100 项与 PDL1 x Protease 相关的临床结果
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▎药明康德内容团队报道
在刚刚结束的2024年8月份,中国国家药监局药品审评中心(CDE)共计将6款新药纳入突破性治疗品种。其中,有5款新药拟开发用于癌症治疗,这些抗癌在研产品包括HER2小分子抑制剂、靶向Nectin-4的ADC、抗BCMA×CD3双特异性抗体、皮下注射抗PD-L1单抗,以及第三代EGFR-TKI。
纳入“突破性治疗药物”名单的新药往往针对严重疾病,且在前期临床试验中显示效果或安全性明显优于现有治疗手段。本文将根据公开资料对这些新药进行介绍。
图片来源:123RF
勃林格殷格翰、中国生物制药:BI 1810631 片
作用机制:HER2小分子抑制剂
适应症:非小细胞肺癌
勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)申报的BI 1810631片被CDE纳入突破性治疗品种,用于治疗携带人表皮生长因子受体-2(HER2)既往接受过全身治疗的晚期、不可切除或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者。这是一款口服选择性HER2酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。中国生物制药于今年4月通过合作与勃林格殷格翰共同在中国大陆地区研发和商业化多款肿瘤药物管线,包括这款zongertinib(BI 1810631)。
根据勃林格殷格翰新闻稿介绍,本次zongertinib被纳入突破性治疗品种是基于Beamion LUNG-1临床试验结果。其中,1a期试验数据显示,在可评估疗效的41例NSCLC患者中,客观缓解率(ORR)为54%,疾病控制率(DCR)为93%,总体中位缓解持续时间(mDoR)为15.8个月。每日一次剂量递增组NSCLC患者中位无进展生存期(mPFS)12.3个月。1b期研究仅纳入HER2突变阳性的NSCLC患者,首次中期分析已完成,患者的ORR/DCR分别为74%和91%。
迈威生物:9MW2821
作用机制:靶向Nectin-4的ADC
适应症:尿路上皮癌
迈威生物申报的9MW2821被CDE纳入突破性治疗品种,用于既往铂类化疗和PD-(L)1抑制剂治疗失败的局部晚期或转移性尿路上皮癌。9MW2821是一款靶向Nectin-4的抗体偶联药物(ADC),目前已经在中国启动了一线治疗尿路上皮癌的3期关键性注册临床研究。
今年6月,迈威生物在美国临床肿瘤学会年会(ASCO)上口头报告了9MW2821用于多项晚期实体瘤的1/2期临床研究结果及最新进展,研究涉及的适应症包括尿路上皮癌、宫颈癌、食管癌、三阴性乳腺癌等多种晚期实体瘤。其中,在37例可评估疗效的尿路上皮癌患者中,ORR为62.2%,DCR为91.9%,mPFS为8.8个月,mOS为14.2个月。
智翔金泰:GR1803注射液
作用机制:抗BCMA×CD3双特异性抗体
适应症:多发性骨髓瘤
智翔金泰申报的GR1803注射液被CDE纳入突破性治疗品种,针对适应症为既往至少接受过3线治疗(一种蛋白酶抑制剂、一种免疫调节剂和一种抗CD38单抗)的复发难治性多发性骨髓瘤(RRMM)。公开资料显示,GR1803是一款重组人源化抗BCMA×CD3双特异性抗体。该产品治疗RRMM的1期临床研究摘要入选了2024年欧洲血液学协会(EHA)年会。在1期临床研究中,RRMM患者接受该产品每周静脉注射一次,总体客观缓解率(ORR)为85%,其中基线合并髓外浆细胞瘤(EMM)受试者的总体疗效评估ORR为100%。
康宁杰瑞、思路迪:重组人源化PDL1单域抗体Fc融合蛋白注射液
作用机制:皮下注射抗PD-L1单抗
适应症:高肿瘤突变负荷(TMB-H)实体瘤
康宁杰瑞和思路迪药业联合申报重组人源化PD-L1单域抗体Fc融合蛋白注射液——恩沃利单抗被纳入突破性治疗品种,用于既往标准治疗失败且无满意替代治疗的高肿瘤突变负荷(TMB-H)不可切除或转移性实体瘤。值得一提的是,近年来美国FDA批准的“不限癌种”新药项目中,高肿瘤突变负荷(TMB)是被使用的生物标志物之一。
恩沃利单抗注射液(KN035)是一款皮下注射抗PD-L1抗体药物,患者无需进行静脉滴注,可在30秒内完成给药,大幅缩短给药时间,具有在家自主给药潜力。该产品此前在中国获批上市,适用于不可切除或转移性微卫星高度不稳定(MSI-H)或错配修复基因缺陷型(dMMR)的成人晚期实体瘤患者的治疗。
翰森制药:甲磺酸阿美替尼片
作用机制:第三代EGFR-TKI
适应症:非小细胞肺癌
翰森制药甲磺酸阿美替尼片被CDE纳入突破性治疗品种,用于含铂根治性放化疗后未出现疾病进展的不可切除的局部晚期表皮生长因子受体(EGFR)外显子19缺失或外显子21(L858R)置换突变的非小细胞肺癌患者的治疗。阿美替尼是一款第三代EGFR-TKI。值得一提的是,阿美替尼针对该适应症的上市申请已经于8月20日获CDE受理,这也是阿美替尼片在中国提交的第四个适应症上市申请。
根据翰森制药新闻稿介绍,3期HS-10296-304研究已经评估了甲磺酸阿美替尼对比安慰剂治疗NSCLC患者的有效性和安全性,该研究针对的正是本次被纳入突破性治疗品种的适应症,主要研究终点为独立评审委员会评估的PFS。
天泽云泰:VGR-R01
作用机制:基因治疗产品
适应症:结晶样视网膜变性(BCD)
天泽云泰研发的治疗用生物制品VGR-R01拟纳入突破性治疗品种,用于治疗结晶样视网膜变性(BCD)。VGR-R01是一款基因治疗产品。在用药方式上,这款基因治疗通过视网膜下腔注射给药,且只需要注射一次就有望起到相应的长期疗效。
根据天泽云泰新闻稿介绍,该公司针对VGR-R01开展了两项临床研究, 入组了Yuzawa 2期或3期BCD患者,BCVA为≤60个ETDRS字母,即≥0.5 logMAR,中心凹视网膜厚度(CFT)为96~274μm。两项研究结果表明,在2~3期BCD患者中,无论是否已存在视网膜脉络膜萎缩,VGR-R01均可预期使患者获益,包括视力提升与功能性视觉改善。目前,一项多中心的3期研究正在准备中。
除了上述产品,复诺健生物申报的重组人IL12/15-PDL1B单纯疱疹I型溶瘤病毒注射液(Vero细胞)也于8月29日被CDE拟纳入突破性治疗品种,用于经标准治疗失败的晚期肝细胞癌。该项拟突破性治疗品种目前尚在公示中。
期待这些在研新药后续临床研究顺利进行,早日为更多的患者带来新的治疗选择。
参考资料:
[1]中国国家药监局药品审评中心(CDE)官网. Retrieved Aug 30,2024, From https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c
[2]各公司官网及公开资料
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突破性疗法ASCO会议临床结果抗体药物偶联物临床3期
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虽然国内 ADC 行业起步较晚,但近年来国内ADC药企发展速度迅猛,据有关数据,国产 ADC 新药共 五百多个,进入临床的国产 ADC 有一百多个,相较于全球数量,均占比百分之四十多,我国已成为全球 ADC 药物研发的核心成员之一。
ADC靶点方面,国产 ADC 新药覆盖了 89 个靶点,其中近40个靶点已有产品进入临床。
已上市的15款ADC药物对应11个靶点,分别为CD33、CD30、HER2、CD22、CD79b、Nectin-4、BCMA、EGFR、CD19、Tissue Factor和FRα。
在研ADC药物中,较为热门的靶点包括HER2、EGFR、CLDN18.2、TROP2、c-Met、CD19、PSMA、Muc1、BCMA和PDL1等。
HER2
HER2,又称为人子受体2或ERBB2,是酪氨酸激酶的跨膜受体,属于表皮生长因子受体家族,该家族成员还包括HER1、HER3和HER4。
正常情况下,HER2在多种组织中低表达,主要作用是促进细胞增殖和抑制细胞凋亡。当HER2过表达时,则可能导致细胞不受控制的生长和肿瘤的形成。
HER2在多种癌症中高表达,如乳腺癌、胃癌、肺癌、卵巢癌等。
目前全球有3个HER2靶向ADC药物获批上市,包括:T-DM1(恩美曲妥珠单抗)、T-DXd(德曲妥珠单抗)和RC48(维迪西妥单抗)。
表:部分HER2 ADC药物
图片
早期成功上市的ADC药物靶点,主要针对血液瘤,如CD22、CD30、CD33、CD79b、BCMA。
CD33
CD33,为唾液酸结合Ig样凝集素家族成员,是一种表达在白血病细胞表面的糖蛋白。在急性髓系白血病(AML)患者中高表达,CD33是白血病治疗研究的热点之一。
CD33重组蛋白制备,通过基因工程技术,将CD33基因克隆到表达载体中,通过大肠杆菌等宿主细胞的表达和纯化过程,获取高纯度的CD33重组蛋白。
靶点:CD33
药物名称:Mylotarg®(gemtuzumab ozogamicin,吉妥单抗)
适应症:急性粒细胞白血病(AML)
研发公司:辉瑞
构成:人源化抗CD33单克隆抗体、卡奇霉素、可切割连接子
CD30
CD30是肿瘤坏死因子受体超家族(TNFRSF)的成员,即TNFRSF8,是I型跨膜蛋白。
维布妥昔单抗(Brentuximab vedotin,BV)是全球首个CD30靶向抗体药物偶联物(ADC),BV是由靶向CD30的单克隆抗体、抗有丝分裂药物单甲基奥瑞他汀E(MMAE),通过一种蛋白酶敏感的交联剂偶联而成。
作用机制:BV在血液中保持稳定,但经内吞进入表达CD30的细胞后,释放MMAE到细胞质中,MMAE与微管蛋白结合,破坏细胞内的微管蛋白,诱导细胞周期的阻滞,导致肿瘤细胞凋亡。
CD22
靶点CD22的作用机制 CD22是一种分子量为135kD的细胞表面跨膜唾液糖蛋白,属于免疫球蛋白超家族。
CD22在活化B淋巴细胞的细胞表面表达上调,并存在于前体B细胞(pro-B和pre-B淋巴细胞)的细胞质中。
当抗原提呈细胞(APC)表达的唾液酸(Sialic acid)与CD22结合时,免疫受体酪氨酸抑制基序(ITIMs)的酪氨酸残基被磷酸化。
磷酸化的ITIMs连接到Src同源2域的磷酸酶-1和-2(SHP-1和SHP-2)和Src同源2域的肌醇磷酸酶-1(SHIP-1),诱导B细胞受体(BCR)介导的信号转导下调。
CD22靶向ADC:奥加伊妥珠单抗(Inotuzumab Ozogamicin)
构成
抗体:重组人源化免疫球蛋白G亚型4(IgG4)kappa抗体伊珠单抗,
可特异性识别人CD22;
有效载荷:N-乙酰-γ-刺孢霉素,
可导致双链DNA断裂;
Linker-payload:可酸解的连接子,
由4-(4'4-乙酰苯氧基)-丁酸(AcBut)和3-甲基-3-巯基丁烷酰肼(被称为二甲酰肼,将N-乙酰-γ-刺孢霉素与伊珠单抗共价结合)组成。
CD79b
CD79是一种异源二聚体分子,包含CD79a和CD79b两条肽链,可作为B细胞受体(BCR)的组成部分参与信号转导,在多种淋巴瘤细胞及正常B细胞(除浆细胞)表面均有表达。
图片
CD79b靶向ADC药物作用过程
靶向CD79b的维泊妥珠单抗(Polatuzumab Vedotin,下文简称Pola)
连接子为MC-vc-PAB,它属于能最大化杀伤效力的可裂解型连接体,且在血液循环中仍具有良好的稳定性,这样就能让单抗上搭载的强效细胞毒性微管破坏剂MMAE有效干扰细胞分裂、诱导癌细胞凋亡。
研究验证,Pola的单抗载体选择以CD79b作为结合位点,比靶向CD79a更加高效。
BCMA
BCMA作为肿瘤坏死因子受体超家族的一员,由三个主要结构域组成:胞外段(氨基酸1-54,在8-21、24-37和28-41位置通过二硫键连接)、跨膜区(氨基酸55-77)和胞内段(氨基酸78-184)。
BCMA在多发性骨髓瘤的不同阶段表达水平相似,是在整个疾病过程中都有效的治疗靶点。
Blenrep(belantamab mafodotin,GSK2857916)是一种人源化单克隆靶向BCMA ADC药物,抗体与微管抑制剂单甲基auristatin F(MMAF),通过抗蛋白酶的马来酰亚胺基连接物偶联。图片
Blenrep采用多方面的作用机制靶向BCMA,这是一种细胞表面蛋白,在浆细胞存活中起重要作用,并在多发性骨髓瘤细胞上表达。
药物与BCMA受体结合后会干扰BAFF和APRIL信号,从而诱导ADCC,而细胞毒性成分能通过阻断微管聚合抑制细胞分裂,使肿瘤细胞停止于G/M期并诱导caspase-3依赖的细胞凋亡。
Nectin-4
Nectin-4(Nectin cell adhesion molecule 4)是Nectin和Nectin样家族的细胞粘附分子。Nectin-4是一种I型膜蛋白,二聚体Nectin-4的胞外区域由Ig V型和IgC型三个Ig域组成。
金属蛋白酶TACE/ ADAM-17可将胞外域降解,产生可溶性的Nectin-4。Nectin-4通过激活PI3K/Akt途径,促进肿瘤细胞增殖、分化、迁移、侵袭等。
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Nectin-4分子结构
Nectin-4 ADC药物Enfortumab vedotin(商品名:Padcev®)由安斯泰来与Seagen联合开发。
构成:靶向Nectin-4 的单抗enfortumab与微管破坏剂MMAE,通过可切割的二肽连接子连接而成的ADC药物。
其抗癌作用机制在于,当它与肿瘤细胞表面的Nectin-4 结合后,经肿瘤细胞的内吞作用进入细胞内,二肽连接子被细胞内的蛋白水解酶裂解后,就可以释放毒素MMAE,从而实现定向杀死肿瘤。
EGFR
表皮生长因子受体(EGFR)是一种跨膜糖蛋白、酪氨酸蛋白激酶ERBB受体家族的成员,该家族还包括EGFR(HER1)、HER2(ERBB2)、HER3(ERBB3)、HER4(ERBB4)。
EGFR基因位于人第7号染色体的短臂p12-13上,含有28个外显子,是分子量为170k Da的酪氨酸激酶受体。
EGFR是一个含有1186个氨基酸的跨膜糖基化蛋白,主要三个部分组成:胞外结构域(N端),穿膜结构域(疏水的α螺旋结构)和胞内结构域(C端)。
胞内结构域含有542个氨基酸,三个亚结构域组成:近膜端结构域(约含有50个氨基酸)、酪氨酸激酶结构域(含有250个氨基酸)和C 末端尾部(含有229个氨基酸),C末端尾部包含5个自磷酸化基序。
胞外结构域包含622个氨基酸,四个亚结构域组成:I结构域(氨基酸1-133位)、II结构域(氨基酸134-312位)、III结构域(氨基酸313-445位)和IV结构域(氨基酸446-621位)。
TROP2
人滋养细胞表面抗原2(TROP2)又称为肿瘤相关钙信号传感器2(TACSTD2)和表皮糖蛋白1(EGP-1),主要过表达于各种人类上皮癌(比如乳腺癌、肺癌、胃癌、结肠直肠癌、胰腺癌、前列腺癌)中,但在正常组织中表达量很低。
目前处于已上临床的ADC项目数仅次于HER2,TROP2 ADC管线布局的药企包括:第一三共株式会社(Dato-DXd)、上海诗健生物(STI-3258)、恒瑞医药(SHRA1921)、成都百利多特生物(BL-M02D1)、杭州多禧生物(DAC-002)等。
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CLDN18.2
Claudin18.2(又称CLDN18.2)属于Claudins蛋白家族,是一种胃特异性的紧密连接蛋白。CLDN18.2在多种恶性肿瘤发生、发展过程中表达异常。CLDN18.2 是一种高特异性的细胞表面分子,正常细胞中仅在有分化的胃黏膜上皮细胞表达,而在胃癌、胰腺癌、食管癌等瘤种上高表达。
紧密连接蛋白claudin18.2 (CLDN18.2)是紧密连接蛋白家族成员claudin18的一种亚型,维持 TJ的各种功能,保持细胞内环境的稳定。
CLDN18.1和CLDN18.2都由261个氨基酸组成,有四个跨膜结构域和两个胞外环(ECL1,ECL2),其NH2和COOH端均位于细胞内。CLDN18.1和CLDN18.2仅在ECL1大约50个氨基酸的序列中有7个氨基酸残基差异。图片
图:Claudin 蛋白质结构
CLDN18.2靶向ADC 药物
主要适应症:胃癌、胃食管交界处癌以及胰腺癌。
2.4 B7-H3
B7-H3是一种1型跨膜蛋白,是重要的免疫检查点成员之一。B7-H3在非免疫细胞上(包括滑膜细胞、成骨细胞、内皮细胞等)组成型表达,在免疫细胞(DCs、单核细胞、B细胞等)表面诱导表达,同时有多项研究表明B7H3在黑色素瘤、白血病、乳腺癌、前列腺癌等多种肿瘤细胞过表达。
目前,临床阶段B7-H3 ADC项目数约10个,阶段主要以临床II期为主。布局B7-H3 ADC临床管线的药企包括:MacroGenics(MGC-018)、翰森制药(HS-20093)、第一三共(Lfinatamab deruxtecan)、百奥泰(BAT8009)、映恩生物(DB-1311)、迈威生物(7MW3711)等。
ROR1
ROR1是一种I型跨膜蛋白,属于受体酪氨酸激酶样孤儿受体(ROR)家族。在儿童和成人阶段,ROR1几乎在所有正常组织中的表达都很低或不表达。
相反,ROR1在多种癌症中表达,包括血液学癌症,如慢性淋巴细胞白血病(CLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)和实体瘤。
FRα
FRα,也称为叶酸受体α或叶酸受体1(FOLR1),是富含半胱氨酸的糖脂锚定蛋白,对叶酸及/或其衍生物具有高结合亲和力,参与肿瘤的浸润、转移、进展,成为肿瘤治疗有吸引力的靶点。
Elahere,是目前全球首款且唯一获批的FRα靶向ADC药物,适应症:对含铂疗法耐药的经治晚期卵巢癌患者。
已上临床的FRα ADC药物包括:Sutro Biopharma的STRO-002、同宜医药的CBP-1008、百时施贵宝的MORAb-202、阿斯利康的AZD5335、普方生物的PRO1184等。
靶点对抗体-药物结合物(ADC)开发有着决定性作用,可通过靶点、抗体优先法,以及不可知论法辅助ADC药物靶点选取。
靶点、抗体优先法主要是基于包括表达模式、内吞特性、抗体生成(关注该靶点抗体的分离)等因素来选择靶点。基于对靶点的先验知识,有更高的说服力,将抗体内化之前,需做大量准备工作。不可知论方法先分离出能够与肿瘤细胞结合并内化的抗体,然后进行靶点追溯识别。该方法能很快产生用来直接检验假说的试剂,更倾向于支持高表达的表面抗原。
除了上述靶点,还有CEACAM5、CDH17、MUC1、DLL3等众多新兴靶点也在进行相应的ADC药物研发。
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关键词赛诺菲;艾沙妥昔单抗;发展战略近日,赛诺菲「艾沙妥昔单抗注射液」的2.2类上市申请获CDE受理。这是艾沙妥昔单抗在国内递交的第二项上市申请,2023年12月其在国内递交的首个上市申请获CDE受理。艾沙妥昔单抗(Isatuximab,Sarclisa)是一种IgG1嵌合单克隆抗体,靶向浆细胞CD38受体的特定表位,能够触发多种独特的作用机制,包括促进程序性肿瘤细胞死亡(凋亡)和免疫调节活性。目前,该药已在美国获批两项适应症:联合泊马度胺和地塞米松(pom-dex)治疗至少接受过2种治疗方案(包括来那度胺和一种蛋白酶抑制剂)的复发或难治性多发性骨髓瘤(R/R MM)成人患者(2020.03);联合卡非佐米和地塞米松(Kd)治疗既往接受过1-3线治疗的R/R MM成人患者(2021.04)。Sarclisa是第二款获批上市的CD38靶向单抗,2020年其获批时,首个获批的CD38单抗——Darzalex的销售额已高达41.9亿美元,当时华尔街投资银行Jefferies分析师预计,Sarclisa上市后的年销售峰值将突破10亿美元。Sarclisa也被赛诺菲寄予厚望,然而事实有点打脸,Sarclisa上市后表现平平,2020年至2023年全球销售额仅有1.76亿欧元、2.94亿欧元和3.81亿欧元。深入分析,Sarclisa市场表现不佳有多方面因素,一方面由于MM领域竞争激烈,多款新药陆续获批上市,而Sarclisa适应症拓展上进展并不快,上市四年多仅斩获两项MM适应症,且其给药方式也不占优势,通过静脉注射给药。而其头号竞品Darzalex在MM领域早已斩获多项适应症,在Sarclisa获批之前已被批准用于MM的一线、二线和多线治疗,且还被批准用于治疗轻链淀粉样变性。此外,Darzalex的皮下制剂Darzalex Faspro已于2020年5月在美国获批。另外一方面,Sarclisa市场表现与肿瘤领域不是赛诺菲强项也有一定关系。除了Sarclisa,赛诺菲肿瘤领域的Libtayo(Cemiplimab)也被寄予厚望。Libtayo由赛诺菲和再生元合作开发,是全球获批的第三款抗PD-1单抗,目前已在美国获批多项适应征:不适合手术治疗或放疗的转移性或局部晚期成人皮肤鳞状细胞癌(CSCC)(2018.09);先前已接受过一种hedgehog通路抑制剂(HHI)治疗或不适合该类药物治疗的晚期基底细胞癌(BCC)(2021.02);单药一线治疗肿瘤高表达PD-L1(TPS≥50%)、无EGFR、ALK或ROS1畸变、不适合手术切除或根治性放化疗的转移性或局部晚期NSCLC(2021.02);联合含铂化疗,一线治疗无EGFR、ALK或ROS1畸变、不适合手术切除或进行根治性放化疗的转移性或局部晚期成人NSCLC,且无论患者肿瘤PD-L1表达水平或组织学如何(2022.11)。此外,该药还在欧盟获批单药治疗在含铂化疗中或化疗后疾病进展的复发或转移性成人宫颈癌。相较竞品K药和O药,Libtayo适应症较少,其上市后市场表现并不亮眼,2020年、2021年销售额仅有3.48亿美元和3.48亿美元。2022年6月,赛诺菲将Libtayo的权益退还给再生元,并为此支付超11亿美元。此外,除了Libtayo,赛诺菲和再生元还合作开发了多款肿瘤药,如MUC16xCD3靶向双抗REGN4018、BCMAxCD3靶向双抗REGN5458。1PART ONE掘金肿瘤领域,赛诺菲动作频频糖尿病和心血管领域是赛诺菲的专长,由于该领域同类产品竞争激烈,2019年12月赛诺菲新上任CEO Paul Hudson宣布新的创新增长战略架构,停止糖尿病和心血管领域的早期研发投入,专注于肿瘤等利润丰厚的领域。此后赛诺菲更是用行动证明其掘金肿瘤领域的决心。2019年12月,赛诺菲斥资25亿美元收购创新生物药企Synthorx,获得包括THOR-707(SAR 444245)在内的多款肿瘤药物。THOR-707是一款IL-2的“非α”重组蛋白,通过特定修饰,让聚乙二醇链(PEG)附着在特定位点,防止其与导致药物毒性的免疫受体(IL-2R-α,CD25)结合,同时特异性的增值T效应细胞和自然杀伤(NK)细胞,起到对肿瘤的杀伤作用。2020年6月,赛诺菲与康宁杰瑞达成战略合作,共同推进双抗KN026联合其多西他赛治疗HER2阳性乳腺癌的临床试验。在达到特定临床里程碑后,赛诺菲将有权在独占期内协商获得KN026的独家许可引进权。2020年7月,赛诺菲与德克萨斯大学MD安德森癌症中心达成为期5年的合作,以加快潜在癌症疗法的开发。2020年11月,赛诺菲与开发创新现货型自然杀伤(NK)细胞疗法的生物技术公司Kiadis达成最终收购协议,将以3.08亿欧元(合3.57亿美元)收购其全部股本。其实早在同年7月,赛诺菲就与Kiadis达成近10亿美元的研发许可协议,获得K-NK004联合Sarclisa治疗MM以及其他CD38阳性血液肿瘤的全球独家研究、开发和商业化权利,以及利用Kiadis的K-NK平台开发的两个未披露的临床前项目的独家权利。2021年12月,赛诺菲宣布将以约10亿美元预付款收购总部位于美国的生物制药公司Amunix Pharmaceuticals。而后者是一家专注于开发经掩蔽的蛋白酶激活的肿瘤免疫治疗剂公司。2022年3月,赛诺菲与天演药业达成一项潜在交易金额高达25亿美元的合作协议。据协议,天演药业负责产品早期开发,利用其安全抗体SAFEbody技术帮助赛诺菲开发其新一代单克隆与双特异性抗体的精准掩蔽型安全抗体,而赛诺菲负责未来进一步的研发、产品开发与商业化活动。2022年3月,赛诺菲和Seagen达成一项独家合作协议,共同设计、开发和商业化用于多达三个癌症靶点的抗体药物偶联物 (ADC)。2022年5月,赛诺菲与IGM Biosciences达成的全球性研发合作,利用IGM Biosciences公司独有的IgM抗体技术平台,开发针对三个肿瘤学靶点和三个免疫学/炎症靶点的激动剂。据协议,赛诺菲将向IGM Biosciences支付1.5亿美元的前期付款,对于每个肿瘤靶点,赛诺菲将支付9.4亿美元里程碑金额;对于每个自身免疫/炎症靶点,赛诺菲将支付10.65亿美元里程碑金额。2022年9月,赛诺菲与Scribe Therapeutics达成超10亿美元的合作协议,利用Scribe开发的CRISPR基因组编辑技术开发创新NK细胞疗法治疗肿瘤。2022年12月,赛诺菲与Innate Pharma达成合作协议,引进B7H3靶向NK细胞募集疗法,并有权选择额外的两个靶点开发ANKET疗法,交易金额达13.75亿欧元。而且,赛诺菲非常看好AI在药物开发中的潜力,多次牵手Aqemia加速肿瘤药开发:2020年赛诺菲决定将Aqemia的技术应用于肿瘤相关多个项目的新分子设计和发现;2022年赛诺菲延长与Aqemia在AI和量子物理驱动的肿瘤药物发现方面的合作。此外,2022年1月,赛诺菲还与AI药物研发公司Exscientia达成合作协议,利用后者的端到端AI技术共同开发至多15款肿瘤或免疫相关的小分子新药,据悉该交易潜在总金额超53亿美元。此外,为了有充足的资金投入肿瘤等领域,2020年5月,赛诺菲公开发售合作伙伴再生元的1280万股股票,按5月22日收盘价计算,价值超过70亿美元。再生元又从赛诺菲回购50亿美元的股票。仅这两项赛诺菲就获得了超110亿美元的收入。2PART TWO现实残酷,多项肿瘤药折戟新药研发风险高,赛诺菲在肿瘤领域似乎缺了点运气,押宝的多个项目先后折戟:2022年3月,雌激素受体降解剂(SERD)Amcenestrant用于激素治疗前后进展的局部晚期或转移性ER+/HER2-乳腺癌患者的II期临床研究AMEERA-3失败:与医生选择的内分泌治疗相比,Amcenestran单药治疗未达到改善无进展生存期(PFS)的主要终点。2022年8月,Amcenestrant联合哌柏西利一线治疗ER+/HER2-晚期乳腺癌的III期临床研究AMEERA-5也惨遭失败,至此赛诺菲宣布停止Amcenestrant的全球临床开发计划。2022年10月,赛诺菲在第三季度财报中宣布其25亿美元收购获得的IL-2类似物SAR444245(THOR-707)由于早期数据“低于预期”,II期临床试验的3周剂量计划停止。2023年12月,赛诺菲宣布终止Tusamitamab ravtansine的开发。Tusamitamab ravtansine是一款癌胚抗原相关细胞粘附分子5(CEACAM5)靶向ADC,此决定是由于该药二线治疗CEACAM5阳性转移性非鳞状非小细胞肺癌(nsqNSCLC)的III期临床试验CARMEN-LC03失败:与多西他赛相比,Tusamitamab ravtansine作为单一疗法虽然总生存期(OS)趋势有所改善,但未达到无进展生存期(PFS)的双重主要终点。由于在肿瘤领域却节节败退,赛诺菲无奈重塑管线,放弃部分肿瘤项目。2024年4月,赛诺菲关掉3.57亿美元收购的NK细胞疗法公司Kiadis,随后又砍掉和IGM Biosciences合作开发的三个肿瘤项目,之后又剥离了Amunix Pharmaceuticals的一个生产基地。3PART THREE未来何去何从糖尿病和心血管疾病曾是赛诺菲的强项,但随着产品的更新换代,赛诺菲的优势逐渐缩小。随着肿瘤领域的多线溃败,赛诺菲又把目光转向了免疫和炎性疾病领域。其实分析近几年赛诺菲的对外合作可以发现,赛诺菲早就开始做准了,2023年以来多项合作围绕免疫和炎性疾病药物,而不像2022年多是围绕肿瘤药:2023年1月,赛诺菲扩大与以色列分子数据公司CytoReason的合作,引进CytoReason的炎症性肠病(IBD)模型。2023年10月,赛诺菲和Teva Pharmaceuticals达成一项金额高达约10亿美元的协议,引进肿瘤坏死因子(TNF)-样配体1A(TL1A)靶向疗法TEV’574,该药被开发用于治疗溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病这两种类型的炎症性肠病(IBD);2024年1月,赛诺菲与Synthekine已达成一项全球合作,开发和商业化用于治疗炎症性疾病的IL-10受体激动剂;2024年4月,赛诺菲调整与IGM Biosciences的全球独家合作,只专注于开发三种用于免疫学和炎症的IgM激动剂抗体,放弃三种相关的肿瘤学靶点。据公司财报,赛诺菲免疫疾病领域已有多款药物获批上市,其中抗IL-4/IL-13单抗度普利尤单抗(Dupilumab)表现最佳,目前已进入百亿美元行列,而且其适应症还在不断扩张。近年来获批上市的抗IL-6单抗Kevzara和补体C1s靶向单抗Enjaymo也将成为赛诺菲免疫疾病业务增长的新动力,2023年销售额分别为3.57亿欧元和0.72亿欧元。此外,赛诺菲免疫和炎性疾病领域还有多款在研潜在重磅药物。据2023年底赛诺菲在全球投资者研发日披露的信息,公司研发管线中12款新分子实体(NME)有成为重磅药物的潜力,其中9款针对自身免疫性疾病。而这9款自身免疫性疾病药物中,6款药物销售额峰值有望达到20-50亿欧元,3款药物销售额峰值有望超过50亿欧元。4PART FOUR总结兜兜转转,赛诺菲在肿瘤领域历经坎坷之后,将公司发展方向集中到免疫和炎性疾病领域。期待赛诺菲在免疫和炎性领域放慢脚步几年后,可以奋起直追,将其在该领域的优势不断巩固。资料来源1.《赛诺菲的底气:新模式与新布局》.健识局.2023-12-152.《赛诺菲下一个主攻方向》.小药说药.2024-05-08