TOP2B

每逢周六日或节假日亲戚聚会，汪乙己一到场，一些长辈便会看着他笑，有的问到，“汪乙己，今年又找不着对象啦！”汪乙己笑笑，打算找个位置坐下。 他们又嚷道：“汪乙己，都快奔四了，还找不到女朋友，是准备打一辈子光棍么！老汪家要绝后啦！”汪乙己便涨红了脸，额上的条条青筋绽出，争辩道：“一时的单身不等于一辈子单身……单身！……读书人的事，能算单身么？” 接连便是难懂的话，什么“投身科研”，什么“报效祖国”之类的，引得众人都哄笑起来：客厅内外充满了快活的空气。 眼看着新一年又即将来临，尽管今年他依旧没有对象，但他看了看手中的文献，决意拿起知识的武器，捍卫大龄单身读书人的尊严，势必要与催婚封建势力斗争到底！ 在返乡之前，汪乙己又特意将这篇珍藏的文献细细品读一番，并希望同各位单身的有识之士分享。 没错，这篇文献就是来自英国剑桥大学、牛津大学以及意大利博洛尼亚大学领衔的研究团队在2021年联合发表于Nature human behaviour的一项研究，揭示了遗传对人类首次性行为年龄及首次生育年龄的影响，并将这些关键基因与外在的行为联系起来。 在这项大型全基因组关联研究中，总共纳入了387,338份首次性行为年龄调查样本（男性182,791名，女性214,547名），以及542,901份首次生育年龄调查样本（男性124,088名，女性418,758名），找到了371个单核苷酸多态性（基因组水平上单个核苷酸变异）位点，其中与“初夜”年龄相关的有282个位点，与“初次为人父母”年龄相关的有89个位点。 利用这些位点，研究人员设计了一套多基因评分（polygenic scores, PGSs）,评分越高，“初夜”年龄和“初次为人父、为人母”的年龄则越大。 那些首次性行为年龄PGSs高居前5%的人，在19岁前偷吃禁果的可能性大大减少，而首次生育年龄PGSs高居前5%的人，在各年龄段生育概率普遍较低，直到27岁以后，才稍微提高，但是在人群中仍然处于较低的水平。 图注：上：男性和女性首次性行为事件在各年龄发生的概率，下：男性和女性首次生育事件在各年龄发生的概率。蓝色代表PGSs最末尾5%的人，红色（愿称之为单身狗曲线）代表PGSs评分最顶端5%的人 首次性行为/首次生育年龄PGSs每增加/减少一个标准差，意味着首次性行为年龄推迟/提前7.3个月，首次生育年龄推迟/提前6.3个月。 不仅如此，研究人员还发现这371个SNP位点与一些外在的表现，包括生殖表现（如初潮年龄、性伴侣数量）、不孕症表现（如子宫内膜异位症、多囊卵巢综合征）、行为表现（受教育程度、风险承受能力）、精神疾病（注意缺陷与多动障碍、抑郁症）、物质滥用表现（吸烟开始年限、吸食大麻）等具有遗传相关性。 在这些与首次性行为/首次生育年龄相关的基因中，一些作用比较显著的基因，在生殖过程中发挥重要作用，如CGA与促卵泡激素有关，KLF17与生殖细胞发育有关，ESR1, SUMO1等与胎盘生长有关，CCR1与女性子宫内膜异位症有关，CXCR6与自发流产有关。 具体表现为初潮年龄、变声年龄推迟，首次性行为年龄就越晚；性伴侣的数量越多，首次生育年龄提前的可能性就越大；女性患有子宫内膜异位症的可能越大，首次生育年龄延后的可能就越大。 此外，研究人员还发现一些遗传位点，包括GTF2I，TOP2B, E2F1, NCAM1, SLC44A1等，与受教育程度、精神疾病、冒险行为相关。 受教育年限越长，越倾向于推迟首次性行为和首次生育年龄。 具有多动症、重度抑郁倾向的人，越有可能比同龄人更早发生首次性行为和怀孕生子。 越早年龄开始抽烟喝酒、甚至吸食大麻，与青春期性行为以及怀孕相关。 孤独的人，发生首次性行为和生育的年龄会更晚，也许这就是越孤独越注孤生吧，所以宅在家是注定找不到对象的（doge）。 图注：与首次性行为/首次生育年龄具有遗传相关性的一些生殖、行为、心理、物质滥用、性格等特征 研究了与首次性行为/首次生育年龄相关的基因与外在表现的联系之后，研究人员试图寻找首次性行为和首次生育年龄的延后对健康的影响。 根据衰老领域著名的一次性体细胞理论（the disposable soma theory）——当个体投入于生殖行为的资源越多，那么用于维护体细胞健康的资源则越少。以往的一些研究显示，妇女生育子女个数越多，寿命越短，而90岁高龄的女性的一个显著特征就是首次生育年龄比同龄人晚。 利用PGSs进行分析，研究人员发现PGSs每增加一个标准差，各年龄段的死亡率下降2%-4%，提示首次性行为/首次生育年龄的适当推迟，有助于晚年长寿。同时，推迟生育年龄也与更低的II型糖尿病、冠心病风险有关。 总结图示 最后，研究人员回顾了上世纪40年代以来首次性行为年龄和首次生育年龄的变化，可以明显地看到，随着社会经济、文化水平的发展，人类首次生育年龄不断推后，同时首次性行为和首次生育年龄在逐渐“解耦联”—— 在40年代以前如果一个人很早就知晓人事，那么他英年早婚早育的可能性就很高，但在现代社会，得益于避孕套的普及，人们拥有对生育有了更多掌握权，性行为和生育的关系被减弱。 图注：各年龄层人群首次生育年龄和首次性行为年龄分布 图注：各年龄层人群首次性行为年龄与首次生育年龄关联系数 由此可见，推迟生育年龄，是社会发展大势所趋，科技发展使得人类终于可以更加从容选择生育的时机，而遗传很有可能就是人类意识背后的操盘手，影响了我们自哪一瞬间考虑开始繁衍后代。 所以下次面对催婚，也许可以云淡风轻来一句：冥冥中自有基因注定，时机未到。 后续： 汪乙己在饭桌上谈论起遗传与单身的关系，食色性也，不食色亦是人之性也，他只不过恰好是那一撮遗传到晚婚晚育基因的人罢了…… 这回连汪父都听不下去了，抄起扫把，打得汪乙己满地跑：呔，我老汪家世世代代英年早婚，怎么会生出你这个孽子！ 汪乙己挨打间隙不忘回话：到我这基因变异了！ 众亲戚又都哄笑起来：客厅内外充满了快活的空气。 参考文献： [1] Mills MC, Tropf FC, Brazel DM, et al. Identification of 371 genetic variants for age at first sex and birth linked to externalising behaviour [published online ahead of print, 2021 Jul 1] [published correction appears in Nat Hum Behav. 2021 Jul 28;:]. Nat Hum Behav. 2021;10.1038/s41562-021-01135-3. 撰文 | 四五七 编辑 | Swagpp 来源 | 梅斯医学 精彩推荐： 1、轻断食没效果？可能是过了年纪！多项研究：「过5不食」可减肥、增强免疫力、重塑肠道微生物群！而年轻时轻断食效果最佳 2、十个中国人中就有至少五人感染这种细菌！系列研究：11年随访发现幽门螺杆菌感染与胃癌发生密切相关，而多吃这几种食物容易增加感染风险 3、运动有看得见的好处：“提升颜值”！最新研究：定期进行体育锻炼能显著提升个人外貌评分，特别是对于女性、城市居民、中年人 4、原来「人越老，觉越少」是真的！研究证实：随着年龄增长，分泌Hcrt神经元中的KCNQ2/3钾通道功能受损，导致睡眠不稳定和片段化 5、熬夜伤身，阿司匹林能逆转！哈佛最新：“百年神药”再添新用，减轻睡眠不足导致的炎症 点击下方「阅读原文」，前往生物谷官网查询更多生物相关资讯~

引言 DNA超螺旋（DNA supercoiling）是在DNA双螺旋结构的基础上进一步螺旋化形成的螺旋结构，根据手性方向不同分为正超螺旋和负超螺旋。DNA超螺旋能够影响基本生物过程，如DNA与蛋白质的结合，核小体的稳定，R-loop的形成，染色质三维结构，以及很多其他染色质的性质等。同时，DNA超螺旋也可通过影响增强子-启动子互作来影响转录过程，进而影响基因的表达。作为基于双螺旋结构的一种DNA的基本物理学性质，尽管DNA超螺旋在生物过程中有重要功能，但我们对于其在染色质和基因组中的动态调节过程、机理和功能的理解仍然十分有限。相比我们对其他很多染色质性质和结构的深入大量研究，这其中缺失的重要环节是一种准确、定量检测活细胞中基因组DNA超螺旋的可靠方法。 近日，美国国家卫生研究院癌症研究所的Chongyi Chen课题组在Nature Structural & Molecular Biology发表了题为 Topoisomerase-modulated genome-wide DNA supercoiling domains colocalize with nuclear compartments and regulate human gene expression 的研究成果。该研究团队利用azide-trimethypsoralen（ATMP）在活细胞中共价结合DNA超螺旋，通过DBCO介导的点击反应富集DNA超螺旋片段，之后进行建库和测序。与之前的定性检测方法相比，ATMP-seq可以极大地降低DNA序列偏差和全基因组背景噪音，尤其是核小体分布和染色质可及性造成的偏差，从而可以得到高分辨率的全基因组定量DNA超螺旋图谱，同时具有极高的可重复性。 图：ATMP-seq可得到高分辨率的全基因组定量DNA超螺旋图谱(Credit: Nature Structural & Molecular Biology) 研究人员首先观察到了基于基因转录而形成的局部正负超螺旋，位于基因附近几个Kb的范围内，并且揭示了转录强度、基因长度、以及几种不同的DNA拓扑异构酶对其的调控。有趣的是，全基因组DNA超螺旋图谱显示互相交替的正超螺旋和负超螺旋，从而形成了几百kb到Mb大小的DNA超螺旋结构域。研究表明，DNA拓扑异构酶中TOP1和TOP2B对DNA超螺旋结构域起到主要调节作用。通过药物抑制TOP1和TOP2，正负DNA超螺旋结构域的强度都得到增强，这表明了DNA拓扑异构酶在全基因组范围内解旋DNA超螺旋的重要作用。为了进一步区分TOP2A和TOP2B，以及去除药物可能的非特异性影响，该研究团队采用AID系统选择性敲除TOP1，TOP2A和TOP2B，结果表明相对于TOP2A来说，TOP1和TOP2B对DNA超螺旋结构域起到主要调节作用。另外，转录活动是这些全基因组超螺旋结构域的来源之一，可能与超螺旋扭转力矩沿染色质的物理传播有关，但具体的形成机理还有待深入研究。 研究人员进一步研究了DNA超螺旋结构域与各种染色质性质和结构，特别是染色质三维结构之间的关系。通过比对DNA超螺旋图谱与A/B compartments图谱，发现DNA超螺旋结构域与A/B compartments高度相关，负超螺旋与更为活跃的A compartments相关，而正超螺旋则与更加沉默的B compartments相关。更为有意思的是这一相关性并不局限于特定的物种，在果蝇细胞系中同样发现了DNA超螺旋结构域与A/B compartments的相关性。而与之前人们普遍猜测的DNA超螺旋可能与Topologically Associating Domains (TADs) 高度相关的猜测相反，DNA超螺旋结构域与TADs并无相关，反而是在TAD边界富集了大量的与转录相关的负超螺旋，但与cohesin，CTCF依然并无相关。 最后，研究人员分析了全基因组DNA超螺旋分布对基因转录表达的影响。首先，人类基因组DNA超螺旋结构域的动态分布随着细胞状态和细胞种类的变化而变化，暗示了他们可能对基因表达的影响。然后，研究人员通过敲除拓扑异构酶来改变人类全基因组DNA超螺旋结构域，然后分析其中基因转录活性的变化。在敲除关键DNA拓扑异构酶之后，负超螺旋结构域会积累更多负超螺旋，而在其中的基因转录会更加活跃。正超螺旋结构域会积累更多正超螺旋，而在其中的基因转录则基本不变。DNA超螺旋如何影响转录的具体分子机理还有待深入研究，但该结果表明DNA超螺旋的动态变化和调控确实会影响转录活性和人类基因的表达。 综上所述，这项工作开发了定量准确分析DNA超螺旋的方法ATMP-seq，并且初步研究了这一目前知之甚少的染色质和DNA的基本物理学性质。通过该方法可以观察到高分辨率的全基因组DNA超螺旋图谱和Mb大小的DNA超螺旋结构域，基因转录和DNA拓扑异构酶对DNA超螺旋结构域的调节作用，DNA超螺旋结构域与A/B compartments的高度相关，以及DNA超螺旋可影响基因转录与表达，初步揭示了DNA超螺旋在人类细胞基因组中的形成与调控机理，和其他染色质性质的互作，以及在染色质调节和功能中的重要性。 参考文献 https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41594-024-01377-5 责编|探索君 排版|探索君 文章来源|“BioArt” End 往期精选 围观 一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版） 热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？ 热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术 热文 Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望 热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

TAIPEI and SAN DIEGO, Oct. 31, 2022 /PRNewswire/ -- Senhwa Biosciences, Inc. (TPEx: 6492), a drug development company focusing on first-in-class therapeutics for oncology, rare diseases, and novel coronaviruses, announced today that their first patient has been successfully dosed, in a phase I clinical study evaluating the combined treatment with Senhwa's Pidnarulex, the 2019 PCF-Pfizer Global Challenge Awards winner and Pfizer's PARP inhibitor, Talazoparib (Talzenna), in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer(mCRPC). The study will be conducted by Peter MacCallum Cancer Centre (PMCC), Senhwa's clinical partner in Melbourne, Australia. This Phase I trial of Pidnarulex and Talazoparib will be mainly funded by the US Prostate Cancer Foundation (PCF) and Pfizer. Senhwa will provide supplies of their study drug, Pidnarulex, in addition to specific funding for the study. In 2020, US FDA granted approval of the use of PARP inhibitors (PARPi), such as olaparib (Lynparza) and rucaparib (Rubraca), to treat prostate cancer patients, whose tumors have specific genetic alterations. The most common gene alterations in this population were BCRA1/2. While BRCA1/2 deficient tumor cells are responsive to PARPi treatments, the development of PARPi resistance is common. In a previous Phase I trial, Pidnarulex demonstrated clinically significant and lasting benefits in patients with specific tumor biomarkers, such as BRCA1/2 and PALB2 mutations and that were also resistant to PARP inhibitors, platinum-based drugs and other chemotherapeutics. "Pidnarulex, alone, has shown efficacy in tumor cells resistant to PARPi in the preclinical studies. Therefore, we think Pidnarulex demonstrates great potential as an alternative treatment for prostate cancer patients who have acquired resistance to PARPi or other chemotherapies," said Dr. Jin-Ding Huang, Chief Executive Officer of Senhwa Biosciences. Prostate Cancer is the second most lethal cancer for men in the United States. Although nearly 70% of patients can be cured with surgery, once the cancer has metastasized, almost all patients develop into castration-resistance (a form of advanced prostate cancer in which the cancer no longer completely responds to treatments that lower testosterone), with a median survival time of less than two years. About Pidanrulex (CX-5461) Specific mutations within the Homologous Recombination (HR) pathway may be exploited by Pidnarulex through a synthetic lethality approach by targeting the DNA repair defects in Homologous Recombination Deficiency (HRD) tumors. Specifically, Pidnarulex is designed to stabilize DNA G-quadruplexes of cancer cells which leads to disruption of the cell's replication fork. While acting in concert with HR pathway deficiencies, such as BRCA1/2 mutations, replication forks stall and cause DNA breaks, ultimately resulting in cancer cell death. About Senhwa Biosciences Senhwa Biosciences, Inc. is a drug development company focusing on the innovation of first-in-class DNA Damage Response therapeutics and addressing unmet oncological medical needs. Headquartered in Taiwan, with an operational base in San Diego, California, Senhwa is well-positioned to oversee the development of its compounds. Silmitasertib (CX-4945) and Pidnarulex (CX-5461), both with novel mechanisms of action as anti-cancer drugs for the treatment of multiple indications, are the core products in Senhwa Bioscience's pipeline. Clinical trials are currently ongoing in Australia, Canada, United States, Korea, and Taiwan. Visit Senhwa Biosciences website for more details: SOURCE Senhwa Biosciences, Inc.