进至临床III期阶段。 肿瘤管线优异数据读出，创新价值凸显。由公司CLF2双抗平台开发的靶向PD-1/VEGF的双特异性抗体707在非小细胞肺癌、转移性结直肠癌和妇科肿瘤方面已开展4项临床研究，其中，707单药一线治疗PD-L1阳性的晚期非小细胞肺癌已获批准进入III期临床，其II期临床的部分患者数据已读出，显示出优异的临床治疗效果，具备BIC的潜质。同时，公司还与百利天恒达成合作，将探索707双抗和BL-B01D1（靶向EGFR×HER3的双抗ADC）联合用药在肿瘤治疗上未被发掘的潜在临床价值。此外。705（抗PD-1/HER2双抗）706（抗PD-1/PD-L1双抗）等多款抗肿瘤产品也已进入针对晚期实体瘤的I期临床试验。 肾科领域围绕促红素及贫血适应症，布局包括长效、小分子在内的多个产品及适应症，提升临床竞争力。其中，SSS06（重组红细胞生成刺激蛋白注射液）的CIA适应症已获临床批准，填补国内长效促红素在肿瘤贫血领域的治疗空白；SSS17作为目前在研同类产品中半衰期最长的HIF抑制剂，周度口服给药将大幅提升患者依从性。 自免管线研发成果即将迎来收获。2024年，抗IL-17A抗体（608）治疗斑块状银屑病的III期临床试验已成功达到所有疗效终点，已向国家药监局提交上市申请并获受理。用于治疗急性痛风性关节炎的抗IL-1β抗体（613）、用于治疗重度嗜酸性粒细胞哮喘的抗IL-5抗体(610)和治疗特应性皮炎的抗IL-4Rα抗体（611）均已完成III期临床试验患者入组。此外，公司还开发具有临床需求和创新性的新靶点和新分子，着力打造国内具有竞争力的差异化自免管线。抗BDCA2单抗626治疗系统性红斑狼疮（SLE）和皮肤型红斑狼疮（CLE）适应症的中美新药临床试验申请均已获得批准，已在国内开展I期临床；抗TL1A抗体627治疗溃疡性结肠炎（UC）适应症已递交美国临床试验申请并获批准，中国临床试验申请已获受理，均为同靶点上国内首个获批临床的国产创新药物。 合作扩展商业化版图 2024年，三生制药对外合作项目取得多项成果落地。大健康领域，子公司三生蔓迪与深圳翰宇药业就司美格鲁肽注射液减重适应症达成合作，以电商经验赋能药品的患者触达；肿瘤领域，于24年10月与海和药物达成合作，获得紫杉醇口服溶液柏瑞素的商业化权益。作为全球唯一的紫杉醇口服制剂，柏瑞素已在中国获批上市。三生制药将通过自身专业的肿瘤学术能力，推动柏瑞素这一优效、便捷且更具安全性的化疗创新药物在更多患者中的可及性，引领肿瘤居家治疗新模式。此外，三生制药还在年内获得东阳光药业旗下克立福替尼、映恩生物旗下HER2 ADC药物DB-1303的商业化权利，构建肿瘤板块的多元化产品矩阵。 未来，三生制药将继续聚焦血液与肿瘤、肾科、自免、毛发皮肤等优势领域，推动创新药品的价值开发，强化创新药管线竞争优势。同时公司将持续践行自主研发和对外合作双轨并行的策略，以全球化视野，将创新药物研发成果加速转化为患者的临床生存获益。 三生制药董事长兼首席执行官娄竞博士表示：“2024年是三生制药加速奔跑的一年。我们一如既往地坚持在创新药领域耕耘不辍，取得了业界有目共睹的喜人成绩。核心产品持续稳健放量，占据细分品类龙头，展现出了雄厚的造血能力。核心管线608、707等读出了令人振奋的临床数据，未来可期。放眼未来，三生制药将持续围绕存在广泛临床需求的领域，积极开展靶点探索和药物研发，同步推动创新速度和创新水平的提升，坚持发掘有潜力的创新药合作标的。实践的检验让我们充分相信’梦虽遥，追则能达；愿虽艰，持则可圆。’三生制药将牢记民族生物药企业的责任与担当，以高品质的创新药产品回馈社会，为人类健康造福。” 关于三生制药 三生制药是一家集研发、生产和销售为一体的生物制药领军企业，致力于以高品质的药品提高患者生存质量，为人类健康造福。目前，公司拥有100余项国家发明专利授权，40余种上市产品，覆盖肾科、肿瘤科、自身免疫性疾病、眼科及皮肤科等多种治疗领域。公司拥有抗体药物国家工程研究中心以及生物药和化药双平台的4大研发中心，共有30种在研产品，4大生产基地及4大CDMO基地。未来，三生制药将继续秉持“珍爱生命、关注生存、创造生活”的理念，全力打造全球领先的中国生物制药企业。请访问www.3sbio.com获取更多信息。 About 3SBio 警示说明及前瞻性陈述 本新闻稿包含前瞻性陈述，例如涉及业务和产品前景,或公司的意图、计划、认知、预期及策略。该等前瞻性陈述是根据本公司现有的资料，并按本新闻稿发布时的展望陈述。该等前瞻性陈述基于若干预测、假设及前提，其中一些是主观性的或不受我们控制。该等前瞻性陈述可能被证明是不正确的，或将来可能无法实现。就任何新产品或产品的新适应症, 我们无法确保其将能成功开发或最终上市销售。该等前瞻性陈述受各种风险及不明朗因素影响。我们的其他公开披露文件可能提供该等风险及不明朗因素的更多信息。所涉及之科学信息可能只是初步的和研究性的。本公司股东及潜在投资者在买卖本公司股份时，请务必谨慎行事。

CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy)，即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。该疗法是一种出现了很多年但近几年才被改良，并使用到临床中的新型细胞疗法。在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗上有着显著的疗效，被认为是最有前景的肿瘤治疗方式之一。正如所有的技术一样，CAR-T技术也经历一个漫长的演化过程，正是在这一系列的演化过程中，CAR-T技术逐渐走向成熟。 这种新的治疗策略的关键之处在于识别靶细胞的被称作嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor, CAR）的人工受体，而且在经过基因修饰后，病人T细胞能够表达这种CAR。在人体临床试验中，科学家们通过一种类似透析的过程提取出病人体内的一些T细胞，然后在实验室对它们进行基因修饰，将编码这种CAR的基因导入，这样这些T细胞就能够表达这种新的受体。这些经过基因修饰的T细胞在实验室进行增殖，随后将它们灌注回病人体内。这些T细胞利用它们表达的CAR受体结合到靶细胞表面上的分子，而这种结合触发一种内部信号产生，接着这种内部信号如此强效地激活这些T细胞以至于它们快速地摧毁靶细胞。 近年来，CAR-T免疫疗法除了被用来治疗急性白血病和非霍奇金淋巴瘤之外，经改进后，也被用来治疗实体瘤、自身免疫疾病、HIV感染和心脏病等疾病，具有更广阔的应用空间。基于此，针对CAR-T 细胞疗法取得的最新进展，小编进行一番盘点！ 1.Nature：临床试验表明靶向GD2的CAR-T 细胞有望治疗弥漫性中线胶质瘤 doi:10.1038/s41586-024-08171-9 在一项新的研究中，一种免疫细胞疗法缩小了儿童的脑瘤，恢复了神经功能，而且对于参加斯坦福大学医学院开展的一项临床试验的一名受试者来说，还消除了一种通常被认为无法治愈的脑癌的所有可检测到的痕迹。这项临床试验是称为CAR-T细胞的工程化免疫细胞治疗实体瘤的首批成功案例之一，为罹患致命脑瘤和脊髓肿瘤的儿童带来了希望，其中包括一种称为弥漫性内生性桥脑胶质瘤（diffuse intrinsic pontine glioma, DIPG）的癌症。 第10号患者的治疗效果及相关结果 2024年10月，这种CAR-T细胞免疫疗法获得了美国食品药品管理局（FDA）颁发的再生医学高级疗法称号，这使得作者能够进入FDA审批程序的快速跟踪版本。 在接受CAR-T细胞治疗的11名参与者中，有9人从中获益。9人在因疾病导致的残疾方面取得了功能性改善。4人的肿瘤体积缩小了一半以上。这四名参与者中有一人获得了完全反应，这意味着他的肿瘤从脑扫描中消失了。虽然现在说他是否已经痊愈还为时过早，但他在确诊四年后依然健康。 论文共同通讯作者兼论文第一作者、斯坦福大学医学院小儿神经肿瘤学教授Michelle Monje博士说，“这是一种普遍致命的疾病，而我们已经找到了一种疗法，可以使肿瘤明显缩小，临床症状明显改善。虽然如何为每位患者优化治疗还有很长的路要走，但有一位患者获得了完全反应，这非常令人兴奋。我希望他已经痊愈了。” 这临床试验中使用的 CAR-T 细胞疗法是斯坦福大学医学院开发的。2018年，Monje团队已发现，DIPG和其他弥漫中线胶质瘤肿瘤细胞会产生大量名为GD2的表面标志物。Mackall团队已设计出靶向GD2的CAR-T细胞，其中GD2也存在于其他一些癌症上。他们发现，在动物模型中，靶向GD2的CAR-T细胞可以根除DIPG肿瘤。 这项新的研究报告了正在进行的一项临床试验的首批13名入选患者的情况，该试验对患有DIPG或脊髓弥漫性中线胶质瘤的患者开放。这些参与者的年龄中位数为15岁，肿瘤确诊时间中位数为参加试验前5个月。其中 10 人患有 DIPG，3 人患有脊髓弥漫性中线胶质瘤。(两名参与者的肿瘤进展太快，以至于在接受CAR-T细胞治疗之前就失去了参加研究的资格）。 2.Nature：重大进展！首批临床试验表明配备IL-15的 GPC3-CAR T 细胞有望更有效治疗实体瘤 doi:10.1038/s41586-024-08261-8 在一项新的研究中，来自贝勒医学院和德克萨斯儿童癌症中心的研究人员报告了针对表达glypican-3 (GPC3)的实体瘤的新型免疫疗法的首批人体1期临床试验结果。他们测试了用白细胞介素-15（IL-15）蛋白增强的嵌合抗原受体（CAR）T细胞。相关研究结果近期发表在Nature期刊上，论文标题为“Interleukin-15-armoured GPC3 CAR T cells for patients with solid cancers”。 GPC3表达评估：免疫组织化学法检测GPC3表达 尽管在一些血液恶性肿瘤中取得了巨大成功，CAR-T细胞对实体瘤患者的疗效有限。临床前研究表明，添加有助于T细胞存活和增殖的IL-15可以提高基于CAR-T细胞的免疫疗法的效果。 在这些临床试验中，这些作者在肝细胞癌（HCC）成人患者（NCT02905188）和表达GPC3的实体瘤（包括HCC）儿童患者（NCT02932956）中测试了共表达IL-15的GPC3特异性CAR-T细胞（下称GPC3-CAR T 细胞）。第一批患者单独接受了 GPC3-CAR T 细胞治疗。他们发现，GPC3-CAR T 细胞是安全的，细胞增殖峰值出现在输注后两周；但没有观察到客观的抗肿瘤反应。 配备IL-15的GPC3-CAR T细胞在第二组患者中进行了评估，这些患者再次包括患有GPC3表达实体瘤的成人（NCT05103631）和儿童（NCT04377932）。参加这些试验的患者的 CAR T 细胞扩增明显增加，33%（4/12）的受试者出现客观抗肿瘤反应，66%（8/12）的受试者病情稳定至少 4 周。接受配备IL-15的GPC3-CAR T细胞治疗的患者发生细胞因子释放综合征的几率较高，不过这种综合征可通过IL-1/IL-6阻断得到控制，或通过激活可诱导的caspase 9安全开关迅速得到改善。 与非应答者相比，应答者的肿瘤浸润GPC3-CAR T细胞显示出 SWI/SNF 表观遗传调节因子的抑制、FOS 和 JUN 家族成员以及 I 型干扰素信号相关基因的上调。这些结果表明，IL-15 能提高患者 GPC3 CAR T 细胞的增殖、瘤内存活率和抗肿瘤活性。 3.Cell Stem Cell：利用脑瘤类器官可以准确地模拟胶质母细胞瘤患者对CAR-T细胞治疗的反应 doi:10.1016/j.stem.2024.11.010 胶质母细胞瘤（GBM）是成年人中最常见、最具侵袭性的癌性脑瘤。GBM患者在确诊后通常只能活12～18个月。尽管进行了数十年的研究，但目前还没有已知的GBM治愈方法，而且批准的治疗方法——如手术、放疗和化疗——在延长预期寿命方面效果有限。 在一项新的研究中，来自宾夕法尼亚大学的研究人员首次使用利用源自GBM患者的肿瘤构建的可在实验室生长的类器官来实时准确地模拟患者对CAR-T细胞治疗的反应。这种类器官对治疗的反应反映了患者大脑中实际肿瘤的反应。也就是说，如果肿瘤衍生的类器官在治疗后缩小，患者的实际肿瘤也会缩小。相关研究结果于2024年12月9日在线发表在Cell Stem Cell期刊上，论文标题为“Patient-derived glioblastoma organoids as real-time avatars for assessing responses to clinical CAR-T cell therapy”。 论文共同通讯作者、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院神经科学教授Hongjun Song博士说，“很难衡量GBM患者对治疗的反应，因为我们不能定期对大脑进行活检，而且很难基于核磁共振成像（MRI）从治疗相关的炎症中分辨出肿瘤生长。这些类器官非常准确地反映了个体大脑中发生的事情，我们希望它们将来可以用来‘了解’每名患者体内明显复杂的肿瘤，并快速确定哪种疗法对他们的个性化医疗最有效。” 一种称为CAR-T细胞疗法的治疗方法涉及对源自患者的T细胞进行重编程，以发现并摧毁体内特定类型的癌细胞。虽然这种疗法已被美国食品药品管理局（FDA）批准用于对抗几种血液癌症，但是科学家们一直在努力改造免疫细胞，以便成功地寻找和杀死实体瘤，比如GBM。近期的研究已表明，靶向两种脑瘤相关蛋白（而非一种）的CAR-T细胞疗法可能是减少复发性GBM患者实体瘤生长的一种有前景的策略。 论文共同通讯作者、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院神经科学教授Guo-li Ming博士说，“GBM治疗如此困难的原因之一是这种肿瘤非常复杂，由几种不同类型的癌细胞、免疫细胞、血管和其他组织组成。通过利用患者实际肿瘤的微小部分而不是一种癌细胞培养出类器官，我们可以反映肿瘤在患者体内的存在方式，以及肿瘤生长的‘微环境’，这是现有的其他GBM模型所无法反映的。” 4.Cell子刊：我国科学家发现米替福新可以让衰竭的CAR-T细胞返老还童，提高它们治疗实体瘤的疗效 doi:10.1016/j.xcrm.2024.101869 为了克服T细胞衰竭，已经提出了各种策略，包括操纵参与T细胞衰竭的基因。TOX、NR4A、BATF、SNX9、CBLB、TGFBR2、ARID1A和REGNASE-1以及ROQUIN-1已被报道可诱导T细胞衰竭。敲除这些基因可以增强T细胞功能。此外，c-JUN、LTBR、IL-7或CCL19已被证明可以减轻CAR-T细胞衰竭，而且它们在多种研究中的过表达可以增强肿瘤消除能力。然而，CAR-T疗法治疗实体瘤的临床疗效仍然有限。此外，尽管ICB在治疗癌症患者方面取得了显著的临床成功，但只有一部分患者在治疗后获得了完全缓解。因此，发现有效的靶点和药物来克服目前治疗的局限性是非常可取的。 在一项新的研究中，来自中国科学院、中国科学院大学、北京中医药大学、北京干细胞与再生医学研究院、中国人民解放军总医院和深圳大学的研究人员开发出一个使用原代人类T细胞的功能性筛选平台，以鉴定能够使衰竭的T细胞恢复青春并提高其疗效的化合物。相关研究结果发表在2024年12月17日的Cell Reports Medicine期刊上，论文标题为“Miltefosine reinvigorates exhausted T cells by targeting their bioenergetic state”。 利用这个平台，这些作者对美国食品药品管理局（FDA）批准的药物进行了筛选，并发现以前用作治疗利什曼病的抗寄生虫药物的小分子米替福新（miltefosine）可以增强衰竭的CAR-T细胞的疗效。 鉴于PD-1/PD-L1阻断是增强衰竭的T细胞功效的机制和成功策略，这些作者测试了米替福新对功能低下的CAR-T细胞的影响是否依赖于PD-1/PD-L1通路。为了测试这一点，他们构建出敲除PDCD1基因（编码PD-1）的CAR-T细胞，发现米替福新仍然可以增强它们的效应功能。正如预期的那样，由于CAR-T细胞缺乏PD-1表达，抗PD-1抗体无法增强其效应功能。 5.Cell：科学家识别出能帮助癌细胞躲避CAR-T细胞免疫疗法的特殊蛋白 doi:10.1016/j.cell.2024.11.007 嵌合抗原受体（CAR）-T细胞免疫疗法治疗后B细胞恶性肿瘤患者的疾病长期持久缓解仍然不尽如人意，通常是由于患者机体的抗原逃逸所导致的，恶性B细胞转化和致癌生长依赖于有效的ATP合成，尽管其背后的潜在机制研究人员并不清楚。 近日，一篇发表在国际杂志Cell上题为“YTHDF2 promotes ATP synthesis and immune evasion in B cell malignancies”的研究报告中，来自希望之城贝克曼研究所等机构的科学家们通过研究找到了能帮助癌细胞躲避CAR-T细胞疗法的关键罪魁祸首，CAR-T细胞疗法能利用宿主机体的免疫系统寻找并杀死肿瘤细胞，这种疗法通常用于某些类型的白血病和淋巴瘤（诸如血液癌症），然而，一些狡猾的癌细胞已经学会了如何躲避宿主机体的免疫系统避免被破坏，相关研究结果有望帮助开发出更为个体化的疗法来改善癌症患者的生存情况。 文章中，研究者发现，名为YTHDF2的特殊蛋白在促进血液癌症的发生过程中扮演着重要角色，随后他们开发出了能靶向作用并抑制YTHDF2蛋白的新型药用化合物CCI-38，其能减少侵袭性血液癌症的生长，这种方法或能改善成功癌症疗法的可能性。Jianjun Chen博士说道，我们相信，利用CCI-38来靶向作用YTHDF2或能显著提高CAR-T细胞疗法对血液癌症细胞的治疗有效性。 目前治疗血液癌症的挑战之一是一种称之为“抗原逃逸”（antigen escape）的现象，这些疗法的一个关键靶点就是癌细胞上发现的名为CD19的蛋白。然而，在28%-68%的病例中，癌细胞会降低或失去CD19标志物，从而使得疗法的疗效降低，尽管研究人员正在研究能靶向作用多种组分的策略，但仍有近一半的患者会受到这一问题的影响。YTHDF2能开启帮助癌细胞产生稳定能量来源的基因的表达，从而促进细胞生长和扩散的能力，此外，这一蛋白还能通过降低在正常情况下诱发免疫系统检测并攻击癌症的抗原生物标志物的存在，从而帮助癌细胞隐藏自身，最后，在小鼠研究中，过量的YTHDF2就好像狼人（werewolf）的咬伤一样能将血细胞从健康状态转变为癌变状态。 研究者指出，减少对后续疗法的需求或能改善患者的长期生存情况并能减少疾病复发，同时还能减少疗法的副作用和医疗费用。揭示YTHDF2功能背后的生物学基础或能帮助研究人员开发出新型策略来预防肿瘤细胞躲避免疫监视，这或许有望帮助开发新型个体化疗法，从而治疗那些机体血液癌症对初期疗法没有反应或对基于T细胞的免疫疗法有初步反应后复发的癌症患者。 6.Nat Biomed Eng：通过工程化改造T细胞或能帮助癌症患者克服对CAR-T细胞疗法的耐受性 doi:10.1038/s41551-024-0128 对嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法耐药的发生往往通过多种机制，最明显的就是抗原丢失和肿瘤诱导的免疫抑制。近日，一篇发表在国际杂志Nature Biomedical Engineering上题为“Leucine zipper-based immunomagnetic purification of CAR T cells displaying multiple receptors”的研究报告中，来自纪念斯隆凯特琳癌症研究中心等机构的科学家们通过研究开发出了一种新方法，其或能为T细胞添加功能从而帮其克服嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T细胞疗法）耐药的机制。 设计出基于亮氨酸拉链的细胞分拣系统 如今，CAR-T细胞疗法已经彻底改变了癌症的治疗，同时为一些血液癌症患者也提供了强有力的治疗选择，然而没有一种疗法是完美的，一些患者对CAR-T细胞疗法产生了一定的耐药性。Scott E. James教授说道，从历史上来看，在这一领域，人们试图克服肿瘤用来躲避免疫疗法攻击的个体化策略，由于当前的载体系统的DNA包装能力有限，因此对T细胞进行工程化修饰从而对多种策略抵抗一直面临着巨大挑战；这项研究中，我们开发出了一种新方法，其能促进对T细胞中的多种特征进行编码，旨在同时克服多种肿瘤逃逸机制。 通过联合研究后，研究人员设计了一种能利用双载体方法来将遗传信息容量加倍的系统，其能同时靶向作用多个抗原；同时这一系统还允许使用开关受体，其能将来自癌细胞的负信号转化为正信号，从而减少T细胞的耗竭，而T细胞耗竭是肿瘤逃逸的另一种机制；这种方法如今已经在高达四种抗原和三种开关受体中进行了相关测试，展现出了更好的抗肿瘤活性，即T细胞增殖地更多且寿命也更长，研究人员将其命名为zip-分拣系统（zip-sorting），其能为构建和比较新型细胞疗法提供一种强大的方法。 7.Nat Commun：科学家开发出工程化改造的CAR-NK细胞，或有望治疗人类急性髓性白血病 doi:10.1038/s41467-024-52388-1 目前人类中存在着多种形式的血液癌症，其统称为白血病（leukemia），急性髓性白血病（AML，acute myeloid leukemia）就是其中一种常见的白血病形式，其主要特征表现为患者机体早期血液细胞前体（即干细胞和由干细胞所发育而成的前体细胞）的降解。尽管这类白血病患者接受了强化的化疗，但也仅有20%-50%的患者在诊断和治疗后能存活5年时间，让患者疾病状况变得更加复杂的是，这些强化疗法会对其机体造血干细胞产生破坏性的影响，因此这往往也与患者机体较为严重的副作用存在关联，这就是为何目前研究人员迫切需要开发新型疗法的原因。 近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“CRISPR/Cas9 editing of NKG2A improves the efficacy of primary CD33-directed chimeric antigen receptor natural killer cells”的研究报告中，来自法兰克福歌德大学等机构的科学家们通过研究对CAR-NK细胞进行成功话改造，或有望作为对抗人类白血病的另一种替代方法。研究者解释道，免疫疗法能利用宿主机体免疫系统的天然力量来对抗恶性白血病细胞，作为这一疗法的一部分，癌细胞能被机体免疫系统中诸如T细胞的杀伤性细胞所识别，比如，T细胞表面有一种锁状结构，而癌细胞表面的相应结构就好像钥匙一样能插入其中，从技术角度来讲，T细胞的锁称之为“抗原受体”，而钥匙则称之为“抗原”。 如果钥匙在锁里，也就是说，如果抗原和抗体结合的话，T细胞就会杀死细胞，如今，研究人员就能定制抗原受体，从而使其能意识到一种特定的肿瘤特征；为此，研究人员从患者血液中纯化出T细胞，并利用遗传工程化技术插入所谓的嵌合抗原受体（CAR），其能结合多种蛋白质的特性，从而以一种特殊的方式使这种攻击针对特定肿瘤进行优化。配备了嵌合抗原受体的T细胞（CAR-T细胞）如今已经成功用于人类白血病的治疗，而另一种目前正在使用的杀伤性细胞就是所谓的自然杀伤性细胞（NK细胞），其并不是通过某些抗原来识别恶性细胞，而是依赖于其它表面的异常，如果再额外添加嵌合抗原受体的话，其就能以两种方式来对抗癌细胞，CAR-NK细胞的另一个优点在于迄今为止其几乎不会在临床研究中引起任何副作用。 8.Nat Immunol：CAR-T记忆细胞或能增强癌症疗法的疗效 doi:10.1038/s41590-024-02034-1 尽管嵌合抗原受体（CAR）T细胞能有效抵御B谱系恶性肿瘤，但CAR后患者疾病复发很常见，且对其它肿瘤的治疗疗效非常有限，这些挑战或能通过合理的操控来控制CAR-T细胞的功能来解决。 近日，一篇发表在国际杂志Nature Immunology上题为“Antigen experience history directs distinct functional states of CD8+ CAR T cells during the antileukemia response”的研究报告中，来自科罗拉多大学安舒茨医学院等机构的科学家们通过研究发现，一些用于抵御癌症和其它疾病的CAR-T细胞或携带着过去与细菌、病毒和其它抗原相遇时的记忆，而这一研究发现或能促使科学家们以更精准且靶向性的方式来制造细胞。 抗原经历史或能指导小鼠机体CAR-T细胞体外功能的多个方面 文章中，研究人员重点研究了CAR-T细胞，其是一种能抵御癌症，尤其是白血病和淋巴瘤的有效疗法，作为一种免疫细胞类型，T细胞能从患者血液中移除，随后进行修饰来靶向作用癌症并被重新输注回患者体内。如今，研究人员发现，其中一些细胞具有长期持久性的记忆，他们发现，即使经过大量改造过程将CAR插入到细胞中，过去与抗原接触过的CAR-T细胞的行为也与从未接触过抗原的细胞不同。 医学博士Terry Fry说道，与大多数药物不同，CAR-T细胞的产品并不统一，我们知道变异会存在，但这种变异的本质或许才刚刚开始被理解；而令人惊讶的是，过去与抗原的相互作用在细胞上或许留下了持久的印记。研究者发现，那些此前有抗原经历的“记忆细胞”或能快速杀死癌细胞但也会很快发生耗竭，且繁殖较慢，这或许就为潜在的复发打开了大门。与此同时，研究人员发现了一些有利的抗病能力，比如先天性细胞强大的扩张和对耗竭的耐受，其也并没有抗原经历；通过对两种细胞类型进行直接地比较后，研究人员就能识别出调节并改善细胞功能的特定基因靶点，他们发现，先天性细胞能通过靶向作用诸如RUNX2等基因来被特异性地增强，而相比记忆细胞而言，这些细胞的寿命也更长且繁殖速度更快。 9.Sciene子刊：免疫突触脂筏的分子动力学影响CAR-T细胞的癌细胞杀伤行为 doi:10.1126/sciadv.adq8114 在一项新的研究中，来自贝勒医学院、德克萨斯儿童癌症中心、休斯顿卫理公会医院和德克萨斯儿童医院的研究人员研究了CAR-T细胞与癌细胞结合的免疫突触的分子动力学如何影响抗癌活性。为此，他们针对两种最常见的CAR-T细胞如何杀死癌症提出了新见解。 相关研究结果发表在2025年1月10日的Science Advances期刊上，论文标题为“Molecular dynamics at immune synapse lipid rafts influence the cytolytic behavior of CAR T cells”。 单个CAR-T细胞杀伤靶细胞的动力学 在这项研究中，这些作者旨在了解具有不同信号结构域的CAR-T细胞如何在分子和细胞水平上发挥作用，为设计以最大限度地提高CAR-T细胞抗肿瘤活性的CAR分子奠定基础。 论文通讯作者、贝勒医学院和德克萨斯儿童癌症中心的儿科血液学和肿瘤学教授Nabil Ahmed博士说，“我们观察了两种不同类型的CAR-T细胞。第一种是CD28.ζ-CART细胞，它们就像短跑运动员，快速有效地杀死癌细胞，但它们的活性是短暂的。第二种是4-1BB.ζ-CART细胞，它们就像马拉松赛跑运动员，在很长一段时间内持续杀死癌细胞。” 10.Cancer Immunol Res：揭秘TBK1分子或许是克服肿瘤对CAR-T细胞疗法耐受性的关键 doi:10.1158/2326-6066.CIR-23-1011 如今，科学家们需要新的治疗性策略来改善嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗人类实体瘤的疗效，多种肿瘤微环境因素被认为能促进实体瘤对CAR-T细胞疗法的耐受性，而且使用临床相关生物样本来识别和分析这些因素的适当模型系统往往是有限的。 近日，一篇发表在国际杂志Cancer Immunology Research上题为“TBK1 Targeting Is Identified as a Therapeutic Strategy to Enhance CAR T-Cell Efficacy Using Patient-Derived Organotypic Tumor Spheroids”的研究报告中，来自麻省总医院等机构的科学家们通过研究识别出了TBK1分子或能作为克服CAR-T细胞疗法耐受性的关键。 那么到底是哪些因素促进了实体瘤对CAR-T细胞疗法的耐受性呢？尽管CAR-T细胞疗法被证明能有效治疗血液癌症患者，但由于包括肿瘤微环境在内的多种因素的影响，其在实体瘤治疗中的疗效却受到了限制；为此，研究人员利用一种特殊的肿瘤3D微流控模型来研究CAR-T细胞疗法耐受性背后的机制，CAR-T细胞被设计能靶向作用B7-H3（实体瘤中的一种常见抗原）。 尽管目前有多重不同的肿瘤3D模型可用，但其能忠实地再现肿瘤微环境中关键因素的能力却非常有限；研究人员利用患者机体衍生的器官型肿瘤球状体（PDOTS，patient-derived organotypic tumor spheroids），其是一种能复制肿瘤微环境关键特征的微生理性3D模型，能促使研究人员分析肿瘤和免疫细胞之间的相互作用。结果发现，当CAR-T细胞与靶向细胞首次相遇后，其表面的抑制性受体的表达就会增加，从而就会引起功能障碍并限制其有效性。（生物谷 Bioon.com）