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最高研发阶段早期临床1期 |
首次获批国家/地区- |
首次获批日期1800-01-20 |
100 项与 GLP-1R x AMYR x GCGR 相关的临床结果
100 项与 GLP-1R x AMYR x GCGR 相关的转化医学
0 项与 GLP-1R x AMYR x GCGR 相关的专利(医药)
在现代社会,超重和肥胖已成为全球健康的最严峻挑战之一。国际糖尿病联盟(IDF)发布的最新数据绘制了一幅令人担忧的全球健康图景:2021年全球成年糖尿病患者已突破5.37亿,中国以1.41亿患者数量位居世界首位。更令人警醒的是,预计到2030年,全球糖尿病患者将增长至6.43亿,占总人口的11.3%。
随着糖尿病和肥胖问题的持续蔓延,制药行业正聚焦于这一潜力巨大的市场。摩根士丹利的预测显示,到2030年,全球肥胖相关市场规模将达770亿美元。在GLP-1类药物(如司美格鲁肽)等新兴疗法不断涌现的背景下,医药市场对更多创新治疗方案的渴望愈发强烈。在这一轮竞逐中,胰淀素(amylin)正悄然成为下一个有望席卷百亿美元市场的降糖减重新星。
胰淀素(amylin)
胰淀素(amylin)是由37个氨基酸组成的饱腹感多肽激素,存储在胰腺β细胞中,当营养物质输送到小肠时,胰淀素将与胰岛素一起被β胰腺细胞释放到分泌到血液中,和胰岛素水平同步升高和降低。
胰淀素具有抑制胃排空、控制食欲的功能,并且能够抑制胰高血糖素的分泌,这在维持血糖水平方面具有重要作用。
它的分泌会随着血糖水平的变化而进行调节。当血糖水平升高时,胰淀素的分泌增加,这有助于降低血糖水平;而在血糖降低时,胰淀素的分泌则会减少。
胰淀素的这些代谢调节功能均是由胰淀素受体 (Amylin receptors, AMYRs) 介导完成的,因此,这类受体成为了治疗糖尿病和肥胖症的重要药物靶标。
胰淀素受体是一类特殊的蛋白异二聚体,由降钙素受体(CALCR/CTR)和受体活性修饰蛋白(RAMPs)形成的复合物。RAMPs是一系列I型单跨膜蛋白,它们与G蛋白偶联受体形成异源二聚体,分为三种亚型:RAMP1,RAMP2和RAMP3。这三个RAMP具有相似的基本结构,但氨基酸序列中只有约30%的同一性。CALCR和RAMP1形成的复合物AMY1,CALCR和RAMP2形成的复合物AMY2,CALCR和RAMP3形成的复合物AMY3。
为满足AMY/CALCR相关药物研发需求,基于靶点的信号传导机制,吉满生物构建了AMY3报告基因检测细胞系,加速药物筛选进程。详情咨询吉满客服联系同微信:18916119826!
胰淀素的疾病关联
在2型糖尿病患者中,胰淀素常常与胰岛素抵抗和β细胞功能的衰退相关,其沉积在胰岛内的淀粉样物质主要成分即为胰淀素。
研究表明,胰淀素不仅影响食欲和血糖控制,还可能通过促使胰岛β细胞凋亡而在糖尿病的发生发展中发挥作用。
胰淀素相关药物进展
胰淀素已被FDA批准用于降糖治疗,除能抑制胰高血糖素分泌、改善瘦素应答从而调节餐后血糖外,还可抑制食欲、增加饱腹感、减少能量摄入,以及抑制胃酸分泌,延缓胃排空。在研格局:
图.胰淀素药物竞争格局
01
短效胰淀素类似物Pramlintide
是首个获批用于糖尿病管理的合成胰淀素类似物,由丹麦公司Zealand Pharma开发,具有类似于GLP-1RA的减肥效果。这种药物通过模拟天然胰淀素的作用机制,参与调控食欲、减缓胃排空速度以及改善血糖控制。然而其疗效有限且与恶心和低血糖等副作用相关,妨碍其在临床上的广泛使用。
02
有前景的新型药物Cagrilintide
是一种新型长效胰淀素类似物,在二期临床试验中,每周一次给药方案下的Cagrilintide呈现出剂量依赖性的体重减轻作用,其效果介于6%至10.8%之间,相比之下,同样为3毫克剂量的利拉鲁肽带来的体重减轻为9%,而安慰剂组则只有3%的减轻幅度。
03
组合疗法CagriSema协同增效
是一种结合了semaglutide(一种GLP-1受体激动剂)和cagrilintide(一种长效胰淀素类似物)的双重疗法。
CagriSema设计用于每周一次的皮下注射,主要用于治疗肥胖、2型糖尿病和MASH(代谢功能障碍相关脂肪性肝炎)。目前正在进行2型糖尿病和肥胖治疗的临床3期研究。此前CagriSema治疗2型糖尿病的2期临床结果显示:患者平均体重减轻了15.6%,超过一半的患者体重减轻≥15%,减重效果优于司美格鲁肽单药治疗;平均HbA1c较基线降低2.18%,89%达到HbA1c目标,降糖效果也优于司美格鲁肽单药。
据Citeline估计,CagriSema将在2030年实现年销售额210亿美元的高度,包括肥胖症和2型糖尿病。
2024年12月20日,诺和诺德最新公布的临床3期试验REDEFINE 1的主要结果中,在第68周时,CagriSema的减肥效果明显优于安慰剂,达到了主要终点。CagriSema的患者在68周后平均减轻了22.7%的体重,接受司美格鲁肽治疗的患者体重减轻了16.1%,单独接受安慰剂治疗的患者体重减轻了2.3%。但由于低于此前公司25%的预期水平,导致了其股价的下跌。
04
口服新药Amycretin效果显著
2024年9月11日,诺和诺德在欧洲糖尿病研究协会(EASD)年会上公布了口服Amycretin(NN9487)的首个减肥I期研究数据。结果显示,50mg和100mg剂量组受试者的体重分别平均降低了10.4% 和13.1%,安慰剂组这一比例为1.1%。口服Amycretin治疗12周减重13.1%。这一数据远优于司美格鲁肽治疗12周减重6%的效果。此外,amycretin展现良好的药代动力学特性,以及与其所开发的GLP-1类疗法类似的良好安全性、耐受性以及不良反应。
诺和诺德开发主管Martin Holst Lange对此表示,以上积极结果支持进一步验证NN9487的减肥效果。
目前,诺和诺德正在计划进行更大规模和更长时间的研究以全面评估amycretin的疗效和安全性,其中检视该疗法皮下注射剂型的2期试验正在进行患者招募。今年4月,Amycretin片的临床试验申请已经在国内获得受理。
尽管挑战犹存,但靶点AMY/CALCR的研究正以飞快的速度在推进,随着这些创新疗法的不断成熟,未来有望开启降糖/减重的新篇章。为满足AMY/CALCR相关药物研发需求,基于靶点的信号传导机制,吉满生物构建了AMY3报告基因检测细胞系,加速药物筛选进程。产品清单和验证结果如下:
产品列表
数据展示
GM-C26533
H_CALCR RAMP3(AMY3) Reporter CHO-K1 Cell Line使用Amylin药物验证结果
GM-C26533
H_CALCR RAMP3(AMY3) Reporter CHO-K1 Cell Line使用Amylin药物稳定性验证结果
除此之外,吉满生物还推出了降糖减重领域系列产品(详情点击了解):
GLP-1R/GCGR/GIPR
ActRII
IL-22
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11月6日,诺和诺德发布2024年第三季度报,今年前9个月,销售额增长了23%,达到2047亿丹麦克朗,其中糖尿病和肥胖症治疗药物的销售额增长了25%,达到1918亿丹麦克朗。
明星产品司美格鲁肽(Semaglutide)继续高歌猛进,3个品牌(降糖针剂Ozempic,降糖片剂Rybelsus,和减肥针剂Wegovy)今年前9个月销售额达到1412.13亿丹麦克朗,约203亿美元。
数据来源:诺和诺德财报
不久前,礼来也公布了其业绩,其中GIPR/GLP-1R双重激动剂Tirzepatide(替尔泊肽)2个品牌(降糖针剂Mounjaro,减肥针剂Zepbound)在今年前三个季度销售额达到110.284亿美元。具体来看,Mounjaro销售收入80.10亿美元,Zepbound销售收入30.18美元。
Zepbound去年11月份上市以来放量迅速,累计处方患者超过60万人。
图片来源:礼来
司美格鲁肽和替尔泊肽两款药物在今年都实现了销售额大幅增长,而且两大制药巨头还在探索GLP-1R药物其他适应症,或许新的惊喜已在酝酿中。
就在几天前,诺和诺德公布了ESSENCE关键临床3期试验第1部分的主要结果。
分析显示,司美格鲁肽(Wegovy)与安慰剂相比,可显著缓解代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)患者的肝纤维化并实现脂肪性肝炎消退,实现了其主要终点。
在第72周,接受2.4 mg司美格鲁肽治疗的患者中,37.0%的人肝纤维化得到改善,脂肪性肝炎没有恶化;而接受安慰剂治疗的患者中,这一比例为22.5%。接受2.4 mg司美格鲁肽治疗的患者中,62.9%的人脂肪性肝炎得到缓解,肝纤维化没有恶化,而接受安慰剂治疗的患者中,这一比例为34.1%。
相比其他MASH新药,司美格鲁肽在肝纤维化改善数据方面表现并不算优秀,但这次研究至少证明了GLP-1R靶点确实有改善纤维化的潜力,意味着GLP-1R药物在治疗MASH领域迈出了具有重要意义的一步。
诺和诺德预计将于2025年上半年向美国和欧盟监管单位递交Wegovy用于治疗MASH的监管申请。该试验第2部分将继续进行,预计于2029年公布结果。
01
新一代减肥药酝酿中
司美格鲁肽和替尔泊肽的成功打破了多年来肥胖赛道无好药可用的僵局,但这两款药物也并非完美无缺,例如需要通过注射给药;由于需求火爆,产能受到挑战。而且不少使用者被其副作用所困扰,包括恶心、呕吐、腹泻和腹痛等胃肠道副作用,对肌肉损失的担忧,以及停药反弹。
因此,诺和诺德和礼来两家制药巨头还在开发更便捷、更高效且安全的新一代减肥药。
礼来推出了GLP-1R/GIPR/GCGR三靶点激动剂Retatrutide和口服小分子GLP-1R激动剂Orforglipron。
Retatrutide
该药为GLP-1R/GIPR/GCGR三靶点激动剂,是替尔泊肽的潜在迭代产品,给药频率为每周一次。礼来预期最高剂量可以减重22-24%,主要是脂肪的减少,预计降糖效果可以将Hb1Ac降低2%。
目前,礼来围绕Retatrutide已经注册了9项三期临床试验:3项2型糖尿病、6项减重试验,包括一项Retatrutide头对头替尔泊肽用于减重研究。该研究计划入组800例肥胖患者,预计2027年4月完成。
Orforglipron
该药是一种新型的口服小分子GLP-1R激动剂,给药频率为每日一次。目前,该药处于临床Ⅲ期阶段,适应症包括肥胖、2型糖尿病、心血管疾病等。
Orforglipron的Ⅱ期临床数据显示,治疗36周,45mg剂量组减重14.7%,相较安慰剂组减重12.4%。
Orforglipron减重临床数据
图片来源:参考资料1
对比口服Semaglutide 50mg组临床Ⅲ期OASIS 1试验36周减重约14%,orforglipron减重效果似乎更胜一筹。作为GLP-1R小分子赛道的领头羊,orforglipron的表现,让人们对其Ⅲ期临床数据充满了期待。
诺和诺德则推出了司美格鲁肽与胰淀素类似物cagrilintide的药物组合CagriSema,以及口服药物monlunabant、amycretin。
图片来源:诺和诺德
CagriSema
CagriSema是司美格鲁肽与胰淀素类似物cagrilintide的固定剂量药物组合,给药频率为每周一次皮下注射。
2022年,诺和诺德开始了CagriSema肥胖症的Ⅲ期临床系列研究REDEFINE,包括一项CagriSema与替尔泊肽头对头对照用于减肥的Ⅲ期临床试验(REDEFINE 4)。该研究计划入组800例肥胖或超重患者,接受2.4mg Cagrilintide+2.4mg司美格鲁肽或替尔泊肽高剂量15mg治疗,预计于2025年8月完成。
图片来源:诺和诺德
Monlunabant
Monlunabant(曾用名INV-202)是一种小分子口服大麻素受体1(CB1)反向激动剂。诺和诺德于2023年8月以超10亿美元收购加拿大公司Inversago pharma囊获了这一疗法。
其2a期临床试验结果显示,从基线体重110.1公斤开始,经过16周治疗,每日一次服用10 mg剂量monlunabant的参与者平均体重减少了7.1公斤,而安慰剂组仅减少了0.7公斤。然而,monlunabant高剂量组看到的减重效果提升有限。
Amycretin
该药是一款GLP-1受体和胰淀素受体的长效共激动剂,诺和诺德开发了口服和皮下注射两种剂型,其中口服剂型在临床进展上更快,给药频率为每日一次。
在减重方面,接受治疗12周后,Amycretin组患者体重下降幅度达13.1%,相较之下,安慰剂组患者的体重下降幅度仅为1.1%。
02
结语
在崛起的减重、代谢领域,国产创新药也占据了重要地位。
2023年11月,中国biotech公司诚益生物与阿斯利康就小分子GLP-1R激动剂ECC-5004达成一项超20亿美元的独家许可协议。
2024年5月,中国制药巨头江苏恒瑞医药将其GLP-1R药物组合的中国以外权利授权给新成立的美国生物技术公司Hercules,交易总金额超过60亿美元,且由此开辟的newco模式正在成为创新药出海的新潮流。
随着国产GLP-1R药物的研发推进,有望在这一新领域实现突破性的进展,分得一杯羹。
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GLP-1受体激动剂最初的首选适应症为2型糖尿病,近年来因其展现出的减肥能力爆火。受多种因素的影响,包括肥胖率上升、糖尿病等慢性肥胖相关疾病的流行、监管机构对减肥药的重大批准以及减肥药使用量的增加等多种因素,据GlobalData估计,到2031年全球减肥药物市场规模将达到371亿美元,2021年-2031年复合年均增长率为31.3%。
减肥药市场的广阔前景也使得众多专注于体重管理的公司在今年成功融资,小编总结如下:
从融资轮次来看,有2起种子轮融资、5起A轮融资、5起增发融资,Pre-A+轮融资、B轮融资、C轮融资、D轮融资、天使轮融资、过桥融资、IPO融资各有1起。
从融资金额来看,有6家企业融资超过1亿美元,按金额排名分别为Zealand Pharma、Viking Therapeutics、Metsera、BioAge、Keros Therapeutics、Fractyl Health。
小编将部分融资事件进行详细介绍以供参考:
Zealand Pharma:12.14亿美元增发融资
6月25日,丹麦生物医药公司Zealand Pharma宣布完成增发835万股新普通股,总募资额达70亿丹麦克朗(10亿美元),将用于开发基于靶向胰淀素的新型减肥药物。今年1月份,公司还发行了376万股新普通股,获得约14.5亿丹麦克朗(约合2.14亿美元)的总收益。
Zealand Pharma成立于1998年,是一家专注于发现、设计和开发治疗肥胖症等代谢疾病和某些罕见疾病的创新肽类药物的生物技术公司。
Zealand Pharma基于对肽化学、配方技术和知识产权的深入了解,结合先进的计算机科学,构建了独特的肽平台和设计流程。这些专业知识促成了一系列创新性候选药物的研发,旨在促进包括肥胖症、罕见疾病、慢性炎症和1型糖尿病等领域疾病的药物研发。目前,Zealand研发的9款候选药物中有4款已进入临床开发阶段,其中2种已进入市场,3款候选药物处于临床前期开发阶段。
Fractyl Health:1.1亿美元IPO
2月2日,Fractyl Health在纳斯达克交易所上市,发行价为美股15美元,发行733万股,IPO规模达1.1亿美元。Fractyl Health于2010年成立,是一家专注于开发2型糖尿病和肥胖症基因疗法的公司。
根据Fractyl在SEC的文件,IPO和现有资金中约有1500万美元将用于关键的Revitalize-1临床研究,该研究将在控制不良的2型糖尿病患者中测试候选产品,顶线数据定于第四季度公布。公司也计划在Remain-1研究中投入2300万美元,根据修订后的S-1文件,这可能是一个潜在的关键研究,测试Revita作为一种体重维持疗法,用于那些想要停止GLP -1的肥胖患者。
另外2800万美元将用于Fractyl的Rejuva基因疗法候选药物的临床前开发,其余资金将用于其他一般活动。根据其IPO计划,该生物技术公司预计将于明年上半年将其首个AAV胰腺基因疗法(RJVA-001)用于2型糖尿病的临床治疗。
研发管线
Viking Therapeutics:6.325亿美元增发融资
2024年3月4日,Viking Therapeutics宣布其之前宣布的承销公开发行已结束,向公众发行7,441,650股普通股,发行价为每股85.00美元,其中包括承销商完全行使购买最多970,650股额外普通股的选择权。扣除承销折扣和佣金以及发行费用前Viking从此次发行中获得的总收益约为6.325亿美元。
Viking目前打算将此次发行的净收益用于继续开发其VK2809、VK2735 和 VK0214 项目以及用于一般研发、营运资金和一般公司用途。
2024年7月24日,Viking Therapeutics发布二季度业绩报告并公布最新管线进展,其GLP-1R/GIPR双靶点激动剂VK2735将推进到减重三期临床,下半年计划召开EOP2沟通会议。口服版VK2735四季度将启动二期临床,THR-β激动剂VK2809治疗NASH的EOP2会议也将在今年四季度召开,胰淀素受体激动剂项目计划2025年申报IND。
Metsera:2.9亿美元增发融资
4月18日,Metsera公司宣布走出隐匿模式并完成2.9亿美元融资。Metsera正在推进广泛的减肥、肥胖和代谢相关疾病产品组合。本轮融资由ARCH Venture Partners领投,其他医疗保健投资者也参与其中。包括F-Prime Capital、GV、Mubadala Capital、Newpath Partners、SoftBank Vision Fund 2和其他未公开的投资者。
该公司已从一家韩国生物技术公司D&D Pharmatech获得了6种肥胖候选药物的授权,并收购了一家伦敦生物技术公司Zihipp,且计划在未来12至24个月内申请多达7项IND。
借助D&D Pharmatech和Zihipp,Metsera组成了非常丰富的治疗肥胖症的产品管线组合,其中,DD03、DD07、DD14、DD15均处于临床前阶段,DD02S正在IND申请阶段。而且,这些管线均进行了不同程度的创新,在靶点方面,它们都不再只着眼于GLP-1,而是进行多靶点的组合创新,如DD03是GLP-1/GCG/GIP三重激动剂,DD15则是GLP-1R/GIPR/GCGR 三重激动剂。此外,这些药物均以口服为主要给药方式,用于克服现阶段GLP-1注射给药的局限性。
Form Health:3800万美元B轮融资
6月26日,美国领先的科学肥胖症护理提供商Form Health宣布已完成3800万美元的B轮融资,领投方为Sound Ventures,M13、SignalFire 和Next View Ventures也参与了本轮融资。Form将利用这笔资金加快与企业合作伙伴的合作,支持聘请美国肥胖医学委员会(ABOM)的医生提供科学的肥胖疗法,并投资其远程医疗技术平台。
自2019年成立以来,Form Health 已通过其独特的远程医疗模式为全美数以万计的患者提供了护理服务,该模式包括一个由一名委员会认证医生和一名注册营养师组成的专门临床护理团队。护理团队为每位患者制定个性化的减肥计划,以改变生活方式,并酌情开具美国食品及药物管理局(FDA)批准的减肥药物处方。Form与包括医疗保险在内的大多数主要保险计划建立了网络关系。患者可以通过雇主福利计划或个人注册与Form合作。
SixPeaks Bio:3000万美元A轮融资
5月22日,瑞士巴塞尔,SixPeaks Bio AG走出隐形模式,推出了一系列健康减肥的疗法,包括一种潜在的同类最佳的针对IIA和B型激活素受体(ActRIIA/B)的双特异性抗体。该公司已获得3000万美元的A轮融资,由创始投资者Versant Ventures领投,阿斯利康参与了A轮融资。并与阿斯利康达成战略合作,将在未来两年提供高达8000万美元的额外非稀释性融资,包括预付款和近期付款。在此期间,在首个管线完成IND申请时,阿斯利康还拥有以提前约定的价格收购SixPeaks的某些独家权利。
SixPeaks于2022年在巴塞尔科技园的Versant Ridgeline Discovery Engine成立,旨在开发健康减肥的改良疗法。SixPeaks团队利用Ridgeline内部的生物制剂能力,创造了一种激活素IIA/B受体抗体,用于强有力地保存人体肌肉。
基于GLP-1的治疗已被证明对肥胖和相关并发症有效。然而,除了体脂减少外,患者还可以减少肌肉质量,肌肉的减少占这些药物减肥的40%。因此,这可能会限制这些制剂的长期使用。SixPeaks先导分子的临床前研究表明,与竞争性抗体相比,其疗效、生物物理特性和药代动力学/药效学有所提高,脱靶结合减少。在瘦小鼠和肥胖小鼠模型中,SixPeaks的先导分子无论是作为单一药物还是与GLP-1激动剂联合使用,都显示出潜在的最佳肌肉质量保存疗效。
Aardvark Therapeutics:8500万美元C轮融资
5月9日,Aardvark Therapeutics宣布完成8500万美元的超额认购C轮融资,该公司计划利用本次融资所得款项来完成其主打在研疗法ARD-101用于治疗普拉德-威利综合征(Prader-Willi syndrome,PWS)患者贪食症的临床试验,展示ARD-101在肥胖症治疗中与现有GLP-1疗法的互补作用机制,以及推进其他研发管线项目。
Aardvark的主打口服疗法ARD-101是一种强效苦味受体(TAS2R)激动剂,可以刺激消化道的内分泌细胞释放包括GLP-1和胆囊收缩素(CCK)在内的多种肠肽类激素,通过激活肠-脑神经信号传导来调节饥饿感。ARD-101在单独使用或与现有GLP-1疗法联合使用时均已表现出降低饥饿感的能力。FDA已授予该药物治疗PWS的孤儿药资格和罕见儿科疾病资格。
Allurion:4800万美元融资
2024年4月17日,开发人工智能减肥方案的公司Allurion(NYSE:ALUR)宣布完成了价值4800万美元(合约3.3亿人民币)的可转换高级担保票据融资。此次融资的主要目的是简化Allurion的资本结构,使该公司能够偿还Fortress Credit Corp。这一战略性金融举措有望减少Allurion的年度利息支出,提高其运营灵活性。
Allurion 的项目包括用于减肥的非手术胃内球囊Allurion Gastric Balloon 和Allurion Virtual Care Suite(配套虚拟护理,VCS)。Allurion Balloon是世界上首款可吞咽的减肥胃内球囊,置入过程无须手术、无须麻醉、无须内镜辅助。Allurion Balloon主要适用于体重指数(BMI)≥27,且长期无法减重的人。Allurion的研究数据表明,Allurion Balloon可以帮助患者平均减轻10%-15%的体重,腹痛、呕吐、腹泻和小肠梗阻等不良事件的发生率比其他胃内球囊低10倍。
预计AUDACITY FDA试验将于今年年底得出结果。等待试验结果的过程中,新获得的资金还将延长Allurion的现金周转期,可转换票据的年利率为6%,到期日延长至2031年4月,比原定期贷款的到期日延长了近四年。协议条款允许Allurion在前三年以实物支付利息,从而提供了额外的财务回旋余地。
截止今日该公司已完成多轮融资。
总结
从目前情况看,全球GLP-1类药物主要市场份额被诺和诺德和礼来占据,多家海外药企通过并购方式入局减肥药赛道,想从中分得一杯羹。比如罗氏斥资27 亿美元收购了糖尿病和肥胖疗法明星企业Carmot Therapeutics,阿斯利康以20亿美元的价格购买中国诚益生物公司GLP-1药物ECC5004的专利权;礼来公司于以19.3亿美元收购了肥胖症药物生产商Versanis。国内药企中信达生物、恒瑞医药、石药集团、甘李药业进度较快。(国内32家减肥药企业盘点)
参考资料:各公司官网