NOD2

03月14日的《热心肠日报》，我们解读了 15 篇文献，关注：定植抵抗，昆虫，微生物组分析，质粒，代谢紊乱，工程菌，牛，药物临床，肝细胞类器官，强生，莱檬生物，Mahana Therapeutics，Cara Care，Linden Capital Partners，Alcresta，乐普诊断。 该篇日报由R·AI辅助创作生成，人工审核校对。 Nature：肠菌色氨酸代谢物抵抗肠道病菌的新机制 Nature——[64.8] ① 这项研究揭示了一种针对肠道病原体的非经典的定植抵抗途径；② 色氨酸饮食可保护小鼠减少肠道病原体（鼠柠檬酸杆菌）感染，该作用依赖于肠道菌群，菌群色氨酸代谢物IEt、IPyA和I3A也有相同功效；③ 这些色氨酸代谢物是多巴胺受体D2（DRD2，一种神经递质受体）的配体，通过激活肠上皮细胞（IEC）表达的DRD2，减少肠道病原体的黏附和定植；④ 机制上，DRD2激活后，通过活化Gβγ-PLC-PKCθ信号通路，促进N-WASP（驱动肌动蛋白聚合的关键蛋白）的降解，从而减少病原体黏附IEC所需的肌动蛋白基座形成；⑤ 总之该研究表明，肠菌的色氨酸代谢物通过激活DRD2，调节IEC肌动蛋白细胞骨架，从而抑制肠道病原体感染，这些发现不仅揭示了DRD2在神经系统以外的非常规作用，也提示靶向DRD2的饮食或药物干预或可防治肠道病原体感染。 【原文信息】 Dopamine receptor D2 confers colonization resistance via microbial metabolites 2024-03-13 , doi: 10.1038/s41586-024-07179-5 Science：共生菌中的原噬菌体蛋白如何让昆虫不育？ Science——[56.9] ① 昆虫共生菌沃尔巴克氏体细菌基因组中的原噬菌体WO编码的细胞质不亲和因子A（CifA）和B（CifB）蛋白，能够分别作为核糖核酸酶和脱氧核糖核酸酶，在宿主昆虫精子发育过程中改变长非编码RNA和DNA，导致胚胎致死；② CifA通过降低精原细胞中重要的长非编码RNA水平，影响了精子形成过程中组蛋白向精蛋白的转变；③ CifA和CifB的作用会增强精子发育后期的DNA损伤，长非编码RNA的敲减可增强细胞质不相容性；④ 本研究揭示了原噬菌体蛋白通过改变果蝇精子发育过程中的长非编码RNA和DNA，引发父源性胚胎致死现象，为理解昆虫进化和病原体控制提供了新视角。 【原文信息】 Prophage proteins alter long noncoding RNA and DNA of developing sperm to induce a paternal-effect lethality 2024-03-07 , doi: 10.1126/science.adk9469 Nature Reviews：微生物组分析在临床中的应用和挑战（观点） Nature Reviews Bioengineering——[0] ① 文章介绍了微生物组分析在临床管理中的应用潜力，探讨了将微生物组分析整合到临床决策中面临的成本和时间效率、绝对定量、低生物量检测、时空分析、活菌和死菌区分以及功能分析等挑战；② 微生物分析技术要“因地制宜”，有时需要针对选定的一组细菌的快速测定，能够在多个时间点提供有效的测量，有时需要更深入地分析微生物组成和功能；③ 量化可以帮助识别微生物群落的不平衡，优化微生物群调节策略的效率；④ 对于低生物量样品，任何外部污染都可能使分析结果产生偏差，使用先进的测序方法可以解决微生物样品生物量低或DNA降解等问题；⑤ 分析活细菌和死细菌对于解释微生物对人体状况的影响非常重要，样品的处理和调整是分析细菌活力的关键因素；⑥ 如何将多组学分析以成本和时间效率高的方式整合到临床诊断中，以及将复杂的多组学数据整合到医疗决策中，是未来主要的挑战。 【原文信息】 Translating microbiota analysis for clinical applications 2024-02-28 , doi: 10.1038/s44222-024-00168-3 Nature子刊：人类肠道菌群中多样的质粒系统及其生态学 Nature Microbiology——[28.3] ① 开发出机器学习模型PlasX，用于揭示人类肠道微生物组中广泛存在的质粒系统及其生态学特征；② 共识别出68350个非冗余质粒，并将它们组织成1169个进化上连贯的“质粒系统”；③ 这些质粒系统跨越不同地理位置的人类群体，尽管个别质粒往往具有国家特异性；④ 质粒系统中的货物基因不仅包括已知的适应性决定因素，如抗生素抗性基因，还包括参与必需营养素生物合成和tRNA修饰的酶类，揭示了复杂环境中可能的广泛适应性决定因素。 【原文信息】 Diverse plasmid systems and their ecology across human gut metagenomes revealed by PlasX and MobMess 2024-03-04 , doi: 10.1038/s41564-024-01610-3 国内团队：新发细菌Blautia Coccoides通过代谢调节改善代谢紊乱 Advanced Science——[15.1] ① 复旦大学郭非凡团队联合暨南大学肖佳团队发现Blautia Coccoides（Bc）是一种新发现的在缺乏亮氨酸时增多的细菌，该菌能通过代谢色氨酸产生吲哚-3-乙酸（I3AA）来改善代谢紊乱；② 缺乏亮氨酸可改变肠道菌群组成，对代谢功能的改善起到充分必要的作用；③ 亮氨酸限制小鼠中Bc显著增加，且通过灌胃Bc可提高高脂饮食小鼠的胰岛素敏感性并减少体脂；④ 机制上，Bc通过将色氨酸代谢I3AA，从而激活肝脏中的芳香烃受体AhR，发挥改善代谢紊乱的作用；⑤ 人体粪便中Bc和I3AA水平降低与临床代谢综合征相关。 【原文信息】 Blautia Coccoides is a Newly Identified Bacterium Increased by Leucine Deprivation and has a Novel Function in Improving Metabolic Disorders 2024-03-01 , doi: 10.1002/advs.202309255 Nature子刊：基因编辑细菌的生物安全控制系统 Nature Communications——[16.6] ① 通过合成生物学构建了一种Cas9辅助的生物安全控制系统，用于遗传工程化的人体共生细菌和遗传元素的安全管理；② 通过结合胸苷缺陷、用于控制基因表达的工程核糖调控器以及CRISPR装置，实现了对人体共生细菌多形拟杆菌基因表达的可调控制以及对遗传元素传播的阻断；③ 通过防止水平基因转移获得thyA基因，该系统有效避免了生物安全控制系统的破坏，并在体内外实验中验证了其阻止转基因扩散和维持胸腺嘧啶需求性的能力；④ .这一生物安全控制系统为将遗传工程微生物安全引入生物医学领域提供了一种强有力的策略。 【原文信息】 Cas9-assisted biological containment of a genetically engineered human commensal bacterium and genetic elements 2024-03-07 , doi: 10.1038/s41467-024-45893-w 工程菌助力无创评估蜜蜂肠道环境 PLoS Biology——[9.8] ① 本研究设计了一种蜜蜂肠道共生菌作为生物传感器，通过表达荧光报告基因，原位感知并报告糖衍生物异丙硫-β-半乳糖苷（IPTG）的存在；② 使用基因重编程技术将蜜蜂肠道共生菌Snodgrassella alvi改造为肠道环境的生物传感器，并通过监测来自共生菌的荧光读数来获取肠道情况；③ 研究人员通过开发一系列可以在共生菌中稳定维持的广泛宿主复制质粒，以及一个IPTG诱导的启动子来遗传操纵这种非模式细菌物种；④ 该共生菌可以稳定地定植肠道，荧光读数可以直接在肠道组织中测量，也可以在蜜蜂粪便中进行非侵入性评估。 【原文信息】 An engineered bacterial symbiont allows noninvasive biosensing of the honey bee gut environment 2024-03-05 , doi: 10.1371/journal.pbio.3002523 四川农业大学：碱性矿物水或可改善运输小牛的呼吸健康和生长性能 Microbiome——[15.5] ① 四川农业大学左之才、方静作为共同通讯在Microbiome发表最新研究，使用临床评分系统监测了60头西门塔尔小牛在经历30小时的公路运输后的呼吸健康状况和生长表现；② 在30小时的道路运输后，接受碱性矿物水（AMW）补充的小牛组显示出更低的体温、呼吸评分、食欲评分、眼睛和耳朵评分、鼻涕评分，并且体重增加显著高于对照组；③ AMW组的小牛在细胞和体液免疫力、抗氧化能力、炎症水平降低以及肠道吸收和脂肪生成方面表现更佳；④ 鼻咽部16S rRNA微生物组分析显示，两组小牛的鼻咽微生物组成和结构在运输后第30天存在显著差异；⑤ AMW补充能够增强外周免疫力、营养吸收和代谢过程，进而影响鼻咽微生物群落，从而改善运输小牛的呼吸健康和生长表现。 【原文信息】 Multi-omics reveals that alkaline mineral water improves the respiratory health and growth performance of transported calves 2024-03-08 , doi: 10.1186/s40168-023-01742-4 NEJM：新药Seladelpar显著改善原发性胆汁性胆管炎 New England Journal of Medicine——[158.5] ① 这项研究报道了PPARδ激动剂Seladelpar治疗原发性胆汁性胆管炎患者的3期临床结果，相较于安慰剂，Seladelpar显著提高生化反应和碱性磷酸酶水平正常化的比例，同时有效减轻中度至重度瘙痒患者的瘙痒感；② 193名患者随机分组，接受12个月的双盲对照试验，主要终点是生化反应，定义为碱性磷酸酶水平低于正常范围上限的1.67倍，与基线相比下降15%或更多，并且在第12个月时总胆红素水平正常；③ 与安慰剂相比，接受Seladelpar治疗的患者出现生化反应的比例更高（61.7% vs. 20.0%），12个月时碱性磷酸酶水平正常化的比例更高（25.0% vs. 0%）；④ Seladelpar在减轻中度至重度瘙痒症状方面的效果显著优于安慰剂；⑤ 两组患者的不良事件发生率（86.7% vs 84.6%）和严重不良事件发生率（7.0% vs 6.2%）相似。 【原文信息】 A Phase 3 Trial of Seladelpar in Primary Biliary Cholangitis 2024-02-21 , doi: 10.1056/NEJMoa2312100 中科院Cell子刊：改造人类肝细胞类器官，助力肝衰竭治疗 Cell Stem Cell——[23.9] ① 中科院的惠利健团队发表文章，对可增殖的人类肝细胞进行大规模生产，并改造成肝类器官来提高成熟度，随后进行海藻酸钠微胶囊包裹并通过腹腔内移植来治疗肝功能衰竭小鼠；② 包裹的可增殖人来源肝类器官（eLO）治疗能显著提高肝切除后肝衰竭（PHLF）小鼠的存活率，通过改善肝脏功能有效缓解高氨血症和低血糖症；③ eLO治疗还能保护肠道免受PHLF增加的通透性损害，并使血清内毒素和炎症反应增加的情况恢复正常，促进肝脏再生；④ 在对乙酰氨基酚引起的肝衰竭模型中，eLO的治疗效果也得到了证实；⑤ 经过毒性和生物分布评估，eLO对动物无不良影响，且无肿瘤生成风险。 【原文信息】 Preclinical efficacy and safety of encapsulated proliferating human hepatocyte organoids in treating liver failure 2024-02-27 , doi: 10.1016/j.stem.2024.02.005 强生递交Tremfya治疗溃疡性结肠炎上市申请 ① 近日，强生公司向FDA递交了Tremfya（古塞库单抗），治疗中重度活动性溃疡性结肠炎成人患者的补充生物制品许可申请；② 该申请基于3期临床试验QUASAR研究的结果，Tremfya在症状缓解、疲劳改善及疾病活动性指标上具有统计学和临床意义的改善；③ 古塞库单抗是一款通过选择性抑制IL-23信号传导的人源化单克隆抗体，已在多国获批用于治疗中重度斑块状银屑病及银屑病关节炎；④ 安全性结果与Tremfya在获批适应证中的已知安全性一致，未发现新的安全信号。 【原文信息】 速递 | 溃疡性肠炎患者临床缓解率近80%！强生IL-23抑制剂向FDA递交监管申请 2024-03-13 , 药明康德 果胶、柑橘纤维生产商「莱檬生物」完成逾亿元人民币Pre-A轮融资 ① 近日，广州市莱檬生物科技有限公司（简称“莱檬生物”）完成逾亿元人民币的Pre-A轮融资；② 本轮融资由广垦太证、天河基金、晟弘十号和中鑫泰谷共同投资；③ 融资资金将用于扩大企业生产规模、拓展国内外市场和推进果胶产业链深化布局；④ 莱檬生物成立于2018年，是一家将柑橘果渣、果皮“吃干榨净、变废为宝”生产出优质果胶、柑橘纤维的创新型科技企业；⑤ 该公司是国内唯一一家掌握全产业链核心技术并打入欧美市场的中资果胶企业。 【原文信息】 果胶、柑橘纤维生产商「莱檬生物」完成逾亿元人民币Pre-A轮融资 2024-03-12 , Foodaily 数字理疗公司Mahana Therapeutics收购Cara Care ① 3月13日，数字理疗公司Mahana Therapeutics宣布，收购位于德国柏林的慢病管理公司Cara Care；② 通过此次收购，Mahana Therapeutics公司慢病管理范围得以扩大，包括对肠易激综合征、乳糜泻和胃灼热等患者的管理；③ Cara Care公司开发了一款针对消化系统疾病的数字理疗手机应用，涵盖药物管理、饮食和心理健康干预等模块；④ 此外，收购将加速Mahana Therapeutics公司在欧洲市场的布局，而这一市场数字化慢病管理的医保覆盖力度要比美国市场大的多。 【原文信息】 Mahana Therapeutics acquires Berlin's Cara Care, expanding digital treatment for chronic conditions 2024-03-13 , Tech eu 私募基金公司Linden Capital Partners收购Alcresta ① 3月12日，专注于大健康产业的私募股权投资公司Linden Capital Partners宣布，完成对Alcresta Therapeutics公司的收购；② Alcresta Therapeutics是一家专注于开发治疗胃肠疾病和罕见病患者药物的生物医药公司；③ Alcresta Therapeutics公司推出的新一代RELiZORB固定化脂肪酶药筒获得了FDA上市许可，预计2024年第二季度上市；④ RELiZORB酶药筒能够增加患者肠内脂肪和脂溶性维生素的吸收，并且可以兼容多种肠内营养配方食品和丸剂。 【原文信息】 Linden Capital Partners Acquires Alcresta Therapeutics, Inc. 2024-03-12 , PR Newswire 乐普诊断：幽门螺杆菌抗原检测试剂盒成功获批 ① 近日，北京乐普诊断自主研发的“幽门螺杆菌抗原检测试剂盒”获得国家药监局批准，成功取得医疗器械注册证；② 该产品可用于医疗端检测及消费者自测，操作简便，10-20分钟内可迅速获取准确结果，为用户提供便捷无痛的自测体验；③ 该产品将增强公众对胃癌早期预警与防控的能力，成为守护国民肠胃健康的重要工具；④ 乐普诊断致力于提供便捷、高质量的家庭健康检测方案，未来将继续提供专业级快速诊断产品及慢性病管理服务。 【原文信息】 乐普诊断幽门螺杆菌抗原检测试剂盒成功取证 2024-03-13 , 乐普医疗 感谢本期日报的审核者：mildbreeze，九卿臣，RZN，圆圈儿，章台柳，Richard，lxx 点击阅读过去10天的日报： 0313 | 朱书/潘文等Cell子刊新发现：肠菌胆汁酸代谢如何影响大肠癌抗肿瘤免疫？ 0312 | 65分综述详解ILC3：守护肠道健康的重要免疫细胞 0311 | 分析81万人数据：根除幽门螺杆菌，还能防肠癌？ 0310 | 癌症治疗中的饮食干预：评估252项临床试验有何发现？ 0309 | AGA最新指南：基于粪便菌群的疗法在胃肠疾病中的应用 0308 | Lancet综述：炎症性肠病患者的孕期指南 0307 | 今日Nature：白色念珠菌"定居"肠道的秘诀 0306 | 肠道菌群如何代谢胆汁酸？17页高分综述一文读懂 0305 | Cell子刊：肠炎如何影响肠菌DNA"开关"？ 0304 | 《自然·医学》新发现：菌株水平的肠菌特征，为跨癌症免疫治疗提供助力

近年来，DNA 编码库 (DEL) 发现平台已成为一种强大的苗头化合物识别技术。它已成为小分子药物发现以及 HTS 和数据挖掘等其他策略的主要并行工作流之一。对于许多在 DEL 领域工作的研究人员来说，通过 DEL 筛选发现的许多苗头和先导化合物以独特且前所未有的结合模式与靶蛋白结合。本篇综述，作者分析和讨论最近发表的针对重要临床分子靶点进行的 DEL 筛选。观察到的显着趋势，包括来自 DEL 筛选的抑制剂具有高度选择性和采用新颖的结合模式的明显趋势，与该领域的当前状况和未来考虑因素一起强调和讨论。1.DEL背景介绍筛选，即对分子集合进行测试以发现具有所需活性的化合物，仍然是小分子药物开发的基本发现方法。罗氏/基因泰克的一项研究发现，根据年份的不同，四分之一到二分之一的被发现的先导化合物系列是通过各种类型的筛选发现的。其余的大部分是通过基于知识或传统方法产生的，例如“专利破坏”。高通量筛选（HTS）是效率最高的筛选形式，在大多数年份中，占筛选衍生先导系列的大部分，而Focused筛选和Fragment筛选也有很好的代表性。DEL筛选在过去 5 年中成为潜在lead的来源。虚拟筛选方法（在出版物中标记为“从头”发现）仅占先导系列的相对较小部分（大多数年份为 0-10%）。最近对已发布的开发候选药物和筛选苗头(hit)的分析得出了类似的结论，尽管与上述分析相比，DEL 的代表性不足，这与典型的苗头到候选(hit-to-candidate)时间线并不不一致。筛选通常被描述为“探索”“化学空间”体现在手头的分子集合中。化学空间是巨大的，据估计，具有类似药物理化性质的化合物数量可能高达 10^60。由于蛋白质配体结合位点的形状和体积具有一定程度的保守性，药理学相关空间可能更小。但即便如此，潜在有用的化合物空间仍然巨大，无法使用当前的筛选方法进行有效采样。目前药物发现的 HTS 集合通常包含大约 1-300 万种化合物，比上面指出的潜在有用空间小得多。因此，必须仔细选择筛选平台中包含（和排除）哪些化合物。构建筛选集合的精确选择标准因组织而异。优先权和多样性等概念，与可开发性、溶解性、稳定性、合成可处理性和避免有害化合物相平衡，以达到组织所需的筛选平台。 由于化学空间广阔而我们探索它的手段有限，所有筛选收集都是人类深思熟虑的结果。DEL 筛选与其他方法不同，它受人类决策的影响较小。给定反应方案中可以包含的分子砌块(building blocks)的数量实际上没有限制，因为每个合成步骤的编码能力远远超过特定反应类别中商业上可用的分子砌块的数量。因此，库的规模和多样性取决于可用分子砌块的数量、反应性以及获取它们的预算。幸运的是，现代分子砌块集合的范围和多样性足以确保即使是简单的方案也可以产生多样化且有用的化合物。如果我们将可及化学空间定义为可以从市售试剂轻松组装的理论化合物的总体，那么 DEL 是让我们对可及空间进行有意义采样的唯一方法。由于组合合成的算法和大量可用的分子砌块，只需很少的合成操作就可以构建巨大数值大小的 DEL。为了了解 DEL 的规模，我们可以考虑 参考CAS 注册表。根据过去 100 年的文献和专利汇总，其 2.75 亿种化合物代表了化工企业的总体。除了类药(drug-like)有机化合物之外，它还包含配位化合物、金属、聚合物和其他在药物发现中不太感兴趣的物质。常规合成的 DEL 含有超过 2.75 亿种类药(drug-like)。因此，一次 DEL 可以筛查的化合物比现代化学史上制备和报道的化合物还要多。虽然数字大小经常被用作化学多样性的简写，但两者并不等同。有一些证据表明 DEL产率与文库大小无关。作者认为，库分子砌块的数量和多样性，而不是总体库大小，是单个 DEL 生成苗头化合物能力的关键决定因素。获得许多具有不同方案、核心和连接化学物质的此类 DEL 是总体成功率的重要因素，也是以下示例中体现的各种分子结构的关键。筛选如此超大型且结构无偏差的文库可能会产生什么后果？如果潜在的配体-蛋白质相互作用的范围有限，那么当前的 HTS 牌组可能会相当好地覆盖该范围。在这样一个世界中，配体解决蛋白质结合问题的方法有限，DEL 筛选预计会产生结合相互作用方面新颖性较低的命中结果。然而，直觉似乎表明，由于化学空间如此巨大，而我们挖掘它的能力又如此稀疏，配体-蛋白质相互作用中一定存在未开发的机会。那么，对化学空间进行更广泛的探索可以带来什么好处呢？第一个好处是能够成功发现其他苗头分子识别方法失败的靶标的配体。虽然存在 DEL 筛选案例，使得“无法成药的药物”成为可能，包括下面讨论的一个，但大多数都未发表，因此超出了本综述的观点。另一个结果：发现配体-蛋白质相互作用的新模式。如果我们真正探索化学空间中新颖且未探索的区域，那么应该能够观察蛋白质以新颖且未探索的方式做出反应。现在有大量 DEL 出版物包含结构数据，特别是晶体学数据，以便人们可以系统地探讨这一问题。在本综述中，作者检查了已发表的 DEL 筛选实验，并确定是否观察到新的配体-蛋白质相互作用。这种新颖性可以通过新的结合位点（包括变构）、已知位点的新结合模式或相互作用、不寻常的蛋白质构象或前所未有的抑制模式来例证。将检查选定的 DEL 出版物，并与之前报道的内容进行比较，评估其报道的配体-蛋白质相互作用的性质。主要包括以下4个方面:2.诱导蛋白产生新构象(c-MET, TAK1, PAD4)3. 新的蛋白-配体相互作用(BTK, RIP1, RIP2, Mer )4. 新的结合位点(PAR2, WIP1)5. 新的结合模式诱导二聚化(ATAD2)2.诱导蛋白产生新构象2.1 c-METc-MET（间充质（至）上皮转化因子）是一种受体酪氨酸激酶，参与调节多个关键细胞过程，包括生长、运动和存活。众所周知，这种激酶的失调在许多人类癌症中发挥着重要作用。已经公开了许多c-MET小分子抑制剂，并且一些已被批准用于治疗c-MET驱动的癌症。根据它们与 c-MET 的结合方式，这些抑制剂大致可分为两类：I 型或 II 型。已批准的 I 型抑制剂，包括克唑替尼、沃利替尼、卡马替尼和替波替尼，已知或预期可与 c-MET 的 ATP 结合位点结合，并通过 π 堆积到位于激酶 A 环（激活环）内的酪氨酸残基 (Y1230) 上来实现极高的选择性。II 型抑制剂，如卡博替尼（已批准）或福替尼（目前未批准），也与 ATP 位点结合，但另外延伸到活性位点更深处，取代了 A 环的保守“DFG”肽基序。虽然 I 型抑制剂被证明是有效的，但获得性耐药突变形式的 c-MET 的出现提出了重大挑战，目前需要能够抑制野生型和耐药突变体形式的激酶，同时保持高激酶组(kinome)选择性的抑制剂。为此，阿斯利康的研究人员与 X-Chem 的研究人员合作，筛选了一个 DNA 编码的化学库平台（即多个 DEL 的集合），该库由超过 1000 亿种针对野生型和耐药 D1228V 突变体筛选。对筛选结果进行分析后，选择外消旋化合物1进行脱 DNA 合成（图 1a），随后的 SPR 分析确认该化合物与 c-MET 结合。然后尝试进行结晶实验（重点关注 D1228V 突变体，1具有更高的亲和力），得到 2.01 Å 的晶体结构（图 1 b）。晶体结构分析显示化合物1与激酶的铰链区结合并延伸至后袋，表面上类似于 II 型抑制剂的结合模式。然而，αC 螺旋似乎采用了一种非常不寻常的构象，重新排序形成两个正交螺旋（如图 1b中的红色所示），而不是激酶 αC 螺旋通常看到的单螺旋（以灰色显示）如图 1 b)所示。然后分离活性对映体（如晶体结构所示）（产生化合物2）并进一步分析。在体外生化酶测定中进行测试时，发现2抑制野生型和 D1228V c-MET，IC 50值分别为 0.9 和 0.09 μM。有趣的是，针对一组约 140 个激酶的激酶选择性评估为2，表明该化合物对 c-MET 具有高度选择性，与晶体学观察到的不寻常结合模式一致。因此，这项工作强调了 DEL 筛选发现抑制剂的能力，这些抑制剂不仅具有新颖的结合模式，而且具有良好的药理学特性（例如高靶点选择性）。图 1.(a)通过针对野生型和D1228V c-MET 的  耐药突变体筛选 DNA 编码文库，发现了 c-MET抑制剂1和2的化学结构。(b) 与化合物1结合的 D1228V c-MET 的晶体结构，突出显示在该复合物中观察到的高度不寻常的 αC 螺旋构象（红色，PDB:8ANS）。为了进行比较，灰色显示了由沃利替尼结合的 c-MET 晶体结构中的 αC 螺旋（PDB:6SDE），显示了该螺旋的典型构象。2.2 TAK1TGF-β 激活激酶 1 (TAK1)，也称为 MAP3K7 和 MEKK7，是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，参与调节先天性和适应性免疫反应、神经褶皱形态发生、血管发育和肿瘤发生。TAK1可以被TGF-β激活，并促进多种促炎细胞因子（例如 TNF-α、TLR 配体、LPS 和 IL-1）的下游信号传导。TAK1 与 TAK1 结合蛋白 1 (TAB1) 形成稳定的复合物，并触发 TAK1 激酶活性。(TAK1 抑制剂的治疗潜力已被研究用于治疗胰腺癌、卵巢癌,和乳腺癌以及炎症性疾病。已报道了几种 TAK1 抑制剂，包括天然产物 5Z-7-oxozeaenol，这是一种不可逆共价抑制剂，可与 TAK1 活性位点半胱氨酸残基结合。该化合物表现出细胞活性；然而，它缺乏选择性，因为它结合许多其他具有类似活性位点半胱氨酸的激酶。最近的研究描述了 I 型和 II 型激酶抑制剂，例如takinib。这些是从各种筛选实验中鉴定出来的，并且通过基于结构的药物设计（SBDD）来帮助优化它们的效力。尽管付出了巨大的努力，但仍未实现激酶选择性和细胞效力的正确组合。为了从头发现新型 TAK1 抑制剂，发起了 DEL 筛选。将目标 TAK1-TAB1 融合蛋白作为文库池，对 21 个不同的 DNA 编码化学文库进行 DEL 筛选。追求平行筛选条件，包括不同的靶标浓度和 5Z-7-oxozeaenol 的存在。DEL 筛选产生了大量丰富的配体，数据分析和分析揭示了可操作的可能配体以进行后续跟踪。优先合成的没有编码标签的化合物之一是3（图 2a），它源自具有两个多样性化学循环的 376 万种化合物的库。图 2.(a) TAK1 DEL hit 3及其类似物的结构。在 10 μM ATP 存在下使用 TAK1-TAB1 融合蛋白进行生化 Lantha screen 测定。(b) 在撰写本综述时蛋白质数据库中可用的所有 TAK1 晶体结构的叠加（总共 22 个结构）。DEL 命中的晶体结构（PDB:7NTH和7NTI ) 的颜色为绿色。所有其他 TAK1 晶体结构均描绘为 白色 丝带，具有先前报道的 I 型 TAK1 抑制剂 (PDB:4L53 以白色显示为代表性的非 DEL 衍生抑制剂。从 DEL 衍生的抑制剂到铰链区（hinge region,残基 Ala107）的氢键显示为黑色破折号。化合物3的生化检测 IC 50值为 1.3 μM，根据其 DEL 选择性曲线被假定为 I 型结合物，并作为后续构效关系 (SAR) 探索的起点。据推测，酰胺羰基和吡咯氨基与TAK1的铰链区相互作用，而吡咯烷环在后袋中产生疏水相互作用。N-甲基酰胺的DNA接头区域预计最有可能暴露在溶剂中。将吡咯核心修饰为咪唑部分产生了其密切类似物4（图 2a）。随后，获得了与 TAK1 结合的化合物4的 X 射线晶体结构，这为产生化合物5（图 2a）的系列 SBDD 铺平了道路，其TAK1 生化检测 IC 50为 2 nM（在测定检测限） 。4和5均以I 型方式与 TAK1 的铰链结合，通过其咪唑 NH 和酰胺羰基作为供体-受体对与 Ala107 的主链相互作用（图 2b，绿色）。化合物4和5均诱导铰链区的独特构象，其中 Ala107 相对于之前的 TAK1 翻转结构。这种翻转的构象将铰链主干从其他结构中观察到的位置移开（图 2b，白色与绿色卡通），作者推测这种差异可能导致4和5对 TAK1 相对于其他激酶的高选择性。总之，在 DEL 筛选中发现的一系列 I 型 TAK1 抑制剂揭示了铰链区独特的结合模式，与其他已知的 TAK1 抑制剂相比，这可能有助于这些 DEL 衍生化合物具有优异的激酶组选择性。2.3 PAD4PAD4（肽基精氨酸脱亚胺酶 4）是五个PAD家族蛋白质（PAD1-4 和 PAD6）的成员之一，这些蛋白质通过带正电残基的钙依赖性脱亚胺作用对肽基精氨酸残基进行翻译后修饰，得到中性瓜氨酸残基。虽然该蛋白家族广泛分布于全身并参与许多重要的生理和病理过程，但 PAD4 在骨髓、淋巴组织和血液中表达最高，并在 NETosis (中性粒细胞胞外陷阱)中发挥关键作用。底物类似物的早期研究确定卤代脒6和7是 PAD4 的不可逆抑制剂（图 3a），其活性一般，且对其他肽基精氨酸脱亚胺酶的选择性较差。2015 年，葛兰素史克 (GSK) 报道了一种新型结构的选择性 PAD4 抑制剂，对缺钙蛋白仍具有活性。在存在和不存在钙的情况下针对 PAD4 筛选 GSK DNA 编码文库集合，结果发现了8（IC 50：3.2 μM，图 3 a）。图 3.(a) PAD4 抑制剂的化学结构，包括 DEL 衍生化合物8和9。(b) 与9结合的 PAD4 的晶体结构（PDB: 4×8G）。抑制剂和蛋白质之间的关键极性相互作用显示为 黑色破折号。残基 633–645 为红色。该区域有助于9与 PAD4 的结合，在 apo-晶体结构中是无序的。苯并咪唑环系统上的取代和氮杂吲哚核心的引入导致类似物的活性得到改善（9，IC 50：0.2 μM，图 3 a）。对9与人 PAD4的晶体结构分析突出了许多关键相互作用，这些相互作用解释了观察到的 SAR 并有助于进一步完善该分子（图 3 b）。此外，X射线结构显示，小分子的结合诱导了蛋白质区域的先前未见的构象。在没有钙的情况下，残基 633-645 是无序的；然而，9被认为稳定了蛋白质的这个区域，这些残基形成了 β-发夹构象（图 3b中的红色），允许两个亲脂残基（Phe634 和 Val643）与配体相互作用。这被认为是这些化合物相对于 PAD 家族其他成员的选择性的根源，因为 Phe634 不存在于 PAD1-3 和 PAD6 中。3. 新型蛋白质-配体相互作用3.1 BTKBTK 是一种细胞质非受体激酶，在 B 细胞受体 (BCR) 信号通路中发挥关键作用，从而在 B 细胞以及其他造血细胞的分化中发挥重要作用。众所周知，BTK 的上调会导致多种血液癌症的发生，包括慢性淋巴细胞白血病 (CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤 (SLL) 和肥大细胞淋巴瘤 (MCL) 等。因此，BTK 作为癌症药物靶点受到了相当大的关注，迄今为止已有五种小分子抑制剂被批准用于治疗各种血癌。尽管这些批准的药物被证明非常成功，但人们仍然希望发现更多安全性更高的 BTK 抑制剂，既可以作为癌症治疗药物，也可以用于治疗肿瘤学以外的疾病，例如自身免疫性疾病和炎症性疾病。为此，Cuozzo 等使用多重平行选择条件对 BTK 筛选了一个由超过 1.1 亿种化合物组成的 DNA 编码化学库。这导致了化合物10的鉴定，该化合物脱 DNA合成后进一步表征（图 4a）。10在探针置换测定中显示出令人印象深刻的（特别是对于未优化的初级苗头分子来说）IC50 =0.55 nM，并且在使用相关细胞系进行细胞测定时进一步显示出优越的活性（低nMIC 50）和安全边际。BTK 与10复合物的共晶结构，表明该抑制剂与激酶的 ATP 结合位点结合，与铰链区 M477 的主链 NH 以及 D539 的侧链形成氢键以及 P 环 F413 的主链 NH（图 4b）。特别值得注意的是，四氢-β-咔啉部分被认为占据了由 P 环重排形成的子口袋(subpocket)，之前尚未发现有抑制剂占据该子口袋（图 4c，蓝色椭圆形） ）。作者随后假设，这种以前未观察到的结合模式可能是10对 BTK 的高结合亲和力的基础。总体而言，这项工作代表了 DEL 筛选的一个很好的例子，该筛选产生了针对经过验证的重要药物靶标的新型高活性小分子抑制剂，并具有独特的结合模式。图 4.针对BTK的DEL筛选。(a) BTK 抑制剂10。(b)BTK结合的10 的晶体结构（PDB: 5U9D）。(c)10时与当时所有 BTK-配体复合物的结构比对，其中10显示为蓝色棒状，所有其他化合物显示为灰线。10的四氢-β-咔啉部分的蓝色圈出。3.2 RIP1激酶RIP1 激酶或 RIPK1，最近才发现作为炎症、细胞凋亡和坏死性凋亡的重要调节因子。由于其在这些过程中的作用，RIPK1目前被认为是治疗一系列急性和慢性炎症性疾病的有前途的药物靶点。第一个 RIPK1 小分子抑制剂是所谓的“necrostatins”， 2013 年报道了这些化合物与 RIPK1 的晶体结构。这些晶体结构表明necrostatins（和类似物）与激酶活性位点深处的亲脂性口袋结合。然而，这些化合物对 RIPK1 的活性相对较弱（IC 50值在亚 μM/高 nM 范围内），这促使 GSK 的研究人员通过生化筛选一组针对 RIPK1 的激酶小分子，试图发现这种酶有更好特性的抑制剂。发现一系列 II 型激酶抑制剂，尽管这些抑制剂显示出显着提高的活性（与necrostatins相比），但被认为作为进一步优化的先导化合物不是最理想的（主要是由于这些化合物的分子量相对较高）。为了进一步尝试发现具有优化临床应用潜力的 RIPK1 抑制剂，GSK的研究人员随后筛选了一个 DNA 编码的化学库，其中包含约 77 亿种针对 RIPK1 的化合物。对筛选结果进行分析后，一系列苯并氧氮杂酮被认为是有希望的苗头分子。在基于 FP 测定中，脱 DNA合成和对命中化合物11的评估（图 5a ），提供了支持 IC 50=10 nM ，对11抑制 RIPK1 酶活性的能力的评估产生了优越的 IC50（特别是对于 1.6 nM 的主要苗头分子。图 5. (a) 11的化学结构，是通过筛选针对 RIPK1 的 DNA 编码化学库组而发现的。(b)各种RIPK1抑制剂的结合模式比较。RIPK1与11（PDB: 5HX6，绿色碳）结合，II 型 RIPK1 抑制剂（PDB:4NEU，蓝色碳），以及与 necrostatin 类似物结合（PDB:4ITH，红色碳）。黑色虚线表示从11到残基D156的主链NH的氢键。然后确定了11与 RIPK1 复合物的晶体结构，揭示了与先前公开的 RIPK1 抑制剂明显不同的结合模式（图 5b）。发现11的苯基与类似的necrostatin（和类似物）基团结合到相同的亲脂性后袋上，然而，发现苯并氧氮杂酮部分向激酶的铰链区（腺嘌呤环所在的区域）延伸。其天然底物 ATP 预计会结合），但与之前公开的 II 型化合物不同，未发现与铰链区域形成接触。因此，这种结合模式将11归类为“ATP 竞争性 III 型”抑制剂，当时这对于 RIPK1 抑制剂来说是独一无二的。对11 种激酶组对超过 450 种激酶的选择性的评估表明，该化合物对 RIPK1 具有精确的选择性，即使不是完全选择性的。此外，其理化和 DMPK 特性也被确定为有利的，这标志着11是一个有希望的候选者，可以进一步优化为潜在的临床候选者。事实上， 11的进一步优化类似物已进入临床试验，强调了 DEL 筛选能够产生关键药物靶点的临床候选药物的能力，而之前的替代性命中发现尝试并未成功（即未能成功发现具有合适特性的抑制剂）。3.3 RIP2激酶RIP2 激酶或 RIPK2是一种细胞内激酶，已被确定为模式识别受体 NOD1 和 NOD2（包含核苷酸结合寡聚化结构域的蛋白 1 和 2）的关键信号传导伴侣。ATP 驱动的 RIPK2 自身磷酸化激活下游信号转导。针对 NOD/RIP2 通路的 RIPK2 抑制剂已被证明可以抑制下游细胞因子的产生；因此，RIPK2抑制代表了治疗炎症性疾病的一种有吸引力的治疗策略。通过筛选 GSK 已知的系列激酶抑制剂，已鉴定出2类RIPK2抑制剂，包括 I型和 II型抑制剂。(虽然这些抑制剂，例如12（SB-203580，一种p38 MAPK抑制剂，见图6a），erlotinib和gefitinib（EGFR 激酶抑制剂）可有效抑制 RIPK2 并阻断 NOD2 驱动的细胞因子产生，这些药物具有广泛的激酶活性，使其不适合作为选择性 RIPK2 抑制剂用于治疗炎症的药物用途。图 6.(a) RIPK2 抑制剂的结构，13是通过 DEL 筛选发现的。(b) RIPK2-12 (SB-203580, PDB: 5AR4) 和 RIPK2-13 (PDB: 5AR5) 复合物的重叠结构，突出显示13在P环( S25) 之间的 ATP 结合位点中独特的双齿相互作用和铰链区域（M98）。抑制剂13是一种新型苯并咪唑结构（图 6a），是通过针对 RIPK2 筛选 GSK DEL 集合而发现的。RIPK2-13复合物的 X 射线结构显示13是 I 型激酶抑制剂，尽管以非典型方式结合 RIPK2（图 6b）。13拥有一个不寻常的甲基醚铰链结合基序，接受来自 Met98 的主链 NH 的氢键，而苯并咪唑 N3 与 Ser25 的侧链羟基（位于激酶 P环内）形成关键的氢键相互作用。13的这种结合模式被认为对于激酶抑制剂来说是非常不寻常的（可能是因为在整个激酶组的 P 环内这个位置丝氨酸的作用较少），研究人员表示这种不寻常的结合模式可能有助于与其他 RIPK2 抑制剂相比，13的激酶选择性高，这是该领域的一项显着成就。3.4 MerMer 和 Axl 属于受体酪氨酸激酶 TAM 家族。它们都与免疫反应的功能有关，并且 Mer 和 Axl 抑制的组合作为增强当前免疫疗法的有吸引力的机制而引起了人们的兴趣。Mer 由肿瘤相关巨噬细胞表达，Mer 的激活促进从 M1 型巨噬细胞极化至原肿瘤 M2 型巨噬细胞，从而通过胞吞作用导致凋亡细胞清除。通过 Mer 抑制逆转这种巨噬细胞极化过程应该能够恢复免疫介导的肿瘤抑制。虽然 Axl 活性本身不是致癌驱动因素，但它在免疫调节中发挥着复杂的作用，可以抑制细胞因子释放、Toll 样受体信号传导以及抗原呈递树突状细胞激活 T 细胞。因此，预计肿瘤微环境中 Axl 的抑制也有利于增强免疫反应。虽然小分子 TAM 激酶抑制剂已进展到临床，在 TAM 家族和更广泛的激酶组中的不同程度的选择性表明，仍然明确需要高度选择性的双 Mer/Axl 激酶抑制剂来评估其在癌症免疫治疗中的使用。因此，阿斯利康实施了全面的领先一代的开发策略，包括虚拟筛选、FBLG、数据挖掘(data mining)、HTS 和 DEL 筛选。虽然数据挖掘和HTS在发现有效的 Mer 激酶抑制剂方面取得了成效，但这些努力并未识别出具有足够选择性和可开发性的化合物来。DEL 筛选与其他苗头分子筛选实验并行运行，利用 20 个选择条件对超过 900 亿分子的库进行筛选。该方法旨在探测有和无 ATP 的多个 Mer 构建体，并根据几种脱靶蛋白质结果分析。该数据集与全面的下游筛选级联相结合，实现了有效的分类过程，以重点关注具有所需的双Mer 和 Axl 抑制选择性特征的苗头分子，并且针对主要反靶标 Flt3 的选择性裕度超过 50 倍（图 7a )。在解析与 Mer 结合的命中的 X 射线晶体结构后，可以看到明显的结合模式的多样性（图 7b）。图 7.(a) 通过 DEL 筛选发现的 3 Mer 激酶抑制剂的化学结构。(b) 所有三个苗头分子的晶体结构叠，显示Mer与14（红色碳，PDB:7AW3）、15（绿碳，PDB:7AW2）和16（蓝碳，PDB: 7AW4 ）复合物中的不同结合模式）。虽然以14为例的氮杂吲哚系列在 TAM 家族激酶中显示出合适的活性，但在针对更广泛的激酶组进行筛选时发现它有些混杂，考虑到 I 型结合模式，这并不意外（图 7b，洋红色碳） ）。15被发现采用I1/2型激酶抑制剂的结合模式特征（图7b，绿色碳）。在铰链区与 Met674 形成氢键相互作用，而分子的其余部分向 αC 螺旋延伸，同时保持 DFG-in 构象。这只是据报道采用这种 Mer 结合模式的第二种抑制剂。从 DEL 筛选中鉴定出的第3种化学型以化合物16为例。它源自包含两组氨基酸构建模块的 3 循环文库。在 Km和高（高于 K m ）ATP 浓度下的生化 Mer 测定中观察到缺乏与 ATP 竞争。该化合物与 αC 螺旋附近的变构袋结合，促进 αC 螺旋向外构象，与 ATP 袋中的铰链区没有相互作用（图7b，蓝色碳）。这代表了 Mer 激酶抑制剂的一种新的结合模式。化合物16与 αC 螺旋上的催化 Lys619 和保守的 Glu637 发生极性接触。三氟甲基苯基团占据 DFG-Phe 的口袋，激活环处于 DFG-out 构象。与 I 型抑制剂相比，这种 III 型结合模式赋予 Mer 和 Axl 双重效力，并对多种激酶具有出色的选择性。总之，DEL 筛选提供了多种结构上不同的苗头分子，这些苗头分子具有跨正构结合位点的不同结合模式，涵盖了更常见的 I 型、记录较少的 I1/2 型，以及独特的 III 型 Mer 激酶抑制剂。与现有的 Mer 激酶抑制剂相比，I1/2 型和 III 型都具有大大改善的选择性，咪唑并吡啶系列已开发为有效的体内探针化合物，并纳入免疫肿瘤学功效模型。3.5 ATXATX，也称为 ENPP2（外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族成员 2），可将溶血磷脂酰胆碱 (LPC) 转化为生物活性磷脂衍生物溶血磷脂酸 (LPA) 和胆碱。LPA 作为细胞外信号分子，通过激活 LPA 受体发挥其生物活性。ATX/LPA 轴由于涉及多种疾病领域，例如癌症、疼痛，纤维化，和炎症。在特发性肺纤维化 (IPF) 患者的肺部观察到 ATX 水平升高，一种死亡率高且无治愈方法的疾病。此外，ATX 抑制剂有望成为抑制肿瘤进展的一种有吸引力的治疗策略。学术和工业组织已报告了几类 ATX 抑制剂。ATX 抑制剂可分为脂质样结构，其特征是具有酸性极性头部的线性亲脂尾部（例如 PF8380、BI-2545）、吲哚/吲唑衍生的 ATX 抑制剂和其他化学型包括 GLPG1690 ( 17 ),一项 3 期临床候选药物，最近由于获益-风险问题而被终止。在对 2.25 亿成员的编码化学库进行 DEL 筛选中发现了一类新的 ATX 抑制剂。选择活动产生了丰富的成果，并且出现了几类结构独特、高度富集的化学型作为假定的结合分子。无编码 DNA 标签的富集样本的合成产生了高效的 ATX 抑制剂。苗头系列的 SAR 探索以选择输出为指导，进一步优化导致先导化合物18（图 8a）具有适合动物模型测试的 ADME 特性。图 8. (a) ATX及抑制剂的结构：18是 DEL 筛选发现的。(b)与 ATX 结合的18的晶体结构（蓝碳，PDB:6W35），覆盖17（GLPG1690，黄碳，PDB:5MHP）和 PF-8083（红色碳，PDB :5L0K）。以 1.98 Å 的分辨率获得了18与人 ATX的共晶结构（图 8 b），这揭示了该先导化合物的独特结合模式。与之前报道的结构如 PF-8380 或 BI-2545 不同，其中苯并恶唑烷酮的位置和苯并三唑部分完美地叠加并与 Zn 结合口袋中的催化锌离子之一接合，18延伸穿过结合位点以占据自分泌运动蛋白的疏水口袋和疏水通道。与GLPG1690类似，18不与Zn结合口袋中的锌离子结合。有趣的是，18在疏水口袋和疏水通道中的轨迹与 GLPG1690 的结合元件不同（图 8b）。2-氟-5-三氟甲基苯基取代基占据疏水袋，而乙内酰脲基团羰基氢键连接至 Tyr83 的侧链。吲唑基团指向溶剂并与 Ser82 形成氢键，并与 Phe250 形成边对面 π-π 相互作用。正如所报道的，从丰富的 DEL 筛选结果中获得的 SAR 观察加速了从苗头到先导分子的开发，并且先导化合物18 (X165) 很容易被优化为候选质量的化合物。3.6 BRD4BRD4，含溴结构域蛋白 4，是溴结构域和 c 末端结构域外 (BET) 蛋白家族的成员。该家族由 BRD2、BRD3、BRD4 和 BRDT 组成，所有这些都与组蛋白尾部和其他蛋白质上的乙酰化赖氨酸残基结合。乙酰化赖氨酸作为表观遗传标记，一旦与 BET 家族蛋白结合，就会导致 RNA 聚合酶和其他转录相关蛋白募集到这些位点，从而调节转录起始和延伸。BRD4 作为肿瘤学靶点，因为它通常是血液肿瘤中癌基因（包括 Myc）表达所必需的。Bromodomains(溴结构域)是这些蛋白质中与乙酰化赖氨酸相互作用的结构元件。BRD4 包含两个溴结构域，溴结构域 1 和溴结构域 2。这两个溴结构域高度同源，结构彼此非常相似（图 9a），并且与其他 BET 家族成员中的溴结构域非常相似。BRD4 抑制剂的许多早期报告并未探讨所报告的抑制剂与溴结构域 1、溴结构域 2 或两者结合的程度。图 9.(a) BRD4 溴结构域 1 和溴结构域 2 的重叠显示两个结构域之间的高度序列和结构相似性。BRD4 溴结构域1（PDB:2OSS）为蓝色，BRD4 溴结构域2（PDB: 2OUO）为绿色。(b) 目前公开的所有 50 个 BRD4 溴结构域 2 复合物结构的叠加，其中使用亲和力介导的选择从 DNA 编码的化学库中发现的唯一化合物以蓝色显示。DNA 编码的化学文库独特地用甲氧基取代了原本保守的水分子。(c) 使用 DNA 编码化学发现的 BRD4 抑制溴结构域 2 的选择性高于对溴结构域 1 的选择性。(d) BRD4 溴结构域 2 与覆盖有 apo 蛋白（绿色）的 DEL 苗头分子 19 （蓝色）复合。在过去的十年中，文献中出现了一些关于 BRD4 溴结构域 2 选择性抑制剂的报道，尤其是因为泛 BET 溴结构域抑制剂已在一系列临床和临床前进行了研究，并显示出不理想的治疗裕度。据报道，选择性抑制剂越来越多其中最具选择性的显示出约5000倍的选择性比。其中 50 种化合物的重叠结合姿势如图 9b所示。大多数这些化合物有许多共同点，包括在乙酰基赖氨酸结合袋内结合以及与 His437、Asn433 和 Pro430 相互作用，保留四个高度保守的氢结合水分子。目前有一篇关于使用 DNA 编码化学文库来发现 BRD4 溴结构域 2 抑制剂的报告。发现初始 DEL 苗头分子的筛选旨在富集在同时结合溴结构域 1 与  溴结构域 2 的化合物。同时筛选了两个构建，其中每个溴结构域中的关键酪氨酸是突变为丙氨酸以使其失活。溴结构域 2 选择性化合物针对野生型构建体，和溴结构域 1 被突变的构建加以富集。得到一个 DEL 苗头分子 ( 19 )如图所示图 9c以及该苗头分子的优化版本 GSK040 ( 20 )，经确定其对 BRD4 溴结构域2 的选择性比 BRD4 溴结构域1 的选择性高 5000。这是迄今为止报道的选择性最强的化合物。DEL苗头分子是用 BRD4 溴结构域2 结晶的，该结构如图 9d所示，与 apo 结构重叠。甲氧基苯环充当乙酰基赖氨酸模拟物，与 Asn433 形成氢键。His437 和 Val439 与苯环之一之间发生其他相互作用。也许最值得注意的是，甲氧基延伸并取代了在该溴结构域的大多数结构中观察到的高度保守的水分子之一。这种独特的结构特征如图 9b所示，其中所有 50 个公开可用的BRD4 溴结构域 2 复合物结构已在结构上对齐（以灰色显示），其中 DEL 苗头分子19以蓝色显示。从该覆盖图可以明显看出，甲氧基独特地占据了与其中一个水分子结合的位点。同样区分这种结构，该 DEL 苗头化合物的任何部分都没有投射到 His437 和 Asn433 之间的裂缝中，而大多数其他选择性化合物被认为是在该区域内获得其选择性的。在与最初合成该化合物的两个结构单元相对应的位点以及连接子附着点上对该化合物进行了进一步优化，作者发现 GSK040 ( 20 ) 与 BRD4 溴结构域 2 的亲和力显着增加，且具有IC50值为 5 nM，选择性比 BRD4 bromodomain 1 高 5000 倍。3.7 InhA结核病每年感染数百万人，并导致 2021 年超过 140 万人死亡。在 Covid-19 大流行之前，它是全球范围内传染病死亡的主要原因。人们越来越多地观察到，结核病的病原体结核分枝杆菌(Mtb) 对常用的治疗结核病的一线疗法利福平和异烟肼具有耐药性。烯酰基-ACP 还原酶(InhA) 是异烟肼的主要靶标，通过烯酰基中间体催化酰基载体蛋白 (ACP) 的 NADH 依赖性还原，烯酰基中间体形成脂肪酸生物合成途径的一部分，对于蜡质外膜分枝菌酸的形成至关重要山地车。异烟肼是一种需要 KatG 激活的前药，与辅因子 NADH 形成共价加合物 ( 21 )。异烟肼-NADH 加合物通过与 NADH 竞争而充当 InhA 的皮摩尔抑制剂。许多多重耐药结核菌株表现出对异烟肼的耐药性，这与至少五个与异烟肼前药转化相关的基因突变有关，其中大多数突变与 KatG 基因及其上游启动子的缺陷有关。因此，人们认为 InhA 的直接抑制剂将为异烟肼耐药菌株提供结核病药物，而不会与异烟肼产生交叉耐药性。鉴定直接 InhA 抑制剂的一些早期为三氯生类似物 ( 22 )，一种常见的外用抗菌剂，针对 ACP-烯酰还原酶 (ER) 在脂肪酸合成中的重要作用。三氯生是一种过渡态模拟物，以皮摩尔亲和力与酶的 NAD+ 结合形式结合。虽然通过延伸到 InhA 的亲脂区域来成功地制造对 InhA 具有更高亲和力的三氯生类似物，但这些分子保留了三氯生的有限物理特性，因此没有得到进展。2010年代初，GSK的研究人员鉴定出了甲基噻唑系列的InhA抑制剂（23， 图10a）具有有效的酶抑制 (InhA IC 50 = 0.003 μM) 转化为细胞效力 (Mtb MIC = 0.19 μM)。与三氯生类似，该化合物结合在催化位点的 NADH 烟酰胺环上方，并与三氯生类似物一样占据疏水袋（图 10b）。2014 年发表的一项使用包含 1610 万种化合物的 DEL 的筛选确定了另外一系列 InhA 抑制剂 ( 24 )。虽然与之前的抑制剂相比，该系列与 InhA 形成了不同的相互作用，但它占据了类似于化合物23的结合位点区域（图 10b）。图 10. (a) 选定的 InhA 抑制剂：21（异烟肼-NAD 加合物）、22（三氯生）、23（甲基噻唑系列）、24（来自 GSK DEL 平台的 InhA 抑制剂）、25（吡啶-哌啶 DEL 系列）、和26（吡咯烷DEL系列）。(b) 各种 InhA 抑制剂复合物晶体结构的叠加。InhA 显示为灰色丝带，NADH 显示为带有洋红色碳的棒。InhA 结合位点的不同结合区域用彩色椭圆表示：绿色（催化位点）、蓝色（疏水性口袋）、橙色（亲水性位点）和红色（腺嘌呤相邻位点）。化合物被描绘为棒：23（PDB: 4bqp，黄色碳）、24（PDB: 4cod，橙红碳）、25（PDB: 5g0v，青色碳）和26（PDB:5g0w，橙色碳）。23和 Met98 主链之间的氢键显示为黄色虚线。之后，阿斯利康和 X-Chem 的研究人员使用该酶的 apo、NAD+ 结合和 NADH 结合形式对 660 亿个编码化合物进行了 DEL 筛选，并确定了多个化学系列。X 射线晶体学显示其中几个系列与先前确定的 InhA 催化、疏水和亲水位点结合；然而，两个系列，25和26，（图 10a）延伸到一个区域（邻近辅因子的核糖和腺嘌呤），之前没有发现任何InhA抑制剂占据该区域（图 10b，红色圆圈） ）。尽管人们对 InhA 抑制剂抱有很大希望，但有效的 InhA 抑制剂仍然难以捉摸。这可能是由于抑制剂需要模仿制造分枝菌酸（结核分枝杆菌的保护性蜡层）所需的长链脂肪酸而具有疏水性。也可能 InhA 并不像曾经想象的那么重要，并且异烟肼加合物会抑制 Mtb 内与其功效相关的其他靶标。不管怎样，这两项 DEL 研究表明如何通过与靶标进行额外的极性相互作用来使用 InhA 的其他区域并改善物理特性。4. 新颖的结合位点4.1 PAR2PAR2，蛋白酶激活受体 2，是 G 蛋白偶联受体 (GPCR) 家族的一员，当其 N 末端的蛋白水解裂解暴露出束缚的肽配体时，该受体会被不可逆地激活，然后该配体结合并激活跨膜受体领域。该 GPCR 家族与多种疾病有关，包括癌症和炎症，使其成为重大药物研究工作的焦点。PAR1 的选择性拮抗剂（vorapaxar）已上市用于预防血栓形成，但事实证明发现其他 PAR 亚型的拮抗剂更具挑战性。开发 PAR2 拮抗剂的早期努力主要集中在已知激动剂肽序列的修饰上。这项工作产生了许多肽和肽模拟物，例如 K-14585（27，图 11a）具有良好的亲和力，但 ADME 性能较差。几个研究小组报告了具有改进特性的非肽拮抗剂，但仅表现出中等活性。然而，随着一系列新型拮抗剂的鉴定取得了突破，这些拮抗剂被证明可以与跨膜区域中以前未知的变构袋结合。来自阿斯利康、Heptares 和 X-Chem 的研究小组通过跨膜区域的多个点突变创建热稳定形式蛋白，成功地对这种跨膜蛋白进行了 DNA 编码筛选。图 11. (a) 肽模拟物 K-14585 ( 27 ) 和源自初始 DEL 命中28的变构 PAR2 拮抗剂 AZ3451 ( 29 ) 的化学结构。(b) PAR2-29 复合物的晶体结构（ PDB: 5NDZ）。图29被描绘为具有蓝色碳的球体，其中正位结合剂AZ8838以洋红色显示，取自PDB:5NDD。该筛选采用了蛋白质的两种变体，其中一种在捕获到树脂上之前暴露于溶液中的编码文库，而另一种在引入文库之前预先捕获到树脂上。在使用预捕获蛋白质的条件分析中鉴定出一组有趣的结构相关的苯并咪唑。通过分析 DNA 接头偏好获得了有关结合相互作用的更多信息。苗头分子来自同时使用芳基和烷基 DNA 连接体的文库，数据表明优先选择芳基连接体。当化合物28 (IC50 = 0.090 μM) 显示良好的拮抗剂活性而甲基酰胺无活性 (IC50 > 15 μM)时。通过探索苯环上的取代来改进这一点，得到了改进的变构拮抗剂 AZ3451（29，IC50 = 0.023 μM）。有趣的是，苯并咪唑家族化合物的概况推测它们与已知的拮抗剂具有竞争性，但是当获得29与 PAR2 复合物的晶体结构时（图 11b），发现它在跨膜内占据了一个新的结合袋-不与正构位点或其他已知的变构袋重叠的区域。与已知拮抗剂的竞争被认为源自 GPCR 与结合位点之间的变构通讯。总之，这项工作提供了 DEL 筛选能力的另一个例子，能够以前所未有的结合模式找到重要药物靶标的新颖、高活性苗头分子。4.2 WIP1Wip1，由 PPM1D（镁依赖性蛋白磷酸酶 1δ）编码）是一种具有致癌活性的丝氨酸/苏氨酸磷酸酶。Wip1 充当 DNA 损伤反应途径中关键蛋白（例如 p53、p38 MAP 激酶和 ATM）的负调节因子。与 Wip1 作为癌基因的功能一致，PPM1D 的扩增和过度表达已在多种人类癌症类型中得到证实，包括乳腺癌和卵巢癌。在人类原发性癌症中也发现了功能获得性 Wip1 突变。这支持了这样的假设：抑制 Wip1 将是抑制肿瘤生长和进化的一种有吸引力的机制。虽然丝氨酸/苏氨酸磷酸酶是有吸引力的治疗靶点，但它们往往具有高度保守的催化结构域，这使得选择性、竞争性抑制剂的开发具有挑战性。早期的 Wip1 抑制剂由 Yamaguchi 等人从 Wip1 的天然的底物序列衍生而来。这些环状磷酸肽旨在通过模仿 p38 MAP 激酶的 pTX pY 序列中的磷酸化苏氨酸来靶向催化位点。UNG2 被证明是 Wip1 的特异性底物，并且在对该分子进行进一步改进后，实现了Wip1 的Ki为 110 nM 的活性。可以证明比 PPM1A 具有一定的选择性，但这与 PPM1D 的抑制效果降低 30 倍相平衡。由于这些抑制剂负电荷高，细胞通透性差，因此其使用受到限制。GSK 报告了通过生化和生物物理筛选鉴定出的一系列小分子 Wip1 磷酸酶抑制剂，证明了平行筛选方法的综合协同作用。对全长 Wip1 进行的 DNA 编码文库筛选，鉴定出一种有效的 Wip1 抑制剂，IC50值为13 nM（30，图 12）。同时，进行了生化高通量筛选，使用截短的 Wip1 测量人工底物的水解，并鉴定出与 DEL 命中具有重叠特征的化合物，IC50为 361 nM。这些独立发现的苗头分子被合并成包含类氨基酸核心区域的系列，该系列被指定为加帽氨基酸（CAA）系列。发现对 Wip1 的30抑制与二磷酸荧光素 (FDP) 不具有竞争性，这表明 CAA 化合物在催化活性位点之外结合。令人高兴的是，这种变构特征似乎转化为对两个密切相关的 PP2C 家族成员 PPM1A 和截短的 PPM1K（磷酸酶结构域）的优异选择性。对一组 21 种磷酸酶也没有观察到抑制作用 (IC50 > 30 μM)。化合物30的细胞渗透性和药代动力学可以通过适度的结构变化进行适当调整，从而开发出 GSK2830371 ( 31 )，这是第一个报道的口服活性 Wip1 磷酸酶变构抑制剂。这种命中发现方法已经证明了亲和力筛选识别新变构位点结合物的能力，其中正构位点的选择性预计会阻碍药物开发，而先导优化的命中例证了 DEL 空间提供高度精细的机会的机会并在第一时间就获得了强有力的打击。图 12.变构 Wip1 抑制剂 ( 30 ) 的化学结构和用于产生 GSK2830371 ( 31 )的转化虽然目前还没有Wip1蛋白成功结晶的报道，但随后人们努力通过其他方式阐明GSK2830371的结合机制。使用计算模型和功能诱变的综合研究与生化和生物物理测定的结果相结合。这些结果表明，31通过与铰链区的相互作用，这是 PPM1D 所特有的，导致摆动区运动并将其锁定为单一的非活性构象。虽然31诱导这种构象变化的机制尚不清楚，但我们可以推测，这可能是由于配体与蛋白质的多个位点结合并充当“分子胶水”而引起的。5. 诱导二聚化的新型结合模式5.1 ATAD2ATAD2（ATP 酶家族，含 AAA 结构域的蛋白 2）也称为 ANCCA（AAA 核共调节器癌症相关蛋白）是一种表观遗传读取器，与组蛋白上的乙酰化赖氨酸结合，从而影响转录。由于与 c-Myc 共扩增，ATAD2 在许多癌症中过度表达，是转录因子的共激活剂，包括 ERα，E2F,是结直肠，胸部和肺部，子宫内膜和卵巢部位癌症预后不良的标志。基因敲除研究表明 ATAD2 可能是一个可行的肿瘤学靶点。ATAD2 由左手四螺旋束组成，与 ZA 和 BC 环一起决定了溴结构域内的乙酰化赖氨酸结合位点。ATAD2 溴结构域在适当的序列背景下与乙酰化赖氨酸相互作用，例如已被证明可以拉低乙酰化 H3 和 H4 肽，这种相互作用可能会被结合位点内的突变破坏，并且还被用于开发 TR-FRET 测定。ATAD2 具有三个不同的结构域。酸性 N 末端区域与染色质提供紧密但非特异性的结合。AAA ATPase 结构域驱动核小体驱逐。溴结构域 (BD) 与组蛋白上的乙酰化赖氨酸结合，充当表观遗传读取器。自 2014 年以来已报道了一系列 ATAD2 抑制剂IC 50值低至个位数 nM。本质上，发现方法完全是生物物理的；NMR、X 射线晶体学或亲和介导的选择，然后使用源自四乙酰化组蛋白 H4 (BET) 的探针进行 TR-FRET，或直接进行 TR-FRET。因此，可以通过这些方法中的任何一种来发现与调节肽结合的任何位点结合的化合物。然而，除了利用 DNA 编码化学文库的方法外，所有报道的化合物都占据了溴结构域内的一组重叠位点。对这些化合物进行的每一项 X 射线晶体学研究都表明它们与一组基本一致的氨基酸相互作用，主要包括Asn1064，或者更深入地进入口袋并取代结合的水分子。唯一的例外是使用 DNA 编码化学库和亲和介导的选择发现的化合物。该化合物通过完全不同的作用机制引发其抑制作用，因为它诱导 ATAD2 溴结构域二聚化，并因此阻止与乙酰化组蛋白的相互作用，无论是在体外还是与细胞中的染色质。目前尚不清楚为什么利用 DNA 编码化学库的方法为化合物提供了如此独特的作用模式，但这可能与本研究中筛选的化合物数量非常大有关。拜耳和 X-Chem 合作使用一系列 DNA 编码化学库和亲和介导的选择来发现 ATAD2 抑制剂。总共筛选了 650 亿种化合物，其中的苗头分子来自 1.1 亿的子库。苗头分子 ( 32 ) IC50为个位数 μM，而以33 (BAY-850)为代表的后续优化化合物，通过均相时间分辨 FRET 显示低至 22 nM 的值（图 13）。通过热位移测定 (TSA)、微量热泳动 (MST)、AlphaScreen 和 BROMOscan TM 证实了靶点接合，FRAP 测定证明了 MCF7 细胞中全长 ATAD2 从染色质中的置换。BROMOscan 测定表明相对于其他含溴结构域的蛋白质具有高度选择性，并且分子筛色谱表明该化合物能够诱导单体 ATAD2 的二聚化。这种人工二聚化形式的 ATAD2 可防止与体外乙酰化组蛋白，以及细胞中染色质的相互作用。在亲和力介导的筛选中针对 GST 标签的 ATAD2 溴结构域构建体富集的命中化合物，以及在这种情况下 GST 介导的靶标二聚化也可能在发现可诱导单体ATAD2本身二聚化的化合物方面发挥了作用。图 13. BAY-850 ( 33 ) 是一种异构体选择性 ATAD2 化学探针，根据通过 DEL 筛选发现的初始命中 ( 32 ) 进行优化。6. 讨论和结论上述示例证明了 DEL 筛选输出的丰富多样性，无论是在分子结构方面，还是在结合模式、选择性和蛋白质构象方面。很难将上面提到的每个例子分为不同的类别。然而，我们可以观察到广泛的趋势，这些趋势说明了 DEL 筛选发现的分子相互作用的新颖性。其中一种趋势是蛋白质采用以前未观察到的构象，如 c-MET 和 TAK1 示例中所示。观察到的另一个趋势是 DEL 配体通过新的相互作用与蛋白质相互作用。在 BTK 示例中，该化合物与疏水性亚袋（通过色氨酸部分）结合，这在之前的配体复合物中未观察到。在同一选择实验中发现具有不同结合模式的多个配体的能力是 DEL 筛选的标志。 Mer/Axl 案例中，在一次实验中，发现了三种完全不同的激酶抑制结合模式：I 型、“I1/2”型和 III 型。新的相互作用并不局限于激酶。在 BRD4 的情况下，一个水分子被取代，该水分子在许多其他已知的 BRD4 抑制剂复合物中是保守的。此外，值得注意的是该化合物不与 H437 和 N433 之间的裂缝相互作用，而该裂缝被大多数其他 BRD4 抑制剂占据。除了寻找与已知结合口袋相互作用的新方法之外，有时 DEL 筛选还会揭示完全未知的口袋的出现。GPCR PAR2 就是这样的一个例子。就 WIP1 而言，虽然配体-蛋白质复合物无法结晶，但各种生物物理实验表明该化合物是一种变构结合剂，可以稳定非活性蛋白质构象。它通过与其他相关磷酸酶中 Wip1 独有的结构域结合，并可能通过同时与多个结构域相互作用，充当分子内“胶水”来实现这一目标。在 ATAD2 病例中观察到完全不同的抑制机制。在这里，诱导的二聚化导致了抑制。据我们所知，这种作用机制在溴结构域中是前所未有的。毫不奇怪，正如 BROMOScan 数据所示，这种独特的机制带来了高选择性。高选择性似乎与这些新颖的模式相关，因为上面讨论的几乎每个案例都表明了化合物的高选择性。虽然大多数引用的参考文献中都缺乏选择实验的详细方案，但值得注意的是，并非在所有情况下都引用了脱靶的反选择。尽管引用了 TAK、BTK、c-MET、BRD4、PAR2 和 InhA 的竞争性和/或突变体选择，但只有 Mer/Axl 报告详细讨论了其反筛选策略。总之，我们认为这些观察结果对小分子筛选的未来来说是个好兆头。随着更多构建模块的出现以及更多 DEL 的合成，我们将继续扩大可利用的化学空间。这种扩展将进一步增加选择实验导致前所未有的结合相互作用和新药理学的可能性。随着该行业应对更新、更困难的靶标，对化学空间的公正探索将成为一个有价值的工具。参考文献:https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acs.jmedchem.3c01861声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号   粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

2023年12月，根据“热心肠因子”计算的40篇必读文献。 Nature Reviews：微生物组在癌症治疗中的重要作用（综述） Nature Reviews Immunology——[100.3] ① 肠道微生物及其产物可影响如化疗、放疗、免疫检查点抑制剂和CAR-T疗法等多种癌症治疗效果；② 肠道微生物及其产物可改善癌症治疗导致的粘膜炎、结肠炎、神经毒性等副作用；③ 肠道微生物相关分子模式（MAMP）可激活NOD2等模式识别受体，驱动炎症反应；④ 肠道微生物向肿瘤和淋巴结的转移可增强免疫细胞激活，并可改变免疫检查点分子的表达；⑤ 粪菌移植、饮食、益生菌、益生元、抗生素和噬菌体等可调节肠道菌群，从而改善癌症治疗效果。 【主编评语】 微生物群影响人类健康和包括癌症在内的多种疾病的发展，而肠道菌群的组成影响癌症治疗的疗效和毒性以及治疗耐药性。发表在Nature Reviews Immunology上的一项综述指出，微生物群是决定癌症治疗疗效和治疗所引发的急性和长期毒性的关键因素，并讨论了涉及的复杂机制以及这些机制之间的相互关系。此外，文章还评估了微生物群靶向干预的潜力，以优化对癌症治疗的反应和恢复。通过深入了解微生物群与癌症之间的关系，我们有望发展出更加有效和个性化的癌症治疗策略，以提高治疗效果并减少治疗引发的不良反应。（@EADGBE） 【原文信息】 Role of the microbiota in response to and recovery from cancer therapy 2023-11-06, doi: 10.1038/s41577-023-00951-0 Nature Reviews：将微生物组纳入精准医学（综述） Nature Reviews Microbiology——[88.1] ① 菌群可作为标志物鉴定疾病易感个体，通过菌群靶向性干预调控疾病风险可用于个体化的疾病一级预防；② 量化疾病相关微生物和菌群代谢物等分子可用于疾病诊断，肿瘤等组织的低生物量菌群也有应用前景；③ 治疗疾病的菌群干预包括：补充微生物（用益生菌/元和精准营养促进有益菌、工程菌、菌群移植）、靶向性清除疾病相关微生物（如噬菌体疗法）、菌群衍生分子（如SCFA、胆汁酸等）；④ 菌群还可用于调节疗效和不良反应；⑤ 该领域仍有诸多挑战。 【主编评语】 人与人之间的个体差异驱动了精准医学的研究和发展。菌群是个体差异中的一个重要因素，在疾病的早期检测、预后预测方面具有应用前景，调控菌群也被认为可以优化个性化医疗干预。Nature Reviews Microbiology发表的这篇综述，回顾总结了微生物组数据应用于疾病精准医疗的最新研究进展，并讨论了该领域所面临的挑战、局限性和前景，推荐专业人士关注。（@mildbreeze） 【原文信息】 Utilization of the microbiome in personalized medicine 2023-12-18, doi: 10.1038/s41579-023-00998-9 Nature Reviews：发酵食品与胃肠健康（综述） Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology——[65.1] ① 发酵食品（FF）对人体健康的各个方面，尤其是胃肠道健康都有益影响，FF中的发酵过程可以产生新的化合物，例如生物活性肽和胞外多糖；② 发酵可以帮助从食物基质中去除潜在的有毒或有害化合物，将FF中的活的或死的微生物或其成分引入肠道可以带来健康益处；③ FF中有益微生物和生物活性化合物的独特组合可以通过多种方式促进胃肠道健康；④ 充分了解FF的治疗和临床潜力，需要进一步研究，包括随机对照试验和采用基于组学的方法的跨学科研究。 【主编评语】 虽然发酵最初可能是作为保存食物底物的一种手段而发展起来的，但许多发酵食品及其成分被认为对人类健康的各个方面特别是胃肠道健康具有有益的影响。近期发表于Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology的一篇综述重点讨论了发酵食品促进肠道健康潜力的机制。（@注册营养师陈彬林） 【原文信息】 Fermented foods and gastrointestinal health: underlying mechanisms 2023-12-11, doi: 10.1038/s41575-023-00869-x Nature子刊：自闭症谱系障碍和胃肠道的关联（综述） Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology——[65.1] ① 胃肠道问题与自闭症谱系障碍（ASDs）核心症状和精神问题、易怒、僵硬强迫和攻击行为等中枢介导合并症严重程度增加有关，也是ASD最常见的合并症，特别是便秘、腹泻和腹痛；② 临床前和临床研究表明，肠道菌群及其代谢物、肠道神经递质或调节剂等肠道因素在ASD中有潜在重要性；③ 影响中枢和肠道神经系统发育和功能的遗传及环境风险因素可能是ASD合并胃肠道问题的发病机制和致病因素；④ 肠道菌群或其代谢物调节是ASD潜在治疗靶点。 【主编评语】 自闭症谱系障碍（ASDs）被认为是一种中枢神经发育障碍，通过社交互动、沟通和重复行为障碍来诊断。近期发表于Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology的一篇综述概述了现有的和新出现的临床和临床前证据，这些证据强调肠道是ASD患者的一种新的机制和潜在的治疗靶点。（@注册营养师陈彬林） 【原文信息】 Autism spectrum disorders and the gastrointestinal tract: insights into mechanisms and clinical relevance 2023-12-19, doi: 10.1038/s41575-023-00857-1 Nature Reviews：孕期母体肠道菌群如何影响后代免疫发育？（综述） Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology——[65.1] ① 母体微生物群和免疫系统适应妊娠的不同阶段，母体微生物群及其DNA、细胞碎片和代谢产物，在胎儿免疫中起关键作用；② 阴道分娩过程中，母体和阴道微生物群是新生儿微生物组成的主要来源，被新生儿免疫系统识别为共生微生物，影响妊娠结局和新生儿结局；③ 口腔微生物组潜在影响孕产妇和新生儿结局；④ 母乳是新生儿出生后微生物和免疫调节化合物的主要来源，驱动其微生物群和免疫系统发育；⑤ 微生物群-免疫系统在妊娠期间的确切相互作用未知。 【主编评语】 肠道菌群在宿主代谢和免疫中具有重要作用，微生态失调影响人体生理和健康。怀孕期间的母体免疫和微生物代谢物，分娩期间的微生物转移，以及通过母乳喂养的免疫因子、微生物和代谢物的转移，是生命早期微生物和免疫训练的重要来源，对人类健康具有重要影响。目前只有少数研究直接调查了怀孕期间肠道微生物群和免疫系统之间的相互作用，以及随后对后代发育的影响。近期发表于Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology的一篇综述旨在描述母体微生物组如何影响与妊娠相关的母体、胎儿和早期新生儿的整体免疫系统，重点关注现有证据并强调当前的空白，以促进进一步的研究。（@注册营养师陈彬林） 【原文信息】 The maternal gut microbiome in pregnancy: implications for the developing immune system 2023-12-14, doi: 10.1038/s41575-023-00864-2 Nature Reviews：肠道菌群与脂肪组织的“对话”调控超重/肥胖（综述） Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology——[65.1] ① 脂肪组织分为白色、棕色和米色，在体内的能量储存、产热和新陈代谢中有不同的作用；② 环境因素对能量代谢有重大影响，其中饮食、运动和睡眠是主要因素；③ 肠道细菌参与肠道和脂肪组织之间的双向通讯，影响能量代谢、营养吸收、食欲和脂肪组织功能；④ 脂肪组织拥有自己独特的微生物群，这些微生物群因代谢健康和其他因素而异，对此深入研究可以提供新的见解；⑤ 将肠道微生物群研究从动物模型转化为人类应用面临着方法学和生物学方面的挑战。 【主编评语】 全球约40%的人口受到超重或肥胖的影响，超重和肥胖的特征是当能量摄入超过能量消耗时产生过多的脂肪堆积。一种合理的控制能量消耗的方法是调节白色脂肪组织（WAT）和/或棕色脂肪组织（BAT）的产热途径。在能够影响宿主代谢和能量平衡的不同环境因素中，肠道微生物群现在被认为是一个关键的参与者。近期发表于Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology的一项综述讨论了WAT和BAT的一般生理学，并介绍了肠道细菌和多种微生物衍生的代谢物、它们的受体和信号通路如何调节脂肪组织的发育及其代谢能力。最后，通过提出具体的关键例子来描述从实验到临床的关键挑战。（@注册营养师陈彬林） 【原文信息】 Gut microbiota in overweight and obesity: crosstalk with adipose tissue 2023-12-08, doi: 10.1038/s41575-023-00867-z Science子刊：肠道菌群对肥胖及其改善的影响（综述） Science Translational Medicine——[17.1] ① 肠道菌群包含数万亿个细菌、真菌、病毒和古细菌，肥胖患者中其丰度及多样性改变；② 啮齿动物研究明确将肠道菌群与能量处理联系起来，并表明肠道菌群在肥胖发展中的作用；③ 目前人体研究通过前瞻性、多种族纵向队列研究以表明肠道菌群与肥胖之间的因果关系；④ 研究设计的标准化、宏基因组学方法和数据库的应用、扩大研究人群以及延长随访时间是未来研究要素；⑤ 超生理剂量的代谢物、粪菌移植和个性化益生菌或可用于对抗肥胖及其不利影响。 【主编评语】 啮齿动物研究表明肠道菌群与肥胖之间存在联系，但在人体中因果关系的证据仍然很少。近日，发表在Science Translational Medicine上的这篇综述，总结了肠道菌群与肥胖发展之间联系的证据，并概述了如何从机制上了解肠道菌群在能量稳态中的作用以减少全球肥胖流行的影响。（@圆圈儿） 【原文信息】 Evidence for the contribution of the gut microbiome to obesity and its reversal 2023-11-22, doi: 10.1126/scitranslmed.adg2773 Nature：反向代谢组学方法，挖掘IBD新线索 Nature——[64.8] ① 开发反向代谢组学方法，通过合成新化合物→获得质谱图（LC-MS/MS）→搜索公共代谢组数据（MASST）→元数据分析（ReDU），揭示代谢物与表型、物种、样本类型的关联；② 对4类人体代谢物进行合成和探索，其中胆汁酸类分子的分析表明，克罗恩病中Glu、Ile/Leu、Phe、Thr、Trp和Tyr结合型胆酸升高，并在4个IBD队列中验证；③ 双歧杆菌属、梭菌属和肠球菌属等可产生某些胆汁酰胺化合物，可能通过调节T细胞的IFNγ生成和激动PXR促进肠道炎症。 【主编评语】 近年来，微生物组研究开始将重点从微生物本身转向它们产生的分子。这些分子会直接与人体细胞互作，影响宿主健康。然而，试图确定人体微生物组正在产生哪些分子是相当具有挑战性的。近日，加州大学圣地亚哥分校研究人员在Nature发表最新研究，通过结合有机合成、数据科学和质谱分析等开发出反向代谢组学新方法，发现了数百种以前从未在人体中观察到的分子，还可以较好鉴定出炎症性肠病（IBD）的生物标志物，值得关注。（@九卿臣） 【原文信息】 Reverse metabolomics for the discovery of chemical structures from humans 2023-12-05, doi: 10.1038/s41586-023-06906-8 Nature：未培养微生物中的40万个新基因家族 Nature——[64.8] ① 分析多个生境的149842个基因组，构建未培养原核生物中有重要功能和进化意义的新基因家族目录（FESNov），含404085个基因家族；② 所有FESNov基因家族都跨多个物种，呈现负选择信号，可视为新的直系同源基因群；③ 1034个共同衍征基因家族能在门纲目水平上准确区分未培养类群；④ 预测了32.4%的FESNov基因家族的功能关联，包括4349个与关键生物过程相关的高置信度关联，并实验验证了2个基因家族；⑤ 新基因家族的相对丰度谱可区分不同环境和临床状况，如发现与大肠癌相关的潜在新生物标志物。 【主编评语】 尽管微生物培养技术已取得很多进展，但地球上仍有大量未培养微生物，其基因的特征和功能在很大程度上被归为微生物“暗物质”。Nature发表的这项最新研究，对5个数据库中来自82个生境（含肠道）的近15万个细菌和古菌基因组（宏基因组组装基因组和单扩增基因组），进行了系统性地比较分析研究，编制了专属于未培养原核生物的新基因家族目录FESNov，使细菌和古菌基因家族数量变为原有的3倍，极大扩展了对未培养微生物遗传库在功能和演化方面的认知，有助于未来的宏基因组学研究。（@mildbreeze） 【原文信息】 Functional and evolutionary significance of unknown genes from uncultivated taxa 2023-12-18, doi: 10.1038/s41586-023-06955-z Nature：肠细胞处理膳食脂质，线粒体有何重要作用？ Nature——[64.8] ① 肠上皮特异性敲除DARS2、SDHA或COX10以造成肠上皮线粒体功能缺陷，可导致小鼠近端小肠肠细胞中出现大脂滴积累，影响存活；② 无脂喂养可抑制DARS2缺陷肠细胞的脂滴积累，表明脂滴源自膳食脂肪；③ 代谢追踪分析表明，肠上皮缺乏DARS2损害小鼠从肠道向外周器官运输膳食脂质的能力；④ DARS2缺陷使肠细胞中成熟的乳糜微粒减少，并破坏高尔基体，表明线粒体功能障碍可阻碍乳糜微粒从内质网向高尔基体的运输，进而导致膳食脂质在大脂滴中积累。 【主编评语】 线粒体功能障碍会导致氧化磷酸化不足和代谢缺陷，几乎可影响所有细胞类型，引发疾病。然而，线粒体在肠上皮细胞中的作用尚不清楚。Nature发表的一项最新研究，通过小鼠研究揭示了线粒体在肠上皮细胞中对膳食脂肪的运输和处理的关键作用，这些发现有助于理解线粒体病患者的肠道功能异常。（@mildbreeze） 【原文信息】 Mitochondrial dysfunction abrogates dietary lipid processing in enterocytes 2023-12-20, doi: 10.1038/s41586-023-06857-0 Nature：用菌群导向性食物改善儿童营养不良，再获新发现 Nature——[64.8] ① 分析菌群导向性辅食（MDCF-2）干预试验中营养不良儿童的肠道菌群，发现75个细菌基因组（MAG）与体重增长正相关；② 菌群RNA测序揭示了MDCF-2影响的菌群代谢途径，2个与体重增长正相关的Prevotella copri MAG是MDCF-2中多种聚糖的代谢途径的主要贡献者；③ 分析多糖利用位点及其碳水化合物活性酶底物特异性，结合相关菌株的体外生长实验和粪便碳水化合物结构分析，支持特定P. copri菌株是MDCF-2聚糖代谢和宿主体重增长反应的关键介导者。 【主编评语】 美国圣路易斯华盛顿大学的Jeffrey Gordon团队，在Nature发表的一项最新研究，在该团队此前在孟加拉国开展的一项针对中度急性营养不良儿童的菌群导向性辅食干预研究（https://www.chinagut.cn/papers/read/1079900740）的基础上，通过分析受试者的肠道微生物组数据，发现特定的Prevotella copri菌株或是促进患儿响应营养干预增加体重的关键介导肠菌，并鉴定出这些菌株所代谢的聚糖成分。该研究强调了饮食诱导的肠道菌群反应的菌株特异性，为开发更精准的微生态干预制剂（例如，筛选出关键肠菌和对应营养成分组成合生制剂，以更有效地修复患儿菌群，使其更好地响应饮食干预）提供了新思路。（@mildbreeze） 【原文信息】 Bioactive glycans in a microbiome-directed food for children with malnutrition 2023-12-13, doi: 10.1038/s41586-023-06838-3 Cell：揭秘肠道中的隐藏角色——原生生物 Cell——[64.5] ① 从工业化和非工业化人群中鉴定出副基体纲原生生物，揭示其多样性；② 在小鼠中发现副基体纲三毛滴虫属新物种（Tc），与此前研究的同属物种Tmu有不同的代谢特征；③ 代谢差异影响了Tc和Tmu的免疫调控作用：二者都能诱导小肠Th1/Th17，但由于只有Tmu能排出琥珀酸因而能诱导Th2免疫；④ 代谢差异还决定了二者在菌群中的生态位（Tc利用宿主黏液聚糖、Tmu偏好膳食纤维），影响与特定共生菌的跨界竞争；⑤ 调节膳食纤维组成可控制Tmu诱导的2型免疫。 【主编评语】 肠道微生物中包括原生生物，但这类微生物对肠道环境的影响尚有很多未知。Cell最新发表的研究，揭示了共生原生生物在肠道微生物群中的多样性和代谢差异，表明它们通过不同的代谢作用影响肠道免疫和与细菌的跨界竞争，并提出膳食干预或能调节它们对肠道健康的影响。（@mildbreeze） 【原文信息】 Metabolic diversity in commensal protists regulates intestinal immunity and trans-kingdom competition 2023-12-13, doi: 10.1016/j.cell.2023.11.018 Science：菌群多样性如何抵抗病原体定植？原理不复杂 Science——[56.9] ① 在体外和体内（悉生小鼠）研究人肠菌如何影响致病菌（肺炎克雷伯菌和伤寒沙门氏菌）的定植；② 单个物种的定植抵抗作用有限，群落水平的定植抵抗是一种集体特性，取决于其生态多样性和组成（特定关键物种的存在）；③ 定植抵抗作用可归因于群落共同消耗的营养素与致病菌所需营养素的重叠，从而限制致病菌生长和定植；④ 基于这种营养阻断原理建立预测模型（可用群落与靶标菌株的基因组重叠度作为替代指标），可指导构建抵抗靶标菌株的菌群。 【主编评语】 肠道菌群在抵抗病原体定植方面具有重要作用，但目前还无法有效预测怎样的群落会起到保护作用。Science最新发表的一项研究，通过大量体外研究和体内实验验证，表明菌群多样性和复杂性在定植抵抗中的作用可以用一个简单的生态学基本原理来解释，即群落成员通过共同消耗与病原体相同的营养素实现对病原体的营养阻断（占据生态位），从而有效抑制病原体的生长和定植，这为设计能抵抗特定病原体的微生物群落提供了理论指导。（@mildbreeze） 【原文信息】 Microbiome diversity protects against pathogens by nutrient blocking 2023-12-14, doi: 10.1126/science.adj3502 Nature：用可解释的深度学习模型，研发对抗超级耐药菌的全新抗生素 Nature——[64.8] ① 基于39312种化合物抗生素活性和人体细胞毒性特征，采用蒙特卡罗搜索树算法结合深度学习模型，筛选大约1200万种化合物，被预测对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）具有活性；② 对模型识别的283种候选化合物进行验证，通过在培养皿测试MRSA，进而识别出两个来自同一类别化合物；③ 构建两种小鼠感染模型（皮肤和系统感染），发现这些化合物可将小鼠体内MRSA数量减少10倍；④ 这些化合物可通过破坏细菌维持细胞膜电化学梯度的能力来杀死细菌。 【主编评语】 据世界卫生组织数据显示，2019年全球约有120万人死于由抗生素耐药性加剧的细菌感染，这已超过艾滋病导致的死亡人数。近日，麻省理工学院研究人员在Nature发表最新研究，利用人工智能和可解释的深度学习模型，从超过1200万种化合物中识别出一种全新的新型抗生素类型，可以杀死临床上常见的超级细菌耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。这些化合物对人类细胞的毒性很低，因此成为特别有希望的抗生素候选者，值得关注。（@九卿臣） 【原文信息】 Discovery of a structural class of antibiotics with explainable deep learning 2023-12-20, doi: 10.1038/s41586-023-06887-8 Nature：为什么吃着吃着就饱了？ Nature——[64.8] ① 当营养物质被注入胃中时，PRLH神经元通过内脏反馈表现出持续的激活，而在食物咀嚼过程中，这些持续的反应显著减少；② 相反，PRLH神经元转变为一种阶段性活动模式，这种模式与摄入时间锁定，并与食物的味道有关；③ 光遗传学揭示PRLH神经元控制秒时间尺度进食刺激的持续时间，即通过嗅觉信号反馈来抑制进食速度；④ GCG神经元被肠道的机械反馈激活，跟踪食物的消耗量，并出现持续数十分钟的饱腹感。 【主编评语】 一顿饭中停止进食是由尾部脑干中的专用神经回路控制的，但这些神经环路如何将进食过程中产生的感觉信号转化为行为的动态控制还需要更多研究。孤束尾核（cNTS）是大脑中第一个感知和整合许多膳食相关信号的部位，但cNTS在行为过程中如何处理摄取反馈尚不清楚。Nature近期发表的文章，通过研究进食过程对PRLH（泌乳素释放激素）和GCG神经元（两种促进非厌恶性饱腹感的主要cNTS细胞类型）的影响，发现口腔和肠道提供连续的负反馈信号，分别与尾侧脑干的不同回路相连，而尾侧脑干又控制着短时间和长时间内的进食行为。（@章台柳） 【原文信息】 Sequential appetite suppression by oral and visceral feedback to the brainstem 2023-11-22, doi: 10.1038/s41586-023-06758-2 Cell：空间多组学解析大肠癌中的肿瘤-微环境共演化 Cell——[64.5] ① 对31例人结直肠癌（CRC）样本进行空间多组学分析，将瘤内不同区域作为癌症演化中的快照，绘制个体化的CRC进展轨迹谱系生物地理学图谱；② 肿瘤演化可归为3种主要模型，且可将局部肿瘤区域定位到涉及染色体不稳定性（CIN+）途径和高突变（HM）途径的癌症进展伪时间线上；③ 发现一种沿CIN+途径进展的免疫排斥（IEX）特征（DDR1、TGFBI、PAK4和DPEP1上调），呈现出细胞毒性免疫的抑制，可预测患者不良预后。 【主编评语】 结直肠癌（CRC）在从癌前病变向恶性发展的过程中表现出动态的细胞和基因异质性。Cell最新发表的这项研究，通过空间多组学分析，揭示了CRC肿瘤进展的个体化轨迹和克隆/微环境变化，特别是发现了与肿瘤进展相关的免疫排斥特征（涉及胞外基质调节因子），为患者分层和靶向治疗提供了重要信息。（@mildbreeze） 【原文信息】 Molecular cartography uncovers evolutionary and microenvironmental dynamics in sporadic colorectal tumors 2023-12-07, doi: 10.1016/j.cell.2023.11.006 Cell：结肠干细胞的命运交响曲——致癌基因与微环境信号的共舞 Cell——[64.5] ① 对1107个结肠类器官的系统性单细胞分析揭示了受细胞内外信息（致癌突变和基质信号）调控的结肠干细胞（CSC）表型景观图谱；② 图谱两端分别是CLU+再生CSC（revCSC）和LRIG1+高增殖CSC（proCSC）；③ 成纤维细胞通过基质配体WNT3A和TGF-β1上调上皮YAP信号，使上皮细胞（EC）向revCSC极化；④ APC缺失和KRASG12D致癌突变及基质EGF/EREG则激活MAPK/PI3K信号，使EC向proCSC极化；⑤ APC缺失和KRASG12D共同阻断基质-上皮互作，将EC困在proCSC状态。 【主编评语】 癌细胞受细胞内在（致癌基因突变）和细胞外在（肿瘤微环境）信号的共同调控，但这些过程往往被分开研究，这些信号如何共同调控细胞命运仍待阐释。Cell最新发表的这项研究填补了这一空白。该研究通过scRNA-seq和高度复用的TOBis MC方法，对超过1000个结肠类器官培养物进行平行扰动分析，描绘了细胞内在/固有和外部信号共同调控的结肠干细胞（CSC）极化的连续表型景观图谱，并发现致癌基因突变和基质信号可竞争式地影响CSC表型特性，但致癌基因能通过阻断基质对细胞命运可塑性的调控，最终占据主导地位。（@mildbreeze） 【原文信息】 An oncogenic phenoscape of colonic stem cell polarization 2023-12-07, doi: 10.1016/j.cell.2023.11.004 Cell：患者类器官+单细胞分析，揭示大肠癌的化疗“保护伞” Cell——[64.5] ① 开发了一种高度复用的质谱平台以及Trellis方法，对＞2500个结直肠癌患者衍生类器官（PDO）和癌相关成纤维细胞（CAF）培养物进行单细胞水平的药物反应分析；② 即使对于抵抗化疗的PDO，药物对细胞周期阻断和DNA损伤的作用都较普遍，但药物诱导的凋亡则较少见且有患者特异性，与细胞的翻译后修饰信号有关；③ CAF能调节PDO可塑性，将增殖型结肠干细胞（proCSC）转变为慢周期的再生结肠干细胞（revCSC），从而在化疗中保护癌细胞。 【主编评语】 患者衍生类器官（PDO）可以建立个性化治疗反应模型；然而，目前的筛选技术无法揭示药物反应机制或肿瘤微环境细胞如何改变治疗效果。Cell发表的这项研究，利用一种名为Trellis的方法对超过2500个患者衍生类器官和癌症相关成纤维细胞（CAF）培养物进行单细胞分析，揭示了患者特异性药物反应，并发现CAF可改变PDO的结肠干细胞状态，从而使PDO抵抗化疗。这些发现为癌症治疗策略提供了新见解。（@mildbreeze） 【原文信息】 Trellis tree-based analysis reveals stromal regulation of patient-derived organoid drug responses 2023-12-07, doi: 10.1016/j.cell.2023.11.005 Nature：牙釉质与肠道——意想不到的免疫连接 Nature——[64.8] ① 绝大多数患有APS-1患者和乳糜泻患者都会产生抗成釉细胞特异性蛋白的自身抗体（主要是IgA同种型），成釉细胞特异性蛋白的表达是由AIRE在胸腺中诱导的；② 这反过来又导致中枢耐受性的崩溃，随后产生相应自身抗体来干扰牙釉质形成；③ 在乳糜泻中，这种自身抗体的产生似乎是由外周对肠道抗原耐受性的破坏驱动的，而肠道抗原也在釉质组织中表达；④ 这两种情况是先前未确定的IgA依赖性自身免疫性疾病，将其统称为自身免疫性釉质形成不全。 【主编评语】 成釉细胞是颌骨中的特殊上皮细胞，在牙釉质的形成中起着不可或缺的作用——成釉作用。成釉作用依赖于多种成釉细胞衍生的蛋白质，这些蛋白质作为羟基磷灰石晶体的支架。成釉细胞衍生蛋白功能的丧失导致一组罕见的先天性疾病，称为成釉不全。在由AIRE缺陷引起的1型自身免疫性多关节综合征（APS-1）患者和被诊断为乳糜泻的患者中也发现了牙釉质形成缺陷。Nature近期发表的文章，对APS-1和乳糜泻患者如何产生自身免疫性成釉不全的机制进行研究，为相关疾病的诊断和治疗提供了新见解。（@章台柳） 【原文信息】 Autoimmune amelogenesis imperfecta in patients with APS-1 and coeliac disease 2023-11-22, doi: 10.1038/s41586-023-06776-0 于君等Nature Reviews：多点突破——靶向菌群的癌症管理方法（年度回顾） Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology——[65.1] ① 癌症微生物组研究取得重大突破，在癌症管理的不同方面（包括筛查、预防、分子分型和治疗）具有潜在的临床益处；② 布氏瘤胃球菌驱动的微生物组特征与免疫特征相关，可预测结直肠癌患者的总体生存率；③ 麦芽香肉杆菌通过增强肠道维生素D的生物生成，显示出预防结直肠癌的潜力；④ 肠道菌群（尤其Coprobacillus cateniformis）可通过靶向PDL2–RGMb轴，增强抗PD1或抗PDL1免疫疗法疗效。 【主编评语】 香港中文大学的于君与合作者在Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology发表年度回顾文章，重点介绍了2023年发表的3项具有临床应用前景的癌症相关肠道菌群研究，强调了菌群或可作为靶点，在癌症预防、预后和治疗发面发挥功能，有助于减少全球的癌症负担。（@章台柳） 【原文信息】 Microbiota-based biomarkers and therapeutics for cancer management 2023-12-06, doi: 10.1038/s41575-023-00879-9 Nature Reviews：转移性结直肠癌晚期治疗的新选择（年度回顾） Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology——[65.1] ① 在SUNLIGHT试验中，在三线疗法曲氟利定—替皮拉西尔（FTD/TPI）中联用贝伐珠单抗，可延长先前接受过VEGF抑制剂治疗的mCRC患者的总生存期；② FRESCO-2研究确立了在包括FTD/TPI和/或regorafenib在内的标准疗法失败后，呋喹替尼是mCRC患者晚期治疗的新选择；③ 在CodeBreak300试验中，在经治的KRAS G12C突变mCRC患者中，KRAS-G12C抑制剂sotorasib联用panitumumab优于FTD/TPI或 regorafenib 。 【主编评语】 Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology上发表的一项年度回顾，总结了2023年在转移性结直肠癌（mCRC）的晚期治疗领域的重磅临床研究。（@aluba） 【原文信息】 New options for late-line treatment of metastatic colorectal cancer 2023-12-08, doi: 10.1038/s41575-023-00881-1 Nature Reviews：IBD治疗临床研究新进展（年度回顾） Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology——[65.1] ① 一项概念验证的2期临床试验表明，对于中重度溃疡性结肠炎患者，IL-23抑制剂古塞库单抗与TNF抑制剂戈利木单抗联合用药可能比单独用药更有效；② 三项安慰剂对照的3期临床试验证明了乌帕替尼作为中重度克罗恩病患者的诱导和维持治疗的有效性和安全性，使其于2023年获批；③ 丹麦一项大型回顾性研究显示，在新诊断的回肠或回盲肠克罗恩病患者中，与抗TNF治疗相比，回盲肠切除术可将复合不良结局率降低33%，有必要对这种方法进行前瞻性研究。 【主编评语】 Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology发表的这篇年度回顾文章，聚焦炎症性肠病治疗干预的临床研究进展，重点介绍了3项涉及生物制剂和手术治疗的临床研究。（@mildbreeze） 【原文信息】 Upgrading therapeutic ambitions and treatment outcomes 2023-12-07, doi: 10.1038/s41575-023-00885-x 国内团队JAMA：信迪利单抗联合化疗用于胃癌和胃食管交界腺癌 JAMA——[120.7] ① 在中国62家医院共纳入650例患有无法切除的局部晚期或转移性胃或胃食管交界癌患者进行信迪利单抗或安慰剂联合XELOX方案治疗；② 在所有随机患者中，与安慰剂相比，信迪利单抗将总生存期中位数从12.3个月提高到15.2个月；③ 61.1%患者的肿瘤PD-L1联合阳性评分大于等于5，在这些患者中信迪利单抗将总生存期中位数从12.9个月提高到18.4个月；④ 与治疗相关最多的不良事件是血小板计数减少、中性粒细胞计数减少和贫血。 【主编评语】 全球每年有超过100万人被诊断出胃癌和胃食管交界腺癌，而且有效的治疗方法很少。针对PD-1或其配体PD-L1的免疫疗法已证明对胃和胃食管交界腺癌具有疗效。中国人民解放军总医院徐建明主任医师及团队将可与PD-1结合的信迪利单抗，联合化疗，用于临床患有不可切除的胃癌或胃食管交界腺癌病人的临床治疗中，相关数据近期发表于JAMA。结果表明信迪利单抗联合化疗对于胃癌和胃食管交界腺癌展现出良好的疗效。（@RZN） 【原文信息】 Sintilimab Plus Chemotherapy for Unresectable Gastric or Gastroesophageal Junction Cancer - The ORIENT-16 Randomized Clinical Trial 2023-12-05, doi: 10.1001/jama.2023.19918 Nature子刊：Divarasib联合西妥昔单抗治疗KRAS G12C结直肠癌 Nature Medicine——[82.9] ① 纳入29名KRAS G12C阳性结直肠癌患者评估Divarasib联合西妥昔单抗安全性和抗肿瘤活性；② 联合用药的安全性与单药Divarasib和西妥昔单抗治疗一致，所有患者都经历了至少一次治疗相关不良事件（TRAE），91.6%TRAE为1-2 级，最常见的包括皮疹、腹泻、恶心和呕吐；③ 与单药相比，联合用药抗肿瘤活性进一步改善，缓解率为62.5%，中位应答持续时间为6.9个月，中位无进展生存期为 8.1个月；④ 联合用药较单药KRAS G12C ctDNA水平下降幅度更大。 【主编评语】 KRAS G12C突变普遍存在结直肠癌（CRC）中约占4%，且与不良预后相关，虽能被精准检测识别，但目前针对KRAS G12C突变的有效精准靶向治疗依然缺乏。近日，发表在Nature Medicine上的这篇文章，公布了Divarasib联合西妥昔单抗用于KRAS G12C突变转移性CRC 1b期临床研究结果，为未来KRAS G12C CRC治疗带来曙光。（@圆圈儿） 【原文信息】 Divarasib plus cetuximab in KRAS G12C-positive colorectal cancer: a phase 1b trial 2023-12-05, doi: 10.1038/s41591-023-02696-8 Nature子刊：肠道病毒组直接与学龄前哮喘风险相关 Nature Medicine——[82.9] ① 纳入哥本哈根儿童哮喘前瞻性研究2010（COPSAC2010）母婴队列的647名1岁儿童，进行肠道病毒组分析；② 特定的温和肠道噬菌体分类群被发现与哮喘的后期发展有关，特别是19个caudoviral家族的联合丰度对这种关联有显著贡献；③ 哮喘相关的病毒组和细菌组特征结合分析，其对哮喘风险具有加性影响，这意味着独立的病毒组-哮喘相关性；④ 病毒组相关的哮喘风险由宿主TLR9 rs187084基因变体调节，这表明噬菌体和宿主免疫系统之间存在直接相互作用。 【主编评语】 栖息在肠道中的噬菌体群落对细菌种群的结构和功能有着重要影响，但它们在生命早期的作用以及与健康和疾病的关系尚不清楚。Nature medicine近期发表的文章，发现婴儿肠道病毒组直接与宿主免疫系统之间相互作用，不依赖于对细菌结构和功能的影响，与学龄前哮喘风险相关联。（@章台柳） 【原文信息】 The infant gut virome is associated with preschool asthma risk independently of bacteria 2023-12-15, doi: 10.1038/s41591-023-02685-x 黄秀娟团队Lancet子刊：SIM01合生制剂可改善长新冠 The Lancet Infectious Diseases——[56.3] ① 一项针对长新冠的随机、双盲、安慰剂对照试验中，463名患者分两组，接受合生制剂SIM01或安慰剂干预；② 6个月时，SIM01组在疲劳、记忆丧失、难以集中注意力、胃肠不适和总体不适等长新冠症状的改善方面，显著优于安慰剂组，且安全性良好；③ 相较于安慰剂组，SIM01组的肠道菌群发生了有益变化，如细菌多样性增加、SCFA生成途径上调、抗生素抗性基因减少；④ 使用SIM01、感染奥密克戎株、新冠前接种疫苗、新冠轻症，均为症状缓解的预测因素。 【主编评语】 全球约有6500万人受长新冠（PACS，COVID-19急性期后综合征）影响，但目前缺乏有效治疗方案。The Lancet Infectious Diseases最新发表了香港中文大学黄秀娟、陈家亮与团队开展的一项临床试验研究，表明合生制剂SIM01（3个菌株（分别属于青春双歧杆菌、两歧双歧杆菌、长双歧杆菌）+3种益生元（低聚半乳糖、低聚木糖和抗性糊精））（10^10 CFU，每天2次）在减轻多种PACS症状上显著优于安慰剂，伴随肠道菌群有益变化。这一发现为通过调节肠道菌群来治疗PACS提供了新思路，未来可进一步测试将SIM01推广用于其他慢性疾病或感染后症状的治疗。（@mildbreeze） 【原文信息】 A synbiotic preparation (SIM01) for post-acute COVID-19 syndrome in Hong Kong (RECOVERY): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial 2023-12-07, doi: 10.1016/S1473-3099(23)00685-0 张必翔/杨祥良/刘智/陈孝平/陈卫华Cell子刊：调肠菌可改善肝癌手术预后 Cell Host and Microbe——[30.3] ① 肝细胞癌（HCC）患者的术后肝功能恢复延迟（DR）与长期生存率降低相关，伴随粪便长双歧杆菌（Bl）减少；② 给小鼠移植患者菌群表明肠道菌群可影响术后肝功能恢复时间，口服Bl可改善小鼠肝功能恢复；③ 针对HCC患者的非盲随机空白对照试验表明，口服含Bl的复合益生菌可促进术后肝功能恢复，缩短住院时间，提高1年生存率；④ Bl可能通过改变菌群代谢（如增加5-羟色胺、次级胆汁酸、短链脂肪酸）来减轻肝脏炎症和纤维化并促进肝细胞增殖。 【主编评语】 肝细胞癌（HCC）患者进行肝切除术后，及时恢复肝功能对预后有重要意义。肠道菌群在肠-肝轴的调节中有重要作用，但尚不清楚肠菌对HCC术后肝功能恢复有何影响。Cell Host and Microbe最新发表了来自华中科技大学张必翔、杨祥良、刘智、陈孝平、陈卫华与团队的重要研究，结合队列分析、小鼠实验和临床试验等手段，发现长双歧杆菌对促进HCC术后肝功能恢复、提高生存率具有积极作用，并探索了背后的肠-肝轴机制。这项研究为HCC术后治疗提供了新策略，强调了调节肠道菌群的重要作用。（@mildbreeze） 【原文信息】 Bifidobacterium longum promotes postoperative liver function recovery in patients with hepatocellular carcinoma 2023-12-12, doi: 10.1016/j.chom.2023.11.011 高翔等Nature子刊：脆弱拟杆菌泛素同源物会驱动肠菌种内细菌竞争？ Nature Microbiology——[28.3] ① 纯化的泛素同源物（BfUbb）蛋白对多种脆弱拟杆菌有杀菌活性，晶体结构分析显示BfUbb通过两个半胱氨酸形成一个未报道的特异二硫键；② 在敏感菌株裂解液中鉴定到一个肽基脯氨酰基顺反异构酶（PPIase），体内外试验证明BfUbb通过靶向PPIase发挥杀菌活性；③ BfUbb通过C末端二硫键与PPIase中119位酪氨酸（Tyr119）互作，决定两者结合特异性及菌株对BfUbb的敏感性；④ 小鼠研究证明BfUbb为编码菌株提供竞争优势，并在人类肠道宏基因组中验证。 【主编评语】 细菌间的拮抗和相关的防御策略在细菌竞争中必不可少。人类肠道共生体脆弱拟杆菌会分泌一种泛素同源物（BfUbb），对体外脆弱拟杆菌菌株的一个亚群有毒。近日，山东大学高翔及团队在Nature Microbiology发表最新研究，系统深入地解析了人肠道拟杆菌分泌的泛素同源物BfUbb独特的杀菌机制，并表明BfUbb是塑造人类肠道内菌株组成的强大驱动因子，具有重要的应用潜力，值得关注。（@九卿臣） 【原文信息】 Bacteroides fragilis ubiquitin homologue drives intraspecies bacterial competition in the gut microbiome 2023-12-11, doi: 10.1038/s41564-023-01541-5 刘瑞欣等Cell子刊：锁定肠菌产丙酸促进肠道稳态的关键酶 Cell Host and Microbe——[30.3] ① 在多形拟杆菌（Bt）中鉴定出参与丙酸生物合成的甲基丙二酰-辅酶A变位酶（MCM）基因操作子；② 构建MCM缺陷型Bt菌株，通过无菌小鼠定植和体外实验表明，MCM介导的丙酸生成促进杯状细胞分化和粘液相关基因表达；③ 肠道类器官实验表明，MCM生成的丙酸一定程度上通过作用于受体GPR41，促进杯状细胞分化；④ 野生型Bt对DSS诱导的结肠炎有保护作用，而MCM缺陷型菌株无此效果，补充丙酸可恢复。 【主编评语】 丙酸是一种短链脂肪酸，由菌群发酵纤维产生。丙酸可调节免疫和代谢，发挥有益健康的作用。多形拟杆菌等关键肠道细菌会产生丙酸，但其生化途径和具体功能仍待研究。上海交通大学医学院附属瑞金医院刘瑞欣、王计秋、王卫庆、宁光与团队在Cell Host and Microbe发表的一项最新研究中，鉴定出拟杆菌中参与丙酸生物合成的关键酶——甲基丙二酰-辅酶A变位酶，并证明该途径可促进肠道杯状细胞分化和粘液完整性，从而帮助抵抗结肠炎，维持肠道稳态。（@mildbreeze） 【原文信息】 Bacteroides methylmalonyl-CoA mutase produces propionate that promotes intestinal goblet cell differentiation and homeostasis 2023-12-05, doi: 10.1016/j.chom.2023.11.005 陈鹏等Cell子刊：口服镁调节肠菌代谢，预防对乙酰氨基酚的肝脏损伤 Cell Host and Microbe——[30.3] ① 菌群移植表明，口服镁可通过作用于肠道菌群，在小鼠和猪中预防对乙酰氨基酚（APAP）引起的急性肝衰竭（ALF）；② 口服镁可改变人和小鼠的肠道菌群组成，富集双歧杆菌，并改变双歧杆菌代谢，促进生成吲哚-3-羧酸（I3C），从而对ALF起保护作用；③ 细菌基因敲除和工程菌实验表明，甲酸C-乙酰转移酶（pflB）是双歧杆菌中生成I3C的关键酶；④ 机制上，I3C通过结合并抑制CYP2E1酶活，减少APAP代谢产生的有害中间体，降低肝细胞氧化损伤。 【主编评语】 过度使用对乙酰氨基酚（APAP）是急性肝衰竭（ALF）的常见原因。在ALF中，APAP被CYP2E1等酶代谢并转化为活性物质，从而导致氧化损伤和肝衰竭。Cell Host and Microbe最新发表了来自南方医科大学陈鹏、马强、姜勇与团队的最新研究，揭示了口服镁通过改变肠道菌群（尤其双歧杆菌）代谢，生成特定代谢物，从而预防对乙酰氨基酚引起的ALF。（@mildbreeze） 【原文信息】 Oral magnesium prevents acetaminophen-induced acute liver injury by modulating microbial metabolism 2023-12-05, doi: 10.1016/j.chom.2023.11.006 周文+贺艳娟+贾伟+陈翔Cell子刊：从肠菌入手，改善多发性骨髓瘤耐药性 Cell Metabolism——[29] ① 复发的多发性骨髓瘤（MM）患者肠道菌群中，弗氏柠檬酸杆菌（Cf）特异性富集；② 小鼠实验表明，Cf通过升高铵水平，诱导MM对硼替佐米的耐药性；③ 铵经跨膜通道蛋白SLC12A2进入MM细胞，通过增加乙酰化、减少泛素化稳定NEK2蛋白，促进染色体不稳定性和耐药性；④ 细胞、小鼠和患者分析表明，呋喃苯胺酸钠能下调SLC12A2，抑制MM细胞对铵的摄取，减少MM耐药性，改善无进展生存和疗效评分；⑤ 丁酸梭菌等益生菌可抑制Cf生长，改善MM小鼠耐药性。 【主编评语】 此前研究发现，多发性骨髓瘤（MM）患者肠道中的氮回收细菌增多，但其在MM复发中的作用尚不明确。中南大学湘雅医院周文、贺艳娟、陈翔和香港浸会大学贾伟与团队，在Cell Metabolism发表最新研究，发现肠道菌群中的氮回收细菌弗氏柠檬酸杆菌能通过增加血液中的铵水平，诱导对硼替佐米的耐药性，并揭示了其中的细胞和分子机制。用利尿剂呋喃苯胺酸钠抑制MM细胞的铵摄取，以及用益生菌（如丁酸梭菌）抑制氮回收菌生长，可改善MM的治疗效果，为MM的治疗提供了新的策略和靶点。（@mildbreeze） 【原文信息】 Targeting gut microbial nitrogen recycling and cellular uptake of ammonium to improve bortezomib resistance in multiple myeloma 2023-12-18, doi: 10.1016/j.cmet.2023.11.019 国内团队Cell子刊：多发性硬化两性差异背后的肠道机制 Immunity——[32.4] ① 多发性硬化患者（MS）粪便苯乙胺含量显著高于健康对照且存在性别差异，基因敲除发现小鼠肠上皮细胞只有多巴胺受体D2时，可显著缓解MS疾病进展；② 在DRD2敲除的MS小鼠模型中，伴随着抗菌肽表达量显著减少和肠菌改变，且DRD2作用依赖于肠菌；③ 鉴定出47种只在雌鼠脊髓中有差异的代谢物，其中N-乙酰赖氨酸可显著抑制炎症反应，缓解自身免疫性脑脊髓炎发病；④ N-乙酰赖氨酸可显著降低MS相关小胶质细胞比例，提高增殖性和稳态小胶质细胞比例。 【主编评语】 多发性硬化症在发病率和临床特征上表现出强烈的女性倾向，其患者多为中青年女性。但目前已有的治疗药物多为对症治疗，选择品种有限且价格昂贵，无法得到根治，给家庭和社会带来巨大的负担。近日，中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心周嘉伟、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心宋昕阳、中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心朱正江、上海交通大学医学院附属瑞金医院神经内科陈晟及团队在Immunity发表最新研究，发现肠道上皮细胞多巴胺D2受体（IEC DRD2）过度激活可选择性地在雌性小鼠中改变肠道菌群的组成及其代谢物水平，从而促进多发性硬化的发病，值得关注。（@九卿臣） 【原文信息】 Intestinal epithelial dopamine receptor signaling drives sex-specific disease exacerbation in a mouse model of multiple sclerosis 2023-11-21, doi: 10.1016/j.immuni.2023.10.016 国内团队Cell子刊：生酮饮食促肝GDF15表达，发挥减重作用 Cell Metabolism——[29] ① 使用GDF15及其受体GFRAL全身性敲除小鼠模型，发现敲除GDF15本身或其受体GFRAL，生酮饮食减重作用被大幅削弱；② 配对试验发现生酮饮食除通过GDF15降低能量摄入外，也通过FGF21增加机体能量消耗；③ 肝脏是其GDF15增加主要来源，体内/外试验证实肝细胞PPARγ能直接调控GDF15转录和表达，但不能调控脂肪细胞GDF15转录与分泌；④ 机制上，生酮饮食对肝细胞特异性PPARγ敲除小鼠有益作用被消除是由于肝脏GDF15表达减少和循环GDF15水平降低所致。 【主编评语】 多项文献报道GDF15具有显著抑制食欲的生理学功能，在体重管理中发挥着重要作用。而生酮饮食亦能显著降低机体的食物/能量摄入，两者间是否存在关联，仍需深入探究。近日，西北农林科技大学动科学院吴江维、西京医院内分泌科李晓苗及团队在Cell Metabolism发表最新研究，通过小鼠、小型猪和人群试验结合基因敲除、转录组学、组织表达谱，免疫荧光染色等技术，系统揭示了GDF15在生酮饮食发挥体重管理中不可或缺的作用机制，增进了对生酮饮食发挥代谢调控作用的理解，值得关注。（@九卿臣） 【原文信息】 GDF15 is a major determinant of ketogenic diet-induced weight loss 2023-12-05, doi: 10.1016/j.cmet.2023.11.003 Cell子刊：罗伊氏乳杆菌可改善自闭症，但有菌株特异性 Cell Host and Microbe——[30.3] ① 开展一项随机、双盲、安慰剂对照试验，共纳入43名自病症（ASD）儿童随机分为益生菌组（2株罗伊氏乳杆菌组合）和安慰机组，干预持续6个月；② 益生菌干预不会改变自闭症的整体严重程度、刻板重复行为、微生物组组成或免疫谱，但可显著改善患儿社会功能；③ 构建ASD小鼠模型，补充罗伊氏乳杆菌ATCC-PTA-6475（而不是DSM-17938），可逆转小鼠社交缺陷，提示罗伊氏乳杆菌的有益作用可能是菌株特异性的。 【主编评语】 自闭症谱系障碍（ASD）的特征是存在刻板重复行为和社会沟通缺陷，由于ASD有效治疗方法仍然难以捉摸，因此需要新的治疗策略。近日，罗马第二大学的研究人员在Cell Host and Microbe发表最新研究，通过临床和动物实验，发现补充罗伊氏乳杆菌可显著改善患者社会功能，但存在菌株特异性，值得关注。（@九卿臣） 【原文信息】 Precision microbial intervention improves social behavior but not autism severity: A pilot double-blind randomized placebo-controlled trial 2023-12-18, doi: 10.1016/j.chom.2023.11.021 Cell子刊：婴儿肠道菌群如何影响认知能力？ Cell Host and Microbe——[30.3] ① 本研究发现婴儿复合认知和肠道微生物群组成的关联最早在6月龄时就建立起来了；② 复合认知高于中位数（Inf-aboveCC）相比低于中位数（Inf-belowCC）的婴儿的肠道微生物群落具有更高的多样性和均匀度；③ 此外，Inf-aboveCC小鼠肠道富含已知与认知有关的Phocaeicola、拟杆菌和双歧杆菌；④ 认知能力较好婴儿的肠道微生物群的移植促进了受体小鼠的记忆，并调节了小鼠鼻周皮质（perirhinal cortex，PRC）的组氨酸代谢组。 【主编评语】 肠道微生物群与神经发育之间存在关系，但其潜在机制尚未确定。近期发表于Cell Host and Microbe的一项研究利用代谢组学等方法揭示了婴儿认知和肠道微生物群之间的联系，进一步分析发现肠道菌群可能通过调节组氨酸代谢影响婴儿的认知能力。（@注册营养师陈彬林） 【原文信息】 Infant gut microbiota contributes to cognitive performance in mice 2023-12-04, doi: 10.1016/j.chom.2023.11.004 Cell子刊：母亲来源的噬菌体更能稳定定植于肠道 Cell Host and Microbe——[30.3] ① 从28名足月婴儿和24名早产儿及其母亲身上收集的819个粪便样本进行宏基因组分析，发现早期生命中噬菌体的丰富度随着时间的推移而增加，并在3岁时达到类似成人的复杂性；② 大约9%早期噬菌体的定植（主要通过母体传播并感染拟杆菌）可持续3年，该现象在足月儿比早产儿更普遍；③ 尽管罕见，但具有终止密码子重新分配的噬菌体比未重新编码的噬菌体更有可能持续存在，并且通常在3年内显示出编码框内重新分配的终止密码子的增加。 【主编评语】 噬菌体是肠道微生物组的关键组成部分，但噬菌体在婴儿肠道中的定植过程尚不清楚。Cell Host and Microbe近期发表的文章，对婴儿期到3岁的肠道噬菌体进行分析，发现母体来源、终止密码子重新分配、宿主CRISPR-Cas基因座流行率和不同的噬菌体群体有助于稳定的病毒定植。（@章台柳） 【原文信息】 Infant gut DNA bacteriophage strain persistence during the first 3 years of life 2023-12-13, doi: 10.1016/j.chom.2023.11.015 Cell子刊：STING进核激活AHR，促进共生菌和肠道稳态 Immunity——[32.4] ① 核定位的STING1可驱动转录因子芳烃受体（AHR）激活，来控制肠道微生物群组成和稳态；② 该功能独立于DNA感知和自噬，并与细胞质cGAS-STING1信号表现出竞争性抑制作用；③ STING1的环状二核苷酸结合结构域与AHR的N-末端结构域相互作用，但STING1介导的AHR转录激活需要额外的核伴侣，包括正向和负向调节蛋白；④ AHR配体可以改善野生型小鼠的结肠炎病理和微生态失调，但STING1的失活突变可消除这种保护作用。 【主编评语】 STING1（也称为STING）蛋白作为信号中枢，调控细胞对胞质内的异位DNA的免疫反应和自噬反应。Immunity近期发表的文章，发现STING1可定位到细胞核中，来驱动转录因子AHR的激活。STING1-AHR互作可保护小鼠抵抗肠道炎症和菌群失调。（@章台柳） 【原文信息】 Nuclear localization of STING1 competes with canonical signaling to activate AHR for commensal and intestinal homeostasis 2023-11-27, doi: 10.1016/j.immuni.2023.11.001 Cell子刊：膳食补充AHR配体或可抵御隐孢子虫感染 Cell Host and Microbe——[30.3] ① 隐孢子虫感染回肠，引起炎症、上皮细胞损伤并影响上皮细胞分化，但不影响结肠；② 造血细胞特异性芳香烃受体（AHR）缺陷小鼠易受隐孢子虫感染；③ 上皮AHR信号传导对于控制寄生虫生长来说是可有可无的；④ CD8+上皮内淋巴细胞（IELs）中AHR表达是其维持和细胞毒性所必需的，这些CD8+IELs可以有效控制宿主体内隐孢子虫的生长；⑤ 新生小鼠进行膳食补充AHR配体吲哚-3-甲醇可增加CD8+IELs， 可保护小鼠免受隐孢子虫感染。 【主编评语】 隐孢子虫感染是儿童腹泻致死的主要原因，特别是在资源匮乏的环境中，隐孢子虫还会针对免疫功能低下、长期感染艾滋病毒和原发性免疫缺陷的人，目前没有疫苗或有效的治疗方法。Cell Host and Microbe最新研究性文章表明肠道CD8阳性上皮内淋巴细胞对隐孢子虫感染具有抵抗力，并且这一过程依赖于芳香烃受体AHR，并且补充AHR膳食配体可增强宿主对隐孢子虫病的免疫反应，从而预防疾病。（@RZN） 【原文信息】 Dietary environmental factors shape the immune defense against Cryptosporidium infection 2023-12-04, doi: 10.1016/j.chom.2023.11.008 Cell子刊：肠菌如何塑造有抗炎作用的Th17 Immunity——[32.4] ① 通过探索共生微生物诱导肠道Th17细胞抗炎属性，表现为IL-10和共抑制受体表达，由转录因子c-MAF驱动；② 分节丝状细菌（SFB）等微生物特异性诱导的Th17细胞是异质的，起源于TCF1+肠道驻留的祖先Th17细胞群；③ SFB诱导Th17细胞抗炎转录程序与其他肠道Th17细胞不同，类似于耗竭和调节性CD4+ T细胞；④ 特异性删除Th17细胞c-MAF会导致其失去抗炎表型并增加促炎特性；⑤ TCF1+祖先Th17细胞向抗炎IL-10的转变会受到IL-10信号和肠道巨噬细胞影响。 【主编评语】 共生微生物诱导产生细胞因子的效应组织驻留CD4+ T细胞，但这些T细胞在粘膜稳态中的功能尚不清楚。近日，哥伦比亚大学研究人员在Immunity发表最新研究，展示Th17细胞的异质性和在肠道耐受中的专门调节功能，突显了特异性共生T细胞在维持稳态方面超越病原体控制的被低估的作用，对炎症和微生物组免疫互作产生影响，并为在炎症性肠病中治疗性地靶向SFB Th17细胞轴提供了理论基础，值得关注。（@九卿臣） 【原文信息】 Intestinal microbiota-specific Th17 cells possess regulatory properties and suppress effector T cells via c-MAF and IL-10 2023-11-30, doi: 10.1016/j.immuni.2023.11.003 Nature子刊：一种共生菌产生的广谱且半衰期短的抗菌肽 Nature Microbiology——[28.3] ① 鉴定一种由鼻腔表皮葡萄球菌IVK83产生的抗菌药物——epifadin，它由非核糖体合成的肽、聚酮组分和末端修饰的氨基酸部分组成；② Epifadin的抗菌靶点谱较为广泛，且仅几个小时的寿命；③ 在类似体内的条件下，它是高度不稳定的，有可能作为限制细菌共生体附带损伤的一种手段；④ 在体外和体内共同培养过程中，金黄色葡萄球菌被产生epifadin的表皮葡萄球菌所消除，这表明产生epifidin的共生菌有助于防止鼻腔携带金黄色葡萄菌； 【主编评语】 Nature Microbiology近期发表的文章，鉴定出一种广谱且半衰期短的抗菌肽，可消除鼻腔金黄色葡萄球菌。这提示，限制抗菌肽的半衰期可能有助于平衡其有益和有害的活性。（@章台柳） 【原文信息】 Commensal production of a broad-spectrum and short-lived antimicrobial peptide polyene eliminates nasal Staphylococcus aureus 2023-12-18, doi: 10.1038/s41564-023-01544-2 感谢本期日报的创作者：DM，mildbreeze，湖人总冠军，orchid，阿当，圆圈儿，九卿臣，章台柳，RZN，注册营养师陈彬林 点击阅读过去10天的日报： 12-31 | 26页综述详解：浆果的健康作用和食品价值 12-30 | 多吃还是少吃？10文聚焦食欲调控的奥秘 12-29 | 22页《自然·综述》讲透自闭症与胃肠道的关系 12-28 | 65分综述详解：母亲菌群如何影响孩子免疫发育？ 12-27 | Cell子刊揭秘：肠道衰老，源头在哪？ 12-26 | 《自然·综述》年度回顾：炎症性肠病疗法的新进展 12-25 | 口腔健康莫忽视！12页综述解析牙周炎与癌症的复杂关系 12-24 | 发酵食品如何促进胃肠健康？65分综述一文读懂 12-23 | 肠脑轴前沿：10文一览肠道与脑健康的紧密关系 12-22 | 《自然·综述》领衔，10文聚焦微生态干预