EpCAM x TCR

近日，凌腾医药宣布其战略合作伙伴Lindis Biotech已获得欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）的积极反馈，CHMP建议批准卡妥索单抗（CD3/EpCAM）腹腔内治疗EpCAM+且不适合进一步全身抗肿瘤治疗的成人患者的恶性腹水的上市许可申请。 头顶“全球首个商业化双抗”光环，却因市场接受度不高等原因一度停产退市，卡妥索单抗缘何再出发？ 01 “生不逢时” 早在2009年，Trion Pharma和费森尤斯公司共同开发的卡妥索单抗就获得欧洲药品管理局EMA批准上市，用于治疗恶性腹水，也是全球第一款商业化双抗药。 然而卡妥索单抗刚刚问世的时候主流思想还认为，通过激活人体自身免疫能力来抗癌、延长患者生存期，是一件不可能做到的事情。另一方面，当时医学界对双抗疗法的认识不够充分，导致医生在临床应用方面相当谨慎。此外，恶性腹水常见的治疗方法为简单的插管引流，而双抗药物高昂的价格在该症状面前并无太大竞争力。综合几点因素，这款具有跨时代意义的新药，在上市之后市场表现十分低迷，最终于2017年停产退市，不得不让人感叹“生不逢时”。 翻看以往的研究数据，卡妥索单抗在既往临床试验中展现出的疗效并不差，对于发生了恶性腹水，尤其是因胃癌而导致腹水的患者，治疗效果甚至称得上是比较出色的。 一项发布于2011年ASCO大会上的Ⅰ/Ⅱ期临床试验中，研究者分析了卡妥索单抗腹腔注射联合穿刺，以及仅使用穿刺抽取腹水的疗效。结果显示，联合了卡妥索单抗治疗的患者，6个月生存率为28.9%，显著超过了仅使用穿刺的患者的6.7%，患者生存期显著延长。 在RLC＞13%的患者中，卡妥索单抗治疗的获益更加显著。联合卡妥索单抗治疗的患者6个月生存率37.0%，显著超过了仅使用穿刺的患者的5.2%。 基于既往出色的疗效数据和对恶性腹水市场潜力的看好，在该药品退市同年，卡妥索单抗的发明人Horst Lindhofer博士在中国联合创立了凌腾医药，计划重启卡妥索单抗的上市进程。 值得一提的是，卡妥索单抗此次王者归来，除了恶性腹水，还布局了中高危非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)适应症，目前已进入1期临床，并在2024欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布了令人鼓舞的中期数据。 02 广阔的市场 恶性胸腹水是中晚期癌症患者常见的并发症，这一症状常见于卵巢癌、结肠癌、胃癌、胰腺癌等消化道肿瘤，给患者带来极大的生存负担。当肿瘤细胞转移至胸膜或腹膜，导致血管内液体异常渗出却无法通过淋巴回流排出时，便会形成恶性胸水或腹水，使得患者的生活质量急剧下降，一年生存率往往低于15%。 据弗若斯特沙利文数据显示，中国每年预计有超过60万名新发恶性胸腹水患者，其中超10%的癌症患者在临床病程中会出现这一症状。 恶性腹水至今没有好的治疗方案，解决办法主要是穿刺引流辅以全身性治疗药物，患者要不断重复治疗，苦不堪言而且疗效有限。因此，急需创新药物改变这一领域无好药可用的局面。 EpCAM（上皮细胞黏附分子）是一种表达最频繁、最强烈的肿瘤相关抗原之一，可在90%以上的会导致恶性腹水和恶性胸水的常见癌症中观察到。引起恶性胸腹水的上皮癌细胞中，EpCAM的表达普遍上调；但人体正常的腹腔内层为间皮起源，EpCAM的表达很低。这样的表达差异使EpCAM成为一个用于治疗恶性腹水的良好靶标。而CD3为免疫T细胞TCR复合物的组件。CD3/EpCAM的抗体组合可通过结合CD3激活T细胞，通过EpCAM结合肿瘤细胞，同时激活不同类型的免疫细胞（T、NK、巨噬等），对免疫细胞繁殖和细胞因子分泌产生双重影响。因此，腹腔/胸腔灌注CD3/EpCAM可启动免疫细胞靶向清除和抑制腹腔/胸腔中的肿瘤细胞。 恶性腹水疗法的市场规模2021年达到107亿元，预计将增长至2025年的124亿元。恶性胸水疗法的市场规模2021年为116亿元，预计将增长至2025年的132亿元。 03 迭代者已出现？ 本月初CD3/EpCAM同靶点双抗友芝友生物的M701被正大天晴以超10亿元引进，引发了业界的广泛关注，可谓是赚足了眼球。 M701是友芝友基于自研双抗平台YBODY®研发的一款注射用重组抗CD3/EpCAM人鼠嵌合双特异性抗体，与采用大小鼠嵌合双抗的卡妥索单抗相比，全人源Fc段使得其免疫原性显著降低，减弱了与CD3受体的结合亲和力，在保留药物效果的同时降低了细胞因子风暴的风险。 作为迭代者，仅仅有结构上的优势是远远不够的，拿得出手的疗效才是硬道理。M701用于恶性腹水的Ⅱ期临床数据于2024年6月发表于美国肿瘤学会（ASCO）年会，结果显示，同对照组相比，M701显著延长患者中位无穿刺生存时间（mPuFS，54天vs.24天，HR=0.39）且显示生存获益（113天vs.76天，HR=0.45）。9月，在2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布了M701用于恶性胸水治疗的早期临床数据，患者第四周客观缓解率（ORR）为61.5%，mPuFS达237天。M701的安全性亦良好可控。 可以说M701不仅疗效强劲，而且安全性出色，已经展现出同靶点药物me-better的潜质。中国生物制药预计，M701的销售峰值将突破20亿元，有望成为肿瘤领域下一个重磅产品。 04 结语 卡妥索单抗重启上市之路和迭代者M701横空出世，无疑会为无好药可用的恶性腹水市场注入一针“强心剂”，期待两款双抗持续带来新进展。 参考来源： 1.《恶性腹水双抗Ⅱ期数据发布，友芝友生物如何破局百亿肿瘤并发症市场？》动脉网 2.弗若斯特沙利文 声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。 责任编辑 | 史蒂文 转载开白 | 马老师 18996384680（同微信） 商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦

摘要：文章历史 双特异性抗体（bsAbs）是一类与单特异性单克隆抗体（mAbs）相比可以介导新颖作用机制的抗体。自从20世纪80年代和90年代发现mAbs并将它们作为治疗剂以来，bsAbs的开发一直具有相当的吸引力。尽管如此，截至2020年底，只有三种bsAbs（卡妥珠单抗、贝林妥单抗、艾美珠单抗）获得了批准。然而，自那时以来，已有11种bsAbs获得了监管机构的批准，其中九种（阿米万他单抗、特宾他单抗、莫苏尼单抗、卡多尼利单抗、特利珠单抗、格洛菲他单抗、依匹他单抗、塔尔奎他单抗、艾兰他单抗）被批准用于癌症治疗，另外两种（法利珠单抗、奥扎利珠单抗）用于非肿瘤学适应症。值得注意的是，在目前批准的13种bsAbs中，有两种，艾美珠单抗和法利珠单抗，已经达到了重磅炸弹药物的地位，显示出这类小说类治疗药物的潜力。在2020年代，可以预期在血液恶性肿瘤、实体瘤和非肿瘤学适应症中批准更多的bsAbs，确立bsAbs作为治疗武器库中的重要组成部分。 介绍 自单克隆抗体被发现以来，可以作为治疗药物使用的双特异性版本就引起了极大的兴趣。然而，由于在临床试验中生成和生产双特异性抗体(bsAbs)以及对更复杂的机制（MOAs）的生物学理解方面的挑战，开发进程被放缓了。第一个bsAb，即EpCAM/CD3ε T细胞引导剂卡妥珠单抗，最终在2009年被批准用于治疗恶性腹水患者（图1）。这种bsAb随后在2013年从市场上撤回，可能与其只能腹腔内给药有关，因为当通过静脉给药时，患者会出现严重的输注反应，以及由于其大鼠-小鼠嵌合四价设计的完全功能性Fc部分导致的高免疫原性。从2009年到2020年，只有另外两种bsAbs被批准：(1) 2014年，无Fc串联单链可变片段(scFv)基础的CD19/CD3ε双特异性T细胞引导剂(BiTE)贝林妥单抗(Amgen)用于治疗急性淋巴细胞性白血病(ALL)，和(2) 2017年，人源化异二聚体凝血因子IXa/X双特异性ART-Ig艾美珠单抗(Roche group)，作为凝血因子VIII模拟物用于治疗血友病A（图1）。 图1. 双特异性抗体监管批准的时间线及其相应的作用机制（MOA）。Linvoseltamab、odronextamab和tarlatamab目前正在进行监管审查，预计2024年将有决定。使用Biorender.com创建。 由于对这些分子的极大兴趣以及在过去二十年中用于开发它们的技术的进展，已经描述、设计并临床前开发了数百种bsAbs。其中，超过100种bsAbs已经进入临床试验。基于在开发新型bsAb格式、新颖的靶标组合和双特异性领先分子方面的重大努力，最近的情况已经发生了实质性的变化，自2021年以来bsAb的批准变得频繁。仅在过去三年（2021-2023年），就有11种新的bsAb被美国、欧洲、日本和/或中国的卫生当局批准用于患者（图1，表1）。在这些11种bsAbs中，有九种被批准用于治疗癌症：(1) EGFR/c-MET bsAb amivantamab（强生公司(J&J)）用于治疗带有EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌(NSCLC)，(2) gp100-pMHC/CD3ε bsAb tebentafusp（Immunocore）用于治疗无法切除或转移性葡萄膜黑色素瘤，(3) CD20/CD3ε T细胞引导剂(TCE) mosunetuzumab（Roche group）用于治疗复发/难治性(R/R)滤泡性淋巴瘤，(4) PD-1/CTLA-4 bsAb cadonilimab（Akeso）用于治疗复发或转移性宫颈癌患者，(5) BCMA/CD3ε TCE teclistamab（J&J）用于治疗R/R多发性骨髓瘤，(6) CD20/CD3ε TCE glofitamab（Roche group）用于治疗R/R弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，(7) CD20/CD3ε TCE epcoritamab（AbbVie/Genmab）用于治疗R/R DLBCL，(8) GPRC5D/CD3ε TCE talquetamab（J&J）用于治疗R/R多发性骨髓瘤和(9) BCMA/CD3ε TCE elranatamab（辉瑞）用于治疗R/R多发性骨髓瘤。 两种额外的双特异性抗体（bsAbs）被批准用于非肿瘤适应症，针对VEGF-A/Ang-2的双特异性抗体faricimab（罗氏集团）用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性、糖尿病性黄斑水肿和视网膜静脉阻塞后的黄斑水肿，这是首个被批准用于眼科的双特异性抗体，以及针对TNF/人血清白蛋白（HSA）的双特异性抗体ozoralizumab（大正制药）用于治疗难以控制的类风湿性关节炎。罗氏集团与中外制药目前以四种获批的双特异性抗体领先该领域，紧随其后的是强生公司，拥有三种获批的双特异性抗体。值得注意的是，在目前获批的13种双特异性抗体中，有两种，emicizumab和faricimab，已经实现了重磅炸弹的地位，年销售额分别超过四十亿和二十亿美元，突显了这种新型治疗类药物的商业前景。 双特异性抗体格式 开发的双特异性抗体格式的多样性反映了在这些获批的双特异性抗体中应用的技术多样性（图2）。各自的双特异性抗体格式涵盖了非IgG样的双特异性抗体，包括1）安进公司的短半衰期串联scFv基础的BiTE格式，应用于blinatumomab，2）Immunocore公司的T细胞受体（TCR）-scFv融合基础的ImmTac格式，应用于tebentafusp，以及3）Ablynx公司的三价双特异性串联纳米抗体格式，通过HSA结合延长半衰期，应用于ozoralizumab。然而，大多数双特异性抗体是IgG样分子，其药代动力学与抗体相似，因为存在Fc。五种非对称1+1 IgG样双特异性抗体源自于控制的Fab臂交换，基于Duobody技术，应用于amivantamab、talquetamab、辉瑞公司的teclistamab、epcoritamab，或者相关链交换技术，应用于elranatamab。或者，通过中外制药的ART-Ig技术强制正确的链关联，应用于非对称1+1 IgG样双特异性抗体emicizumab以及常见的轻链。正确的重链关联也可以通过应用在mosunetuzumab中的knobs-into-holes技术来确保，或者与CrossMab技术一起应用，以强制正确的轻链关联在1+1 IgG样双特异性抗体faricimab中。最后，Akeso的cadonilimab包含一个对称的四价2+2 C末端IgG-scFv融合。在获批的双特异性抗体中，有四种应用了Genmab的Duobody技术，三种应用了基因泰克的knobs-into-holes技术，以及两种应用了罗氏pRED的CrossMab技术。可用格式的多样性表明“标准化”的双特异性抗体不太可能出现，但近期的批准强调了对经典异源二聚体IgG样双特异性抗体格式的关注。这些双特异性抗体通常显示出IgG样的药代动力学和低发生率的抗药物抗体。 获批双特异性抗体的作用机制 TCE是双特异性抗体，一个特异性结合到细胞表面肿瘤抗原，另一个特异性结合到TCR复合体的一个亚单位，因此在同时结合到肿瘤抗原和TCR时，T细胞随后被激活以杀死肿瘤细胞，分泌细胞因子并开始增殖。显然，T细胞的参与严格依赖于双特异性，并且不能通过两种传统单克隆抗体的组合来实现。在癌症治疗中，占主导地位的作用机制是T细胞的参与，获批和临床试验中最多的双特异性抗体是TCE。图2a显示了获批TCE双特异性抗体格式的演变。这类分子包括用于治疗复发/难治性血液癌症的TCE：1）CD19/CD3ε blinatumomab用于治疗ALL，2）CD20/CD3ε TCE mosunetuzumab用于治疗R/R非霍奇金淋巴瘤（NHL），以及glofitamab和epcoritamab用于治疗R/R DLBCL，3）BCMA/CD3ε TCE teclistamab、elranatamab和GPRC5D/CD3ε talquetamab用于治疗R/R多发性骨髓瘤。虽然通常T细胞参与治疗实体瘤似乎更具挑战性，可溶性的gp100-肽MHC/CD3ε特异性TCR-scFv融合tebentafusp是首个被批准用于治疗葡萄膜黑色素瘤的TCE，为在血液肿瘤之外的使用提供了证据。 血友病A是一种遗传性出血性疾病，其特征是缺乏血液凝固因子VIII。虽然可以给患者注射重组因子VIII，但这与因子VIII生产、短半衰期频繁给药和中和抗体的发展等挑战有关。为此，中外制药设计并优化了IXa/X双特异性抗体emicizumab，使其通过将酶因子IXa和底物因子X拉近，模仿血液凝固因子VIII的功能，同时展现出延长的药代动力学。 单特异性受体酪氨酸激酶阻断单克隆抗体，如抗EGFR的cetuximab和panitumumab或抗HER2的trastuzumab和pertuzumab，已经彻底改变了癌症治疗。尽管在靶向额外RTKs方面进展甚微，但针对两个RTKs同时的EGFR/c-Met双特异性抗体amivantamab最近被批准用于治疗具有EGFR外显子20插入突变的特定亚组NSCLC患者。除了其双重信号抑制功能，包括通过阻断配体结合位点和通过受体下调，amivantamab还包含一个afucosylated Fc部分，以介导增强的抗体依赖性细胞毒性（ADCC）以促进NK细胞和巨噬细胞/单核细胞的参与。 在过去的十年中，获批的免疫检查点抑制性抗体，包括针对PD-1（nivolumab、pembrolizumab、cemiplimab）、PD-L1（atezolizumab、avelumab、durvalumab）和CTLA-4（ipilimumab、tremelimumab）的抗体，已经彻底改变了癌症治疗领域，并确立了癌症免疫疗法。基于这一经验，设计了双重PD-1/CTLA-4检查点抑制性双特异性抗体cadonilimab，目标是专门且理想地同时结合并抑制抗原特异性T细胞上的PD-1和CTLA-4，以克服检查点抑制。 促血管生成因子VEGF-A和Ang-2通过促进视网膜血管生成和破坏血管稳定性，导致渗漏、随后的水肿和炎症，从而促成视力丧失。VEGF-A和Ang-2在眼睛中干扰血管生成、稳定血管并减少渗漏和炎症（图2e）。为了最小化外周活动并消除FcγR的结合，它被设计为带有工程化的Fc部分，具有Triple A FcRn和P329G LALA突变，以实现FcRn循环。 图2. 获批双特异性抗体（bsAbs）的示意图、适应症和作用机制：a) T细胞引导剂（TCE），b) 因子VIII模拟物，双重信号抑制：c) 双特异性受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂（BsRtki），d) 双特异性检查点抑制剂（BsCPI），e) 双配体抑制剂（DLI），f) 半衰期延长（HLE）配体抑制剂。使用Biorender.com创建。 值得注意的是，双特异性是考虑眼内给药时的一个主要优势。对于TNF配体抑制剂ozoralizumab，应该指出，从功能上讲，这种纳米抗体结构像一个单特异性抗体一样阻断TNF，第二个单一域特异性仅需要通过与HSA结合来实现IgG样的药代动力学，而不依赖于Fc部分，从而实现FcRn循环。 在增强内源性或预先存在的免疫反应的研究领域，另一个主要的研究领域仍然是开发针对例如PD-1和CTLA-4或LAG-3（tebotelimab）的双重靶向检查点抑制性双特异性抗体。这些双重检查点抑制剂中有几个目前正在进行高级临床试验，结果将显示它们在疗效和/或安全性方面是否优于相应的PD-1/PD-L1单克隆抗体与CTLA-4或LAG-3单克隆抗体的组合。值得注意的是，双重靶向PD-1/VEGF抑制性双特异性抗体ivonescimab目前正在中国国家药品监督管理局进行监管审查，用于治疗NSCLC。 展望未来 在这十年中，已经有11种双特异性抗体获得批准，预计未来几年将有更多的具有改变医疗实践潜力的双特异性抗体获得批准。在肿瘤学领域，开发差异化的双重RTK信号抑制剂，并通过双特异性抗体共靶向不同的细胞表面受体，仍然是一个活跃且先进的临床研究领域。一些例子包括：EGFR/LGR5如petosemitab，HER3如zenocutuzumab，HER2或双伞型双特异性抗体靶向HER2如zanidatamab，目前正在美国进行审查。 鉴于双特异性抗体的多功能性和介导完全新颖的作用机制的潜力，双特异性抗体领域有望看到新出现的方法和候选药物进入临床试验，希望在未来几年内，在肿瘤学和非肿瘤学适应症中，包括感染/病毒学、自身免疫、代谢、神经学和眼科等领域，提供关键数据。这些新概念包括最近描述的不同方法，包括：1）与TCE不同的效应细胞引导者，如髓系细胞、NK或γδ-T细胞，2）原位组装概念，以特别激活在双重靶标表达细胞上的双特异性抗体或在肿瘤微环境中，3）PROTAC类方法导致膜蛋白的内化和降解，4）基于抗体的细胞因子模拟物触发细胞因子受体，以及5）独特的解决方案，用于传递双特异性抗体超越障碍，如血脑屏障，包括双伞型单特异性双特异性抗体靶向HER2如zanidatamab zovodotin（ZW49）或c-MET与REGN5093。 开发用于治疗不同血液恶性肿瘤的TCE将继续是合成免疫方法领域的一个主要研究领域，因为这类治疗已经证明了其益处。到目前为止，基于Regeneron的VelociBi技术的不对称1+1 TCE odronextamab（CD20/CD3ε）和linvoseltamab（BCMA/CD3ε）目前正在进行监管审查，可能会在2024年获得批准，还有各种其他的TCE正在进行高级临床开发，用于NHL、多发性骨髓瘤和AML。重要的是，新出现的数据显示，TCE将来也可能在实体瘤中找到更广泛的应用。事实上，最近已经发布了针对Amgen的1+1 DLL3/CD3ε Fc-BiTE tarlatamab治疗R/R小细胞肺癌的有希望的临床数据，目前正在进行监管审查，以及Xencor/Amgen的2+1 STEAP1/CD3ε XmAb xaluritamig用于治疗R/R前列腺癌。这些数据支持了这样一个观点，即足够肿瘤特异性以实现强大的抗肿瘤效果，同时限制靶标外肿瘤毒性的实体瘤靶标是可用的。在这种情况下，像蛋白酶激活这样的肿瘤激活机制旨在增加针对实体瘤的TCE的治疗窗口。 基于TCE的作用机制，为T细胞提供TCR信号1，目前正在快速临床采用靶向CD28或4-1BB/CD137的共刺激双特异性抗体，为T细胞提供信号2，从而实现持续和更持久的T细胞反应，这可能对治疗神经退行性疾病和其他疾病有应用。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

关注并星标CPHI制药在线 10月8日，友芝友生物宣布与正大天晴药业集团签署许可与合作协议，将授予正大天晴在中国大陆对双特异性抗体M701的独家、可分许可，包括开发、注册、生产和商业化。正大天晴与友芝友生物的此次合作可谓规模宏大，约 3.15 亿元的首付款及研发里程碑款项，为M701的研发注入了强大动力，而最高不超过7亿元的销售里程碑款项，更是彰显了双方对该药物未来市场前景的信心。按年净销售额的个位数至低双位数百分比支付分层特权使用费，也为友芝友生物带来持续的收益。这种合作模式既激励了友芝友生物在研发上的投入，也为正大天晴在市场推广方面提供了动力。 友芝友双抗的独特魅力 友芝友生物 CD3/EpCAM 双抗在不同阶段临床试验中展现出了卓越的性能。在 2021 年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布的其自主研发的注射用重组抗 EpCAM 和 CD3 双特异性抗体药物（代号：M701）针对恶性腹水患者进行的 1 期临床试验中期研究成果显示，M701 单药治疗展现出了良好的腹水控制效果，并表现出了良好的安全性和耐受性。 截至 2021 年 2 月，已有 23 位受试者入组，其中 16 名受试者完成了核心期给药及安全性评价。在完成核心期治疗的 16 位受试者中，M701 药物单药展现出良好的腹水控制效果，其中 10 位受试者的腹水减少或消失（3 例腹水 CR，7 例腹水 PR），其余 6 位受试者的腹水也未明显增长（6 例 SD），总体上腹水病灶的客观反应率（ORR）为 62.5%，疾病控制率（DCR）为 100%。在那些出现 CR 和 PR 的受试者腹水中，EpCAM 阳性细胞持续减少和 CD45 阳性细胞的增加都提示药物在腹水中能够招募 T 细胞以及消除肿瘤细胞。生存期方面，这 16 位完成治疗的患者目前的总生存时间中位数 (mOS) 为 152 天，在卵巢癌患者中的 mOS 为 148 天，胃癌患者中的 mOS 为 209 天。与已上市的药物相比，M701 药物已经在卵巢癌和胃癌患者中初步展示出改善总生存期的趋势。 此外，美国临床肿瘤学会（ASCO）2024年会上公布了友芝友生物公布的 M701 在中国开展的治疗晚期上皮实体瘤的数据显示，试验组的无穿刺生存时间显著长于对照组（中位值 54 天对 24 天，HR=0.39，p=0.001），且亚组分析揭示胃癌、卵巢癌、结直肠癌等不同癌种类型受试者均有获益趋势。生存分析显示，M701 经治的受试者有生存期延长的趋势（中位值 113 天对 76 天，HR=0.45，p=0.0575），试验组和对照组的 6 个月的生存率分别为 35.2% 和 15.8%。生存时间的亚组分析显示，胃癌患者在试验组的生存时间显著延长（中位值 128 天对 64 天，HR=0.45，p=0.0438）。 双抗的治疗机制与市场价值 （一）独特的治疗机制 M701 双抗作为友芝友生物自主研发的生物一类新药，具有独特的治疗机制。它同时靶向肿瘤细胞靶点 EpCAM 和免疫 T 细胞活化靶点 CD3。EpCAM 是上皮细胞粘附分子，在上皮恶性肿瘤细胞表面最常见的特异性抗原之一。CD3 则是免疫 T 细胞 TCR 复合物的组件。通过双靶结合，M701 能够桥连肿瘤细胞和免疫 T 细胞。 我们可以这样理解，M701 一端靶向 EpCAM 抗原，识别并结合肿瘤细胞。另一端靶向 CD3 抗原，激活免疫 T 细胞。这种结合方式启动了 T 细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。当 M701 与肿瘤细胞和免疫 T 细胞结合后，它就像一座桥梁，将免疫 T 细胞招募至肿瘤细胞处。被激活的 T 细胞能够对肿瘤细胞进行免疫杀伤，从而抑制肿瘤细胞生长。 在恶性胸腹水的治疗中，腹腔╱胸腔灌注 M701 可启动免疫细胞靶向清除和抑制腹腔╱胸腔中的肿瘤细胞。例如，在恶性腹水的治疗中，肿瘤细胞侵袭腹膜导致内皮受损通用性增加，从而使得渗出液增加；肿瘤细胞分泌的因子，如 VEGF、MMP，增加肿瘤新生血管形成，并增加腹膜毛细血管通透性，导致渗出液增多；腹膜淋巴管被肿瘤细胞阻塞或破坏，导致渗出液从淋巴管回流受阻。M701 直接攻击腹腔中的肿瘤细胞以及杀死腹膜上的肿瘤细胞，这样能够降低渗出液，同时提高淋巴管回流，由此缓解 MA 症状。 （二）市场价值如何 中国每年预计有超过 60 万名新发恶性胸腹水患者，这一庞大的患者群体带来了巨大的市场需求。恶性胸腹水是中晚期癌症患者的常见并发症，直接影响患者的生活质量和生存期。目前临床缺乏有效的标准治疗方案，仍以穿刺引流联合局部胸腹腔灌注药物为主，局部治疗药物选择有限，且其使用缺少专家共识指导和大型临床研究数据支持，患者生存质量差，存活期短，存在巨大的未满足需求。 M701 有望成为胸腹水治疗的标准方案，具有广阔的市场前景。在 2021 年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上共公开的数据显示其针对恶性腹水患者进行的 1 期临床试验中期研究成果表明，M701 单药治疗展现出了良好的腹水控制效果，总体上腹水病灶的客观反应率（ORR）为 62.5%，疾病控制率（DCR）为 100%。在 2024 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，M701 在中国开展的治疗晚期上皮实体瘤引发的恶性腹水的 II 期临床研究的中期分析数据显示，试验组的无穿刺生存时间显著长于对照组，且亚组分析揭示不同癌种类型受试者均有获益趋势。生存分析显示，M701 经治的受试者有生存期延长的趋势。 其次，M701 是国内首个自主开发并进入临床试验阶段的 CD3/EpCAM 双特异性抗体。它的独特作用机制为恶性胸腹水的治疗提供了新的思路和方法。与目前临床主要治疗方案相比，M701 安全性和疗效更优，有望成为胸腹水治疗的标准方案。 再者，从市场规模来看，中国 MA 发病人数已从 2018 年的 54.76 万例增加至 2022 年的 60.69 万例，占同年癌症总发病人数的 12.6%，预计 2026 年将增至 66.72 万例、2030 年增至 72.66 万例。市场方面，2018 年至 2022 年间，国内 MA 基于现有治疗手段的市场规模从 99 亿元增长至 108 亿元，2030 年预计达到 144 亿元。另一适应症方向 MPE，2022 年发病人数超 62 万例，占同年癌症总发病人数的 13.0%，市场规模预计将从 2022 年 117 亿元增至 2030 年的人民币 151 亿元。M701 有望成为首 个通过关键注册临床研究并获得药监部门批准的恶性腹水专用治疗药物，具有极强的市场竞争力。  合作的意义与启示 （一）完善正大天晴肿瘤领域布局 通过引进 M701 这款具有巨大潜力的 CD3/EpCAM 双抗，正大天晴不仅丰富了其肿瘤治疗药物产品线，还为不同类型的肿瘤患者提供了更多的治疗选择。 正大天晴在抗肿瘤药物市场已经取得了显著成绩，拥有多款创新药和仿制药。此次合作的 M701 针对肿瘤引起的恶性胸水和恶性腹水，填补了这一领域的治疗空白。随着 M701 的加入，正大天晴在肿瘤领域的布局更加全面，涵盖了多个癌种和不同的治疗阶段。例如，在乳腺癌领域，正大天晴有库莫西利胶囊等创新药，为 HR 阳性、HER2 阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者提供了新的治疗选择。在肺癌领域，正大天晴的 PD-L1 贝莫苏拜单抗注射液获批上市，为小细胞肺癌患者带来了新的治疗方案。M701 的引入将与这些药物形成协同作用，进一步提升正大天晴在肿瘤领域的竞争力。 （二）为肿瘤患者带来新希望 对于肿瘤患者来说，新的治疗药物意味着新的希望。恶性胸腹水是中晚期癌症患者常见的并发症，严重影响患者的生活质量和生存期。目前临床缺乏有效的标准治疗方案，患者往往面临着巨大的痛苦和困境。 M701 双抗的独特治疗机制为肿瘤患者带来了新的曙光。它通过同时靶向肿瘤细胞靶点 EpCAM 和免疫 T 细胞活化靶点 CD3，启动 T 细胞对肿瘤细胞的杀伤作用，从而抑制肿瘤细胞生长，缓解或消除恶性胸腹水症状。在临床试验中，M701 展现出了良好的疗效和安全性，为患者提供了一种新的治疗选择。 M701 双抗具有独特的治疗机制和巨大的市场潜力，笔者认为这款新药会为恶性胸腹水患者带来新的希望，成为肿瘤治疗领域的下一个重磅产品。 参考文献        1、医药经济报相关报道 2、正大天晴公司官网 END 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~