mTOR x CDK

导读前几节我们介绍了RTKs（第一、二期）、MAPK通路（第三期），今天我们介绍另一个在RTKs下游、与MAPK平行的另一个重要通路—PI3K通路。01PI3K的组成与激活方式磷脂酰肌醇3-激酶（Phosphatidylinositide 3-kinases，PI3K）是一种胞内磷脂酰肌醇激酶，具有磷脂酰肌醇激酶活性的同时，也具有丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr)激酶活性。PI3K可分为3类，其中研究最广泛的为I类PI3K, 此类PI3K为异源二聚体，由一个调节亚基p85（由PIK3R1基因编码）和一个催化亚基p110（由PIK3CA基因编码）组成。催化亚基共有α、β、δ、γ四种类型，其中，α、β、δ类对应p85α, p85β或p55调节亚基；而γ类对应p101和p84/87调节亚基。调节亚基具有SH2结构域，能够识别RTKs的胞内激酶结构域（TK），并引发催化亚基p110的激活。图 1. PI3K的激活方式PI3K的激活方式一共有4种。如上图所示，当胰岛素家族生长因子激活相应的RTKs时，p85可以通过IRS1等接头蛋白（Adapter Protein）间接被接活（a）；此外，其他家族生长因子及RTKs结合时，p85也可以直接识别TK结构域（b）；上一期中我们提到的RAS蛋白在RAS-GTP的形式下，也可以直接活化PI3K 的催化亚基p110（c）。Raf和PI3K均可被RAS调节是MAPK通路与PI3K通路存在交叉的主要原因；此外，γ型PI3K催化亚基还可以被某些G蛋白偶联受体激活（d）。02P13K催化功能图 2. PI3K催化的反应PI3K激活后能够催化PIP2的3位羟基磷酸化生成PIP3，从而进一步促进下游通路；恰恰相反，细胞中另一种酶PTEN则能催化这个反应的逆过程，并对PI3K下游的通路产生抑制作用。PIP3生成后，可以充当第二信使，同时招募PDK1和AKT蛋白到质膜上，使PDK1磷酸化AKT蛋白的308号位的苏氨酸（T308），导致AKT部分活化。被活化的AKT将进一步激活下游调控通路。03PI3k-AKT 通路图 3. PI3K-AKT及下游蛋白AKT 是一类 AGC 家族的丝氨酸/苏氨酸激酶，主要包含3 个结构域：PH 结构域（对 PIP3 有亲和力，对与胞膜的结合至关重要）、催化结构域、调节结构域。AKT作为一种原癌基因，在多种细胞过程中发挥关键作用，如葡萄糖代谢，细胞凋亡，细胞增殖，转录和细胞迁移；PI3K/AKT 信号通路失调见于多种人类疾病，包括癌症、糖尿病、心血管疾病和神经疾病。 AKT下游作用的底物分类繁多，结合上图我们对主要的底物进行概述：1、TSC2TSC复合体（结节性硬化症复合体）包含三个亚基：TSC1，TSC2以及TBC1D7，能够负调控mTORC1复合体的活性，起到肿瘤抑制的作用。产生这种作用的主要原理是：TSC2包含的GTP酶活化蛋白（GTPase activating protein，简称GAP）结构域，将GTP形式的RHEB（RAS家族的一种小G蛋白）水解为GDP形式的RHEB，导致RHEB失活，不能激活mTORC1的激酶活性，从而抑制细胞生长。而AKT诱导TSC2蛋白(tuberin) 的939位Ser和 1462位Thr磷酸化后，活性抑制，导致mTOR通路反而被激活；2、BADBAD（Bcl2相关的细胞死亡激动剂）能够正向调节线粒体的凋亡，AKT磷酸化该蛋白后，BAD活性抑制；3、MDM2AKT能够通过磷酸化p53的泛素连接酶—MDM2而使其激活，从而抑制p53产生的细胞周期阻滞与凋亡。4、p21 和 p27    CDK抑制因子p21和p27是两个重要的细胞周期调节因子，在正常细胞 DNA受损伤时 , 被P53诱导产生，抑制DNA复制，增强DNA修复，起到抑癌作用。而AKT磷酸化抑制这些CDK抑制因子后能够抑制其活性。5、GSK3βGSK3β（糖原合成酶激酶3β）是一种在进化上非常保守的丝氨酸/苏氨酸激酶，参与肝糖代谢，在Wnt 通路中扮演重要的角色。正常情况下GSK3β可以磷酸化β-catenin使其经蛋白酶体降解， AKT磷酸化GSK3β后，导致GSK3β失活，不能再磷酸化β-catenin，致使β-Catenin在胞浆内大量聚集，从而进入细胞核并激活与细胞分裂和生长调控相关的基因（如c-myc和Cyclin D1等）。6、IKK ( IκB kinase )IKK ( IκB kinase ) 被AKT磷酸化激活，IKK 进一步磷酸化抑制能够抑制NF-kβ途径的转录因子IκB（注意断句....），最终结果是：AKT正向调控了NF-kβ途径，从而对细胞生存、增殖、侵袭、血管生成和化疗耐药产生影响。 7、WEE1    CDK1抑制激酶—WEE1能够被磷酸化抑制，对有丝分裂产生影响。8、ASK1ASK1 （凋亡信号调节激酶1）是一种能够激活JNK信号通路（MAPK通路的一种，详情见第二期）的MAPKKK，与凋亡诱导，促凋亡和内皮网应激(ERS)有关，AKT磷酸化ASK1后，导致其活性抑制。9、FOXOFOXO是一种凋亡诱导转录因子，AKT磷酸化FOXO后导致其在细胞内重新定位并失去转录活性。综上所述，我们可以看出：AKT所产生的效应最终结果大多引起细胞增殖及避免凋亡。04PI3K-AKT-mTOR 通路及TORC复合物前面我们已经说过了，AKT能够通过抑制TSC2，间接导致RHEB激活mTOR增强。mTOR全称叫做哺乳动物雷帕霉素靶点（mammalian target of rapamycin， mTOR）。mTOR是一类丝/苏氨酸激酶，C端与磷脂酰肌醇激酶（PI3K）催化域同源，但是却不具备酯酶激酶的活性，而具有Ser/Thr蛋白激酶活性。mTOR 能够形成两种复合物：TORC1和TORC2。图 4. PI3K-AKT-mTOR通路除了能被AKT激活外，mTOR还能根据细胞环境的能量与营养情况被激活或抑制。如上图所示，当能量不足（AMP/ATP 比例增高）、缺氧时， TSC2、TSC1形成复合体增强，抑制mTOR复合物形成。当溶酶体氨基酸过量时，H+-vATP酶能够激活带有鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEFs)的蛋白复合物Ragulator，从而促进TORC1的形成。图 5. TORC1与TORC2前面已经提到，mTOR有两种复合物：mTORC1 和mTORC2。mTORC1 由 mTOR、mTOR 调节相关蛋白 Raptor、MLST8 和非核心组分 PRAS40、DEPTOR 组成。mTORC2 由 mTOR、mTOR 帕霉素不敏感伴侣 RICTOR、MLST8 和 mSIN1 组成。这两种复合物的主要区别就在于：结合蛋白是Raptor还是Rictor以及相关蛋白是PRAS40还是mSIN1。其中，前者的区别主要决定TORC1对雷帕霉素敏感，而TORC2对雷帕霉素不敏感；而后者的区别则在于：PRAS40是AKT的底物，而mSIN1是MAPK的底物。从功能上来说，TORC2功能较为简单，它能够磷酸化AKT从而对mTOR产生正反馈，促进mTOR进一步活化（与前面PDK1的部分活化呼应）。TORC1则不同，能够继续磷酸化下游多种底物，调控细胞生存、增殖、蛋白质合成、脂质生成、血管生成和自噬等生物过程。05TORC1 下游底物与效应图 6. TORC1下游底物及效应TORC1 与蛋白质合成真核起始因子4E（eIF4E） 是一种帽结合蛋白，可以特异性地识别mRNA的5'端的帽子结构，在真核翻译的起始过程中发挥重要作用。其阻遏蛋白4EBP1磷酸化缺失时，eIF4E 不能被释放出来用于招募核糖体用于激活翻译过程。mTOR通过磷酸化4EBP1，解除其对EIF4E的抑制作用，从而促进翻译和蛋白质的合成。TORC1还可以先磷酸化激活下游AGC家族核糖体S6激酶（S6K1），S6K1可以磷酸化激活核糖体S6蛋白（RPS6）、PDK1（AKT上游激动蛋白）、MDM2（p53抑制因子）、转录调节因子EEF2、接头蛋白IRS等，磷酸化抑制促凋亡蛋白BAD。最终的效应就是：避免细胞凋亡、促进蛋白质合成。TORC1 与脂质合成TORC1除了促进蛋白质合成外，还可以磷酸化激活STAT3 (信号转导与转录激活因子3)促进细胞增殖；激活SREBPs(固醇调节元件结合蛋白)和PPARα和γ(过氧化物酶体增殖物激活受体) 促进脂质合成。TORC1 与血管生成TORC1能够通过激活HIF1α促进血管生成，而HIF1α也可以间接地激活TSC2，从而对TORC产生负调控作用。TORC1与自噬TORC1通过磷酸化抑制下游底物ULK1等自噬相关蛋白，抑制自噬过程。综上所述，TORC1通过磷酸化激活/抑制一系列底物，直接/间接提高了蛋白质和脂质的合成、促进细胞增殖，引起细胞和组织的生长。06PI3K-AKT-mTOR 与肿瘤从上文我们可知，PI3K 通路可以通过多种途径避免细胞凋亡，促进其存活及增殖。PI3K/AKT信号通路在肿瘤发生中广泛的激活，尤其是PIK3CA，PIK3R1，PTEN，AKT等基因存在高频突变（其中PIK3CA基因在大约36%的乳腺癌中存在突变），与肿瘤发生、发展以及耐药密切相关。目前该通路的主要涉及的突变有：1、PIK3CA突变PIK3CA是肿瘤中编码 PI3K 蛋白 P110 亚基的基因，具有较高的突变比例。在前列腺癌、乳腺癌等多种癌症中，超过 10%以上的病例存在PIK3CA 突变。其中，激活型突变占80%以上。激活点突变可以让 PI3K 蛋白不依赖上游信号，而持续保持激活状态。PIK3CA 突变被认为是 EGFR-TKI 治疗产生耐药的潜在原因之一。2、PTEN突变前文我们提到， 抑癌基因PTEN能够产生与PI3K相反的效应，因此其突变也导致癌症发展。在子宫内膜癌、脑癌、皮肤癌和前列腺癌中， 10%以上的病例存在 PTEN 基因突变。3、AKT突变AKT基因家族包括：AKT1，AKT2，AKT3。AKT 在肿瘤中最常见的突变形式，是激活点突变和基因拷贝数异常增加。在乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌和膀胱癌中，有相当高比例的病例。图 7. 针对PI3K-AKT-mTOR通路设计的药物如上图所示，目前针对PI3K、AKT以及mTORC靶点的药物研发均有一些进展。参考文献：[1] Robert, Jacques. Textbook of Cell Signalling in Cancer [M]. Springer International Publishing, 2015.[2]  Wagener C , Stocking C , O. Müller. Cancer Signaling - From Molecular Biology to Targeted Therapy[M]. 2017.[3] Amanda H . Cancer cell signalling[M]. Wiley Blackwell, 2014.部分素材来源于网络，侵删。预告第五期：细胞因子通路；第六期：TGFβ通路；原创不易，欢迎发现“分享”和“点赞”

点击蓝字 关注我们2025年4月3日，复旦大学附属肿瘤医院院长虞先濬教授团队联合北京大学肿瘤医院、中国科学院上海药物研究所、上海长海医院、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心，历时五年研究，成功绘制全球首张无功能性胰腺神经内分泌瘤多组学全景图谱，并根据图谱突破性提出这种“沉默肿瘤”的分子分型框架、预后模型和靶向-免疫治疗新策略，为临床精准诊疗提供了重要依据。国际顶级肿瘤学期刊《癌细胞》（Cancer Cell）同日发表该项重要研究成果，题为“Proteogenomic characterization of non-functional pancreatic neuroendocrine tumors unravels clinically relevant subgroups”，影响因子为48.8分。“沉默”的无功能性胰腺神经内分泌瘤缺乏精准治疗依据神经内分泌肿瘤起源于神经内分泌细胞，这种细胞遍布人体各处，胃、肠、胰腺等消化系统最常见，在我国患者中发生在胰腺部位的最多。胰腺神经内分泌瘤是发生在胰腺的第二大常见肿瘤，约90%为无功能性。这类无功能性胰腺神经内分泌瘤早期没有症状，因而也被称作“沉默的肿瘤”。其中约半数患者确诊时已发生转移，特别是肝转移，且接受根治手术后也有不少患者容易复发，在临床上缺乏有效预测预后的分子标志物，综合治疗疗效有待提高。更关键的是，胰腺神经内分泌瘤的复杂性如同一部加密的“天书”，其高度异质性和治疗困境长期困扰医学界，进而导致无功能性的胰腺神经内分泌瘤缺乏精准治疗依据，患者术后是否需要辅助治疗和随访周期并不确定。此外，现有的药物治疗方案，多数仅能改善患者的无进展生存期，对总体生存期的改善有限。因此，亟需对无功能性的胰腺神经内分泌瘤的分子机制进行深入研究。绘制全球首张“全息图谱”，破解沉默肿瘤“终极密码”历时五年攻关，虞先濬教授团队联合多中心研究团队，整合基因组、转录组、蛋白质组和磷酸化修饰组四种组学数据，绘制了全球首个无功能性胰腺神经内分泌瘤蛋白基因组学全景分子图谱。团队通过对108例中国无功能性胰腺神经内分泌瘤患者开展全外显子组、转录组、蛋白质组及磷酸化修饰组的多维度整合分析，绘制出全景分子图谱，揭示了MEN1、ATRX、DAXX基因突变通过干扰染色质结构稳定性和激活mTOR通路驱动肿瘤恶性演进的机制。研究团队还通过MEN1基因条件性敲除小鼠模型，验证了MEN1缺失触发代谢重编程和增殖信号交叉激活的恶性循环，从而导致染色体分离至关重要的CENPV蛋白下调，填补了该领域机制研究的空白。另外，CDK5、WASL等基因的拷贝数扩增被发现为无功能性胰腺神经内分泌瘤生长的驱动因素，有望成为靶向治疗的潜在“靶标”。筛选“靶标”建立预后模型，有效预测患者生存预后研究团队发现，在无功能性胰腺神经内分泌瘤患者的临床诊疗中，传统肿瘤分期及病理分级难以满足个体化治疗的需求。为了解决这一临床困境，研究团队基于海量蛋白质组数据，利用前期研发的ReProMSig平台基于人工智能算法筛选出GNAO1、INA、VCAN三个蛋白质，构建了预后标志物特征谱和预后模型，为无功能性胰腺神经内分泌瘤的预后判断提供了重要工具。据介绍，该模型在包含345例患者的四组独立队列中均展现出优良的预测效能和区分效果：高危患者五年生存率仅为51.4%，而低危组则高达97.8%。更具临床意义的是，研究团队还证实分泌蛋白VCAN在患者血浆中的浓度与肿瘤进展显著相关，这一发现有望推动诊疗模式从“有创组织活检”向“无创血液检测”跨越。提出“四分型”策略，开启个体化精准治疗时代研究团队进一步通过蛋白质组学特征聚类分析，将无功能性胰腺神经内分泌瘤患者划分为四种分子亚型，为临床治疗提供了“按图索骥”的精准路线。其中C1亚型的肿瘤以免疫抑制微环境和EMT通路激活为特征，患者预后最差，急需探索免疫联合疗法；C2亚型表现出异常活跃的氧化磷酸化活性；C3亚型由MYC异常激活和失控的细胞周期信号主导；C4亚型则在VHL突变驱动下形成独特的缺氧生态。研究团队后续的药物研究证实了“四分型”的准确性。基于各亚型特异激活的蛋白激酶和表达/活性上调蛋白，团队利用患者来源类器官（PDO）开展了药物筛选并利用患者来源肿瘤异种移植模型（PDX）进行验证，证实CDK5抑制剂可抑制四种分子亚型的肿瘤生长；钙离子通道阻滞剂（如心血管疾病经典药物盐酸胺碘酮）与CDK5抑制剂两药联用在C2亚型中表现出更好的抑瘤效果；目前临床运用的mTOR抑制剂可较好抑制C4亚型肿瘤。这些证据显示，基于“四分型”的“分型而治”策略，为个体化精准治疗提供了科学依据。复旦大学附属肿瘤医院院长虞先濬教授表示，该研究是国际上首次大规模对胰腺神经内分泌瘤临床队列开展的多组学综合分析，研究成果为无功能性的胰腺神经内分泌瘤的发病机制解析、预后预测、分子分型及个体化治疗提供了坚实的理论依据，有望推动胰腺神经内分泌瘤研究领域的快速发展。据了解，近年来，虞先濬教授带领团队不断探索和技术创新，从胰腺神经内分泌瘤的手术方式选择、淋巴结清扫范围以及复发转移预测三方面入手，形成了完善的胰腺神经内分泌瘤个体化治疗新策略，实现了术前精准预测淋巴结转移风险，术中肿瘤微创精准切除，规范淋巴结清扫范围，最大程度保留胰腺功能，术后甄别高危复发转移人群，进行个体化随访治疗。系列研究成果获得了首届“上海市级医院临床创新奖”等多项荣誉。声明：本文由“肿瘤界”整理与汇编，欢迎分享转载，如需使用本文内容，请务必注明出处。来源：复旦大学附属肿瘤医院官网原标题：绘制全球首张“全息图谱”！我国专家破解“沉默肿瘤”诊疗困局编辑：lagertha审核：南星

前言 CDK4/6抑制剂作为激素受体阳性（HR+）乳腺癌治疗的里程碑药物，显著延长了患者的无进展生存期（PFS），但其耐药性问题逐渐成为临床治疗的“阿喀琉斯之踵”。据统计，约30%-40%的转移性乳腺癌患者最终会对CDK4/6抑制剂产生耐药性，导致疾病进展。耐药机制不仅涉及细胞周期调控异常，还与肿瘤微环境重塑、表观遗传改变及信号通路代偿激活密切相关。因此，深入了解癌症中CDK4/6信号传导的关键方面及其对靶向疗法的反应，有助于我们解析CDK4/6抑制剂的耐药性挑战并寻找应对策略。 -01- CDK4/6的生物学功能 CDKs包含一个丝氨酸-苏氨酸激酶家族，通过结合细胞周期蛋白伴侣被催化激活，并调节基本的生物过程。尽管每种CDK的具体细胞功能尚未完全阐明，但它们可以大致分为细胞周期进程的调节因子（CDK1、CDK2和CDK4/6）和转录相关激酶（CDK7、CDK8、CDK9、CDK12和CDK13）。细胞周期进程受CDK及其相应细胞周期蛋白在特定细胞周期阶段的不同复合物的顺序表达和激活的调节，导致细胞周期事件发生所必需的特定底物的协同磷酸化。 CDK4/6是高度同源的激酶，与细胞周期蛋白D家族形成复合物，通过磷酸化Rb肿瘤抑制因子促进G1至S期细胞周期转换，从而缓解转录因子E2F1的抑制。E2F转录因子与Rb的解离导致E2F的核定位以及随后与细胞周期进展相关的基因的转录。已发现CDK4/6-Rb-E2F通路的成分在癌症中经常失调，包括Rb表达的缺失或下调、CDK4或CDK6扩增或过表达、INK4蛋白和细胞周期蛋白D1或细胞周期蛋白D3扩增或过表达。美国食品药品监督管理局（FDA）已批准四种CDK4/6抑制剂（palbociclib、ribociglib、abemaciclib和triracilib）用于癌症治疗。 -02- CDK4/6抑制剂的开发 自1990年代CDK4/6被鉴定为癌症治疗靶点以来，三代抑制剂相继问世：第一代CDK抑制剂Flavopiridol（广谱CDK抑制剂），因毒性大而退出临床。第二代CDK抑制剂开发侧重于靶向CDK4/6的选择性。Palbociclib是第一个获得FDA批准的CDK抑制剂，它使用吡啶并嘧啶支架设计，可以选择性地靶向CDK4/6的ATP结合位点，与铰链区形成关键的氢键。通过增强抑制剂与CDK4/6特有的关键残基的相互作用，实现了对其他CDKs，特别是CDK2和CDK1的选择性。 继palbociclib之后，ribociclib和abemaciclib陆续被开发出来。Ribociclib包含类似的吡啶并嘧啶支架，但具有独特的酰胺羰基取代，与CDK4/6的天冬氨酸残基（Asp158/Asp163）特异性形成氢键。这种相互作用不仅稳定了核糖胞苷的结合，而且大大提高了其对CDK4/6的选择性。 另一方面，abemaciclib具有氨基吡啶支架，允许与CDK4/6的腺嘌呤口袋和异丙基形成类似的氢键，异丙基也与核糖口袋形成疏水相互作用。其咪唑基团和Lys35/Lys43形成了一个新的氢键，这增强了其对CDK4/6的选择性，优于其他CDKs。因此，这些选择性CDK4/6抑制剂的开发突显了了解ATP结合口袋中细微差异的重要性，这些差异可用于实现选择性。 -03- CDK4/6抑制剂耐药性的机制 癌症对CDK4/6抑制剂临床耐药性的几种机制，包括Rb下调和细胞周期蛋白E过度表达、CDK2激活、有丝分裂信号通路激活、磷酸肌醇3-激酶（PI3K）-AKT和成纤维细胞生长因子受体（FGFR）上调。 Rb基因的缺失或下调是CDK4/6抑制剂获得性耐药性的主要驱动因素。在临床样本中，在Rb下调的多种潜在机制中，Rb基因改变在一小部分耐药肿瘤中发现。约10%耐药患者出现RB1双等位基因失活，导致细胞周期不依赖CDK4/6。CDK6过表达也被确定为HR+乳腺癌对CDK4/6抑制剂获得性耐药的机制，FAT1肿瘤抑制因子的缺失通过促进CDK6表达的升高参与了这一过程。此外，CDK2-cyclin E表达或活性的上调会导致CDK2磷酸化Rb，从而绕过CDK4/6的抑制。 促有丝分裂信号在CDK4/6抑制剂耐药性中的作用尚不完全清楚。RAS-丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通过驱动细胞周期蛋白D转录促进许多肿瘤中CDK4/6的激活。然而，在癌细胞中，细胞周期蛋白D的表达也可以由PI3K–AKT信号驱动。通过PTEN缺失激活PI3K也被证明可以将p27排除在细胞核之外，导致CDK4和CDK2的激活增加，从而导致肿瘤对CDK4/6抑制剂产生耐药性。 -04- 克服CDK4/6抑制剂耐药性的新策略 针对CDK4/6耐药机制的精准干预策略正在临床前和临床研究中验证： PROTAC    与催化抑制剂相比，降解剂具有几个潜在的优势。降解剂可以以较低的剂量和较长的给药间隔输送，这可能会导致较低的毒性和更安全的特性。已经开发了大量基于CDK4/6抑制剂的双功能降解剂（PROTAC），可以降解CDK4和CDK6，也可以促进CDK6的选择性降解。CDK4/6-选择性和CDK6-选择性药物在HR+乳腺癌症、MCL、急性髓系白血病和其他疾病的临床前模型中显示出增加的临床前疗效。 联合靶向治疗   临床前和临床研究已经探索了针对平行生长因子信号传导（PI3K-AKT、MAPK、mTOR）和CDK4/6的组合方法。CDK2是CDK4/6抑制剂内在和获得性肿瘤耐药性的既定因素，联合CDK2的选择性抑制剂目前正处于早期临床开发阶段。 联合免疫治疗    除了在细胞周期方面的典型作用外，CDK4/6还通过肿瘤内在调节和在周围微环境中发挥作用，对肿瘤免疫产生多效作用。在HR+乳腺癌中，与PD-1阻断剂的组合显示了有效性的增加，但也显示出过度的毒性。在临床上使用CDK4/6抑制剂的免疫刺激特性的最佳策略尚不清楚。 小结 CDK4/6抑制剂的耐药性是肿瘤进化与治疗压力博弈的必然结果，但其机制解析为精准治疗提供了突破口。未来方向包括：多组学驱动分层，基于RB状态、PIK3CA突变等标志物制定个体化方案；新型药物开发，如双功能CDK4/6-PROTAC降解剂、免疫联合疗法；通过ctDNA动态监测实现耐药克隆的早期干预。唯有通过多学科协作与技术创新，方能将CDK4/6抑制剂的潜力发挥至极致。 参考文献： Resistance mechanisms and therapeutic strategies of CDK4 and CDK6 kinase targeting in cancer. Nat Cancer.2025 Jan;6(1):24-40. 公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！ 公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。