更新于：2024-05-01

MTH1

nudix hydrolase 1

更新于：2024-05-01

基本信息

别名

2-hydroxy-dATP diphosphatase、7,8-dihydro-8-oxoguanine triphosphatase、8-oxo-dGTPase

+ [7]

简介

Oxidized purine nucleoside triphosphate hydrolase which is a prominent sanitizer of the oxidized nucleotide pool (PubMed:8226881, PubMed:7713500, PubMed:10608900, PubMed:12857738, PubMed:22556419, PubMed:26238318, PubMed:24695224, PubMed:24695225, PubMed:28679043). Catalyzes the hydrolysis of 2-oxo-dATP (2-hydroxy-dATP) into 2-oxo-dAMP (PubMed:10373420). Has also a significant hydrolase activity toward 2-oxo-ATP, 8-oxo-dGTP and 8-oxo-dATP (PubMed:10373420, PubMed:11139615). Through the hydrolysis of oxidized purine nucleoside triphosphates, prevents their incorporation into DNA and the subsequent transversions A:T to C:G and G:C to T:A (PubMed:8226881, PubMed:10373420, PubMed:10608900, PubMed:11756418, PubMed:12857738, PubMed:16607562, PubMed:24695224, PubMed:24695225, PubMed:26999531, PubMed:28035004). Also catalyzes the hydrolysis of methylated purine nucleoside triphosphate preventing their integration into DNA (PubMed:30304478, PubMed:32144205). Through this antimutagenic activity protects cells from oxidative stress (PubMed:8226881, PubMed:7713500, PubMed:10608900, PubMed:12857738, PubMed:24695224, PubMed:24695225, PubMed:30304478, PubMed:32144205).

关联

项与 MTH1 相关的药物

Karonudib

靶点

MTH1

作用机制

MTH1拮抗剂

在研机构-

原研机构-

在研适应症

急性髓性白血病 [+1]

非在研适应症-

最高研发阶段临床1期

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

BAY-707

靶点-

作用机制

MTH1拮抗剂

在研机构

Bayer AG

原研机构

Bayer AG

在研适应症

肿瘤

非在研适应症-

最高研发阶段临床前

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

TH 588

靶点

MTH1

作用机制

MTH1拮抗剂

在研机构-

原研机构

Karolinska Institutet

在研适应症-

非在研适应症

肿瘤

最高研发阶段无进展

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

项与 MTH1 相关的临床试验

NCT04077307 / Unknown status临床1期IIT

A Phase 1 Study in Patients With Hematological Malignancies to Evaluate Safety, Tolerability and Efficacy of Karonudib

The primary objective of this study is to determine safety and tolerability of Karonudib for the treatment of hematological malignancies.
Secondary objectives are to determine a recommended RP2D and schedule for further development of Karonudib, to determine the pharmacokinetics of Karonudib, to look for evidence of treatment efficacy. Overall survival will also be recorded.

开始日期2019-12-03

申办/合作机构-

NCT03036228 / Unknown status临床1期IIT

MTH1, A Phase I, Study on Tumors Inhibition, First in Human, First in Class

Primary Objective
• To determine the safety and tolerability of Karonudib (TH1579) in escalating doses for the treatment of patients with advanced solid malignant tumours.
Secondary Objective
To define DLT and MTD.
To determine a recommended phase 2 dose (RP2D) and schedule.
To determine the pharmacokinetics of Karonudib.
To determine preliminary signs of clinical efficacy of Karonudib.
To determine overall survival.

开始日期2017-01-14

申办/合作机构-

100 项与 MTH1 相关的临床结果

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100 项与 MTH1 相关的转化医学

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0 项与 MTH1 相关的专利（医药）

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549

项与 MTH1 相关的文献（医药）

2024-02-01·Nanoscale

Multifunctional siRNA/ferrocene/cyclodextrin nanoparticles for enhanced chemodynamic cancer therapy.

Article

作者: Gowtham Raj ; D S Vasudev ; Sarah Christopher ; Anupama Babulal ; P Harsha ; Soumakanya Ram ; Mehul Tiwari ; Markus Sauer ; Reji Varghese

The therapeutic outcome of chemodynamic therapy (CDT) is greatly hindered by the presence of oxidative damage repair proteins (MTH1) inside cancer cells. These oxidative damage repair proteins detoxify the action of radicals generated by Fenton or Fenton-like reactions. Hence, it is extremely important to develop a simple strategy for the downregulation of MTH1 protein inside cancer cells along with the delivery of metal ions into cancer cells. A one-pot host-guest supramolecular approach for the codelivery of MTH1 siRNA and metal ions into a cancer cell is reported. Our approach involves the fabrication of an inclusion complex between cationic β-cyclodextrin and a ferrocene prodrug, which spontaneously undergoes amphiphilicity-driven self-assembly to form spherical nanoparticles (NPs) having a positively charged surface. The cationic surface of the NPs was then explored for the loading of MTH1 siRNA through electrostatic interactions. Using HeLa cells as a representative example, efficient uptake of the NPs, delivery of MTH1 siRNA and the enhanced CDT of the nanoformulation are demonstrated. This work highlights the potential of the supramolecular approach as a simple yet efficient method for the delivery of siRNA across the cell membrane for enhanced chemodynamic therapy.

2024-01-01·Frontiers in cell and developmental biology

Targeting the nucleic acid oxidative damage repair enzyme MTH1: a promising therapeutic option.

Review

作者: Yifeng Ding ; Qingquan Liu

The accumulation of reactive oxygen species (ROS) plays a pivotal role in the development of various diseases, including cancer. Elevated ROS levels cause oxidative stress, resulting in detrimental effects on organisms and enabling tumors to develop adaptive responses. Targeting these enhanced oxidative stress protection mechanisms could offer therapeutic benefits with high specificity, as normal cells exhibit lower dependency on these pathways. MTH1 (mutT homolog 1), a homolog of Escherichia coli's MutT, is crucial in this context. It sanitizes the nucleotide pool, preventing incorporation of oxidized nucleotides, thus safeguarding DNA integrity. This study explores MTH1's potential as a therapeutic target, particularly in cancer treatment, providing insights into its structure, function, and role in disease progression.

2023-12-26·International journal of environmental health research

Human epithelial lung cell toxicity assessment of collected graphite particles from an iron casting industry (in vitro study).

Article

作者: Rezvan Zendehdel ; Omar Hahad ; Zahra Panjali

Workers in the iron casting industries are exposed to various chemicals, especially graphite in furnace process. This study aims to investigate the toxic effects of graphite particles on human lung cells. Particle characteristics were confirmed by electron microscope and light scattering. Cell viability and oxidative stress markers were measured. The expression of oxidative repair genes, namely OGG1, MTH1, and ITPA, was evaluated. The average particle size was determined to be 172.1 ± 11.96 nm. The median inhibition concentration (IC₅₀) of graphite particles was 46.75 µg/mL. Notably, 25 and 50 µg/mL concentrations resulted in significant GSH depletion and MDA production. The high concentration of graphite particles (200 µg/mL) led to OGG1 suppression and increased MTH1 expression. Based on these findings, graphite exposure may induce toxicity in human lung cells by increasing oxidative stress. Further research is necessary to fully understand the mechanisms underlying graphite toxicity.

项与 MTH1 相关的新闻（医药）

2024-03-05

·精准药物

7.56亿美元，德国默克看上C4T公司2款蛋白降解剂产品

2024年3月4日，C4 Therapeutics（简称“C4T”）宣布，公司已与德国默克（“Merck KGaA”）签订许可和合作协议，共同开发两种针对关键致癌蛋白的靶向蛋白降解剂。作为合作的一部分，C4T 将利用其专有的 TORPEDO 平台来发现针对合作伙伴感兴趣的致癌蛋白的降解剂；德国默克将负责这些候选项目的临床开发和商业化。根据协议条款，C4T 将收到 1600万美元的预付款，德国默克将资助 C4T 的发现研究工作。此外，C4T还有望在整个合作过程中获得高达约 7.4 亿美元的发现、监管和商业里程碑付款，以及分级特许权使用费。一、关于C4TC4T创立于2015年，聚焦蛋白质降解剂研发领域，专注于利用人体对蛋白质水平的自然调节过程来开发新的治疗候选药物，用于治疗癌症、神经退行性疾病以及其他疾病。利用其核心技术平台TORPEDO 平台，开发了两种类型的蛋白质降解剂，分别是分子胶（MonoDAC）和PROTAC（BiDAC）。Part.1TORPEDOTORPEDO 的全称为“Target ORiented ProtEin Degrader Optimizer”，平台以E3泛素连接酶Cereblon为核心展开研究，从设计、分析、预测三方面入手，进行高效精确的降解剂药物开发，并对有效的候选药物进行筛选。在这一平台的加持下，C4T已经合成了多款小分子新药，在加强和优化蛋白质降解剂的针对性和有效性方面卓有成效，也让TORPEDO 展现了诸多优势：Part.2aTAG开源计划除了开创TORPEDO，C4T还创立了aTAG开源计划供众多研究人员使用，鼓励他们进行蛋白质降解剂领域的技术创新。aTAG全称为Achille’s TAG，是一种能够预测目标蛋白降解结果的系统工具，能够在体外和体内环境中剖析降解剂对目标蛋白质产生的生物学机制以及表型结果。aTAG系统主要分为两部分，一部分是很容易与目标蛋白结合的小蛋白质结构域，以MTH1蛋白质为基础，呈现出结构紧凑、易于配体等优势；另一部分是三种经过精密筛选的BiDAC降解剂，具有出色的靶标结合能力和有效的药代动力学特性，能够选择性地靶向基于MTH1蛋白的降解标签。基于这一系统，研究人员能够使用自己感兴趣的蛋白质与aTAG融合，并用相应的降解剂对其进行降解，从而分析相关蛋白质在被降解后对其细胞机体的影响。aTAG能够以一种快速、可调节、可逆的方式验证和预测特定蛋白质在多种疾病状态和生理系统中的作用机制，同时，还能够与其他基于化学原理的工具结合使用，从而研究多种人们感兴趣的蛋白质的复杂作用机制。Part.3公司管线及主要产品介绍基于TORPEDO平台，C4T已经有多款蛋白质降解剂诞生，主要聚焦癌症领域；代表产品有CFT7455、CFT1946、CFT8919。CFT7455：是一款口服生物可利用的MonoDAC 降解剂，旨在以更高的亲和力与E3 泛素连接酶Cereblon 结合来靶向降解蛋白质IKZF1/3，用于治疗多发性骨髓瘤（MM）和非霍奇金淋巴瘤（NHL），目前处于I期临床阶段，初步数据表明其抗肿瘤活性还是符合预期的，但初始剂量引发严重的中性粒细胞减少副作用，安全窗过于狭窄。2023年12月，公司公布了CFT7455用于MM和NHL的1/2期临床试验1期剂量递增部分的临床数据，药代动力学和药效学结果显示：CFT7455的清除率与48小时的半衰期一致；每日用药（14天用药/14天停药）会导致IKZF1/3深度降解；第14天后，随着CFT7455血浆浓度开始下降，降解的蛋白质会在第28天前恢复，从而使中性粒细胞得以恢复。CFT1946：是BRAF V600X突变体的选择性蛋白降解药物，专门针对V600X 突变的黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌等实体瘤，预计将于2022年下半年提交IND申请，并开始1期试验。CFT8919：是一种具有口服生物利用度的变构 BiDAC™ 降解剂，对携带EGFR L858R 突变具有良好的活性和选择性，通过与L858R突变的变构位点结合，展示出非常出色的选择性；同时，CFT8919对像T790M或C797S突变的EGFR继发耐药突变有效。临床前研究显示，CFT8919在EGFR L858R驱动的NSCLC的体内外模型中具有活性，可靶向广泛的在靶耐药突变并有颅内活性，具有预防或治疗患者脑转移的潜力。Part.4交易合作据不完全统计，目前公司先后与国内外企业达成8笔交易合作，其中包括默沙东、德国默克、罗氏、渤健、贝达等，累计总交易金额高达48.13亿美元。二、德国默克的交易合作据不完全统计，自2023年以来，德国默克发生近10笔合作，合作方包括国内企业和誉、恒瑞、海森生物等。在蛋白降解赛道，此前公司曾与CelerisTx达成研发合作，利用后者基于图形的人工智能技术平台，发现和设计新型小分子结合剂和双功能蛋白降解剂；子公司Merck Healthcare与肿瘤蛋白降解疗法公司Amphista Therapeutics达成合作，针对肿瘤学和免疫学领域的3个靶点开发小分子蛋白降解药物。参考资料1、公司官网2、公众号：六日行研社、医药魔方、药渡、BiG生物创新社、动脉网、医药投资部落、医悦汇、E药经理人3、Dragovich P S. Degrader-antibody conjugates[J]. Chemical Society Reviews, 2022, 51(10): 3886-3897.声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

蛋白降解靶向嵌合体引进/卖出

2023-02-10

·生物谷

Cell：北京化工大学刘子鹤团队等提出焦磷酸肌醇调控酵解和呼吸平衡新机制

该研究发现了焦磷酸肌醇调控参与糖酵解和呼吸的基因表达，完善了一种全局感知ATP水平并调节中心碳代谢的新机制。糖酵解是细胞中最古老且最基本的代谢途径。在原核生物中，糖酵解途径呈现趋异进化（EMP途径、ED途径、PK途径）而真核生物呈现趋同进化（只有EMP途径）。之前有研究在大肠杆菌中构建了非氧化型糖酵解途径，实现了糖酵解途径的替换。那么，真核生物中的糖酵解途径是否也可以替换为其他途径？如果可行，真核细胞又是如何适应这种代谢压力的？ 2023年2月8日，北京化工大学Jens Nielsen与刘子鹤团队合作在 Cell 期刊发表了题为：Flux regulation through glycolysis and respiration is balanced by inositol pyrophosphates in yeast 的研究论文。该研究发现了焦磷酸肌醇调控参与糖酵解和呼吸的基因表达，完善了一种全局感知ATP水平并调节中心碳代谢的新机制。研究人员首先阻断了酵母的EMP途径，并进行了实验室自适应进化实现了真核模式生物酿酒酵母的糖分解代谢这一代谢基础的改动和替换，证明了真核生物中心碳代谢网络结构的可塑性。经过全基因组测序等系统生物学解析以及反向验证后，确定了MTH1，HXK2，OCA5三个突变位点。其中OCA5功能未有报导，研究人员在野生型酵母中敲除了OCA5并发现糖酵解的通量轻微下降但呼吸链的通量显著提升。研究人员通过系统发育树等分析，发现OCA5与其他OCA蛋白家族成员关系较远，但对OCA5和OCA3的蛋白结构进行比较显示了二者结构和可能的功能类似。OCA3之前被鉴定为肌醇焦磷酸酶，其催化形成的肌醇焦磷酸盐是影响生物过程的重要细胞信使。那么OCA5是否也是一种肌醇焦磷酸酶呢？其对生物过程通过何种机制进行调控？研究人员分别在体外和体内验证了OCA5可以催化5-InsP7到InsP6，即OCA5是一种新的肌醇焦磷酸酶。进一步研究显示，OCA5和OCA3均可以在丙酮酸脱羧酶缺失菌株中解除葡萄糖引发的呼吸抑制。同时，研究人员在毕赤酵母（crabtree negative）中也证明了OCA5的敲除可以提高线粒体总量，提示OCA5的功能并不局限于crabtree positive的酿酒酵母。表明磷酸肌醇分子对呼吸和糖酵解的代谢的调节是一个超出crabtree effect的更为基础和深远的影响机制。通过转录组学分析以及验证实验研究人员指出5-InsP7很可能是通过Gcr1和Hap4两个转录因子来实现对呼吸和糖酵解的中心调控的，而其中Gcr1可以被5-InsP7焦磷酸化已被证实。Hap4转录因子的表达提升极有可能是通过Mig1的亚细胞定位所影响，且该过程是不依赖于Snf1信号机制。该结果表明除被广泛研究的AMPK 信号途径和mTERC信号途径以外，InsP6作为ATP的能量感应器，可以对细胞的代谢通过转录因子控制中心碳代谢宏观扰动的方式来实现能量代谢的调节。该结果加深了研究人员对磷酸肌醇能量代谢机制的认识。呼吸和代谢通量的相互调节也是癌症治疗的一个重要研究方向。OCA蛋白家族内部差异极大的系统发育分析结果表明在真核生物中肌醇焦磷酸分布的隐蔽性。目前为止，在高等真核生物中尚未有肌醇焦磷酸酶的发现。该结果很可能也揭示了一个挖掘癌症机制及其治疗靶点的潜在方向。除上述对磷酸肌醇重要机制的拓展与完善外，该论文还证明了混合型糖酵解酵母作为新型底盘细胞工厂的重要应用意义，对生产以乙酰辅酶A为前体的化学品具有巨大潜力。研究人员以脂肪酸的生产为例探索混合型糖酵解酵母的潜力并最终实现了2678mg/L的产量，这是迄今为止使用酿酒酵母的摇瓶发酵条件生产脂肪酸的最高产量，以及酿酒酵母生产游离脂肪酸所报道的最高底物得率。同时，混合型糖酵解酵母和OCA5突变的引入使得菌株的中心碳代谢发生重塑，避免了在高浓度葡萄糖产生的溢流代谢，将大大简化其补料控制过程，节约下游发酵过程的人力物力投入，具有重要的工业应用价值和商业竞争力。论文第一作者秦宁博士表示：我认为这项研究点明了一个方向，即对于高等动物细胞的磷酸肌醇的研究，原来在生物信息学上被推定为蛋白磷酸酶的一些蛋白，可能还具有肌醇焦磷酸酶的功能。同时，我们拓展了InsP7的肌醇焦磷酸酶的范围，目前我们推测OCA家族都可能都具有该活性，当然这还需要更多的实验验证。该研究解释了焦磷酸肌醇作为能量传感器调控平衡糖酵解和呼吸通量的重要机制，并提供了酵母如何在能量短缺压力下通过调节转录因子影响代谢可塑性的见解。同时，该研究证明了混合型糖酵解酵母作为新型细胞工厂底盘的应用潜力。