H1 receptor x H4 receptor x H2 receptor x H3 receptor

引言 组胺是一种广泛分布的生物胺，是中枢神经系统中的神经递质，也是免疫系统、肠道和皮肤中的重要信号分子。组胺在人体中广泛存在，由肥大细胞、肠嗜铬样细胞和神经元等细胞分泌，参与一系列重要生理过程的调节，包括过敏反应、胃酸分泌、觉醒和炎症反应等。许多组胺功能由 G 蛋白偶联组胺受体介导，其中包括四个成员，H1R、H2R、H3R 和 H4R。 事实上，长期以来人们一直认为组胺释放引起的炎症反应是由组胺 H1 受体介导的，而 H1 受体拮抗剂（通常称为抗组胺药）多年来一直用于治疗过敏。常用的组胺H1受体拮抗剂，如苯海拉明、异丙嗪、氯苯那敏等，是目前应用最广泛的非特异性抗过敏药物。此外，H2受体拮抗剂，如西咪替丁、尼扎替丁、雷尼替丁等，被广泛用于抑制胃酸过度分泌，治疗十二指肠溃疡、胃溃疡、胃食管反流、胃灼热等消化性溃疡病。此外，H3R拮抗剂匹特里赞特（Waxx®）已获批用于治疗发作性睡病和阻塞性睡眠呼吸暂停（Ozawade®）。组胺受体激动剂的药物开发进展则相对滞后。H1R的激动剂在理论上有可能调节神经系统的认知、觉醒等功能，但在外周组织中有促炎作用，目前定位的困难使其难以作为相关疾病的药物进行开发。H2R的激动剂则被研究发现有可能用于急性髓性白血病的治疗。H3R集中分布于神经系统，其激动剂不会在外周组织中引起副作用，因此很有潜力作为相关神经系统疾病如强迫性障碍的药物。H4R的激动剂也具有促炎作用，但用于疾病治疗的可能性有待于进一步研究。 2024年9月27日，中国科学技术大学龚为民课题组与山东大学孙金鹏课题组合作在Nature Communications杂志在线发表了题为Structural basis of ligand recognition and activation of the histamine receptor family的研究论文，系统报道了在内源性组胺或其他合成配体存在下，四种组胺家族受体亚型与四种不同的下游 G 蛋白复合的九种低温电子显微镜 (cryo-EM) 结构。该研究为理解所有四种组胺受体的配体识别和 G 蛋白偶联提供了一个结构框架，这可能有助于合理设计针对这些受体的配体。 图  组胺受体与相应 G 蛋白复合体的整体结构（Credit: Nature Communications） 研究人员发现在组胺结合的H1R-Gq、H2R-Gs/q、H3R-Gi和H4R-Gi复合物中，酸性残基D3.32在组胺识别中起着关键作用，正如许多G蛋白偶联受体（GPCRs）在识别生物胺类分子时一样。同时，所有组胺受体的两个疏水残基Y/V3.33和Y6.51与组胺相互作用。D3.32-Y/V3.33-Y6.51基序在所有组胺受体中共享，表明该基序在组胺识别中起着关键作用。有趣的是，组胺在H3R和H4R的配体口袋中的结合方向与在H1R和H2R中的观察结果相反，这源于咪唑环旋转了约180°。进一步的结构和序列比较以及突变研究发现，H1R和H2R的TM6中保守的F6.52X2F6.55和H3R与H4R的TM7中的F7.39X3W7.43是决定这些不同结合方向的关键因素。结构比较显示，H1R和H2R的配体结合口袋与H3R和H4R的明显不同。H1R和H2R中存在两个特定口袋（正构口袋和次级结合口袋），而H3R和H4R中则存在三个特定口袋（正构口袋、次级结合口袋以及跨膜亚口袋）。这些口袋中的残基差异可以用于设计特异性靶向组胺受体成员的配体。此外，结构和药理学分析表明，immethridine （H3R选择性配体）刚性吡啶环与 H3R 中 L4017.42 的特异性相互作用是其对 H3R 而非 H4R 选择性的关键决定因素。H3R 中的 L4017.42 与 H4R 中的 Q3477.42 之间的序列差异也可以用于设计专门靶向 H3R 或 H4R 的配体。 此外，研究人员发现在H2R胞质侧的ICL3是Gs/Gq耦合差异的决定因素。一个有趣的后续问题是，不同的组胺受体成员如何选择性地与Gs或Gi/Go蛋白耦合。研究人员通过更深入的结构和药理学分析发现，H2R的TM5与Gs更紧密的结合方式，以及H3R和H4R的R34.54-F/V6.25-R6.29基序与Gi/Go的独特相互作用，是不同组胺受体成员之间Gs和Gi/o选择性的基础。此项研究不仅可以进一步加深我们对整个组胺受体家族配体识别、激活及G蛋白耦合机制的理解，还可能有助于设计选择性靶向组胺受体家族成员的配体。 参考文献 https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41467-024-52585-y 责编|探索君 排版|探索君 文章来源|“BioArt” End 往期精选 围观 一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版） 热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？ 热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术 热文 Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望 热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

4月2日，Nature子刊上发表的一项研究在分析了韩国、日本和英国跨国队列的超370万名参与者之后发现：在感染新冠病毒后的30天中，罹患过敏性疾病的风险显著增加了20%，尤其是哮喘和过敏性鼻炎。这被称为新冠急性后后遗症（PASC），也被称为长期新冠（Long COVID）。与此同时，过敏药氯雷他定也火上热搜，这不得不让人将近期过敏人数的激增与新冠后遗症联系起来。实际上，每年春季，由于花粉、柳絮等过敏原的频繁出现，抗过敏药的销量均会有所上升。其中，抗过敏药以抗组胺药为主，组胺是一种在过敏反应中起关键作用的化学物质，能够引起血管扩张、组织水肿和其他过敏症状。通过作用于G蛋白偶联受体（GPCR）家族中的四种不同的组胺受体（H1R、H2R、H3R、H4R）介导多种生理和病理过程。其中H1受体与组胺的血管扩张、毛细血管通透性增加及非血管平滑肌收缩等作用有关，H2受体与组胺的刺激胃酸分泌作用有关，H3受体主要影响睡眠、认知障碍等精神健康。目前H1受体拮抗剂主要分为三类：第一代抗组胺药：如氯苯那敏、苯海拉明等，这类药物易通过血脑屏障，可能导致嗜睡和中枢神经系统的副作用。第二代抗组胺药：如氯雷他定、西替利嗪、依巴斯汀等，这类药物不易通过血脑屏障，嗜睡和中枢神经系统的副作用较小，因此更为安全，适用于需要保持清醒状态的患者。第三代抗组胺药：如地氯雷他定，几乎没有镇静作用，且没有心脏毒性的特点，是目前最为安全的抗组胺药物，但价格较高。作为三环类第二代抗组胺药物，氯雷他定可用于缓解过敏性鼻炎有关的症状，如喷嚏、流涕、鼻痒、鼻塞以及眼部痒及烧灼感。亦可用于缓解慢性荨麻疹、瘙痒性皮肤病及其他过敏性皮肤病的症状及体征。与第一代抗组胺药物相比，其选择性地拮抗外周神经H1受体，脂溶性较低，不易穿过血脑屏障，减少了对中枢神经系统的影响，降低了引起嗜睡和其他中枢神经系统副作用的风险。第三代抗组胺药地氯雷他定则是氯雷他定的活性代谢产物，其不需要经过肝脏代谢，对肝功能损失者安全性更高，可直接与外周H1受体结合，发挥抗组胺作用，起效时间更短、作用更快。地氯雷他定的抗组胺活性约为氯雷他定的15倍。快来看看抗组胺药在院端、零售以及网上药店的销售情况吧。医院市场1. 抗组胺药医院市场规模统计2019-2023年，据PDB数据库统计，2019年，抗组胺药的样本医院销售额为11.62亿元，随后在2020年时有所下滑，同比下降22.90%跌至8.96亿元，可能是由于新冠疫情期间，大家戴口罩隔离了一部分变应原导致过敏人数下降，随后2021年开始回升趋于平稳，近三年来销售额稳定在10亿元左右。图：2019-2023抗组胺药院端销售额来源：PDB药物综合数据库，国内样本医院2.院端畅销的抗组胺药2019-2023年，按通用名计，院端最畅销的药品一直是第三代抗组胺药地氯雷他定。2023年，地氯雷他定样本医院销售额为3.19亿元，在所有同类药品中销售额占比达到33.08%，而氯雷他定以4506万元的销售额在样本医院排名第八。图：2019-2023医院畅销的抗组胺药来源：PDB药物综合数据库，国内样本医院3.2023院端抗组胺药畅销产品TOP 10在样本医院，扬子江药业的独家品种枸地氯雷他定片以2.17亿元的销售额成为2023年院端最畅销的单品，枸地氯雷他定是在地氯雷他定的结构基础上增加了枸橼酸氢二钠，枸橼酸的加入能够使药物的稳定性更高，水溶性更强，相比地氯雷他定，枸地氯雷他定能在体内更加迅速分解，更快达到血药浓度峰值。排名第二的是第二代抗组胺药富马酸卢帕他定片，2023年，该品种在院端也取得了不错的成绩，年销售额达到1.15亿元，富马酸卢帕他定片原研来自西班牙公司J.Uriach & Cia.,S.A.，2020年国内获批，目前国内共有扬子江紫龙药业、海思科制药、北京四环科宝制药、合肥恩瑞特药业4家企业拥有其生产批文，成为第十批集采的候选品种，与同为二代的抗组胺药氯雷他定相比，卢帕他定还具有PAF拮抗活性，具有更强的抗组胺药物活性。图：2023抗组胺药院端畅销产品来源：PDB药物综合数据库，国内样本医院4.2023地氯雷他定销售额TOP 10企业按地氯雷他定通用名计，扬子江药业凭借枸地氯雷他定片成为销售额最高的企业；第二名来自合肥恩瑞特药业，所售产品为枸地氯雷他定胶囊（2023年销售额为4258万元）和地氯雷他定口服溶液（2023年销售额为10.92万元）；海南普利制药以3506万元的销售额位居第三，所售产品为地氯雷他定干混悬剂（3375万元）和地氯雷他定片（131万元）。图：2023地氯雷他定企业销售排行来源：PDB药物综合数据库，国内样本医院零售药店1.抗组胺药零售市场规模统计2019-2023年，在零售药店，抗变态反应药-抗组胺药市场规模逐年递增，2023年样本零售药店销售额达到7.21亿元，同比2022年（6.32亿元）增长14.1%。图：2019-2023抗组胺药零售药店销售额来源：RPDB药品零售数据库，样本药店2.零售药店畅销的抗组胺药2019-2023年，按通用名计，氯雷他定、地氯雷他定、左西替利嗪、西替利嗪、伊巴斯汀常年稳居该类药的TOP 5，二代抗组胺药氯雷他定销量更是遥遥领先，作为非处方药，其销量逐年稳步递增，且在所有抗组胺药中销售额占比超过50%，排名第二的地氯雷他定和排名第三的左西替利嗪则分别占据了约10%左右的市场份额。氯雷他定2023年全国样本零售药店销售额为3.73亿元，较去年同比增长10.19%，销售额超过第二名4倍。图：2019-2023本零售药店销售额＞1000万的抗组胺药统计（通用名）来源：RPDB药品零售数据库，样本药店3.2023零售药店抗组胺药销售额TOP 10品种以产品名计，2023年，在抗组胺药总共7.21亿元的销售额中，氯雷他定片以3.05亿元的销量领跑，占据了40%以上的市场份额，其次较为畅销的品种是枸地氯雷他定片。图：2023抗组胺药零售端畅销产品来源：RPDB药品零售数据库，样本药店4.2023氯雷他定片销售额TOP 10企业国家药监局官网查询显示，国内目前有35家企业拥有氯雷他定片的生产批文，据RPDB数据库统计，2023年氯雷他定片最畅销的企业是西安杨森制药，在该品种总共3.05亿元的销售额中拿下了近1/4的市场份额。图：2023氯雷他定片企业销售排行来源：RPDB药品零售数据库，样本药店网上药店2023-2024 Q1网上药店抗组胺药TOP 10产品名单如下，销售冠军同样是第二代抗组胺药氯雷他定片，占据了26%的网上市场份额。（注：网上药店涵盖淘宝/天猫和京东的线上药品销售数据，不包含美团/饿了么等外卖平台的购药数据）表：抗组胺药TOP 10产品来源：RPDB药品零售数据库，网上药店END如需获取更多数据洞察信息或公众号内容合作，请联系医药地理小助手微信号：pharmadl001

引言胆汁成分如外泌体或蛋白质可以帮助诊断或预测胆管癌(CCA)的进展，但胆汁代谢物的作用尚未研究。组胺(HA)参与CCA的进展，但HA诱导的进展机制尚不清楚，HA在CCA中的产生和清除尚不清楚。肥大细胞(MC)是肿瘤微环境中一个被忽视的成员。MC在CCA微环境中的作用研究很少。2024年3月8日，山东大学徐云飞、张宗利及吉林大学吕国悦共同通讯在Gut（IF 25）在线发表题为“Function of mast cell and bile-cholangiocarcinoma  interplay in cholangiocarcinoma microenvironment”的研究论文，该研究揭示了胆管癌微环境中肥大细胞与胆管癌功能的相互作用。胆汁酸在CCA中升高，表明预后较差。癌症相关成纤维细胞(CAFs)衍生干细胞因子(SCF)募集MCs，胆汁N,N-二甲基-1,4-苯二胺(DMPD)通过G蛋白偶联受体亚型2 (MRGPRX2)-Gαq信号通路刺激MCs释放HA。胆汁诱导的MCs释放血小板衍生生长因子亚单位B (PDGF-B)和血管生成素1/2 (ANGPT1/2)，促进CCA血管生成和淋巴管生成。组胺受体H1 (HRH1)和HRH2分别在CCA细胞和CAFs中主要表达。HA通过激活HRH1-Gαq信号通路促进CCA细胞增殖，通过激活HRH2-Gαs信号通路促进CAFs分泌肝细胞生长因子。溶质载体家族22成员3 (SLC22A3)通过将胆汁HA导入细胞降解抑制HA诱导的CCA增殖，SLC22A3缺失导致HA积累。因此，胆汁HA通过DMPD刺激从MCs中释放，并通过SLC22A3导入降解。不同的HA受体在CCA中表现出不同的表达谱，并产生不同的致癌作用。MCs通过CCA-胆汁相互作用模式促进CCA进展。胆管癌(CCA)是一种起源于胆管的高度侵袭性癌症。体液检查，如尿液检查，对疾病的诊断是重要的，但由于胆汁不能以无创的方式获得，对胆汁检测的研究很少。许多CCA合并胆道狭窄的患者必须进行胆道引流以减少黄疸，使得胆汁含量谱分析成为鉴别恶性或良性胆道狭窄的一种有希望的方法。之前证明了几种蛋白质，如成纤维细胞生长因子7 (FGF7)和高迁移率组盒1 (HMGB1)，或胆汁外泌体中的miRNA，在CCA胆汁中上调，，胆汁成分可以促进CCA进展。然而，小分子在胆汁和CCA进展中的作用很少被研究。组胺(HA)是一种内源性生物胺，参与许多生理功能，特别是局部免疫反应。它还作为大脑、脊髓和子宫的神经递质发挥作用HA存在于所有组织中，含量不同，从小于1到大于100 μg/g不等。皮肤、结缔组织、肺和胃肠道都富含透明质酸。HA主要由组氨酸脱羧酶(HDC)产生，由组胺N-甲基转移酶(HNMT)或胺氧化酶B (MAO-B)代谢透明质酸的清除是一个重要的生理过程，因为透明质酸的积累会导致过度的过敏、炎症或神经元活动。然而，透明质酸如何从组织液转运到细胞中进行清除还没有得到很好的研究。有三种已知的多特异性转运体负责HA转运，它们是溶质载体家族22成员2 (SLC22A2)， SLC22A3和SLC29A4这些受体是低亲和力，高容量和Na+/Cl−不依赖的，但这些受体的组织特异性尚不清楚。CCA中胆汁HA的生成、功能和清除示意图（Credit: Gut）HA通过与其受体，组胺受体(HRH)1/2/3/4相互作用，具有不同的组织特异性表达，具有多种功能HA受体是G蛋白偶联受体(GPCRs)，刺激HA受体可通过偶联不同的G蛋白激活不同的下游信号通路。大多数研究表明，HA-HRH信号的异位刺激具有促肿瘤作用在CCA中，HRH1和HRH2先前被报道参与CCA的肿瘤发生，而HRH3和HRH4被证明抑制CCA的进展。然而，HA受体在CCA中的这些相反作用是有争议的。肥大细胞(MC)是HA储存和释放的主要位置在胆汁淤存或胆管损伤的情况下，MCs可浸润到胆管组织中，据报道MCs可通过释放HA促进CCA进展。此外，先前的研究表明MC来源的HA可促进CCA细胞增殖和分化，但HA的确切功能和触发的信号通路尚未完全揭示。该研究表明，CCA用CAF衍生的SCF募集MCs，胆汁DMPD激活MCs上的MRGPRX2，诱导除HA外PDGF-B和ANGPT1/2的释放。PDGF-B和ANGPT1/2促进血管生成和淋巴管生成。HA通过刺激HRH1 -Gαq信号通路，促进CCA细胞的增殖。另一方面，HA激活HRH2 -Gαs信号，促进CAFs分泌HGF。SLC22A3是HA转运和清除的关键因素。研究发现胆汁HA是一种预测CCA的生物标志物，也是胆汁驱动的CCA进展和胆汁-CCA相互作用的关键效应因子。这些结果表明，胆汁检测是CCA诊断和个体化治疗的新方法。MCs和HA在CCA中的重要性可能有助于发现CCA治疗的新潜在疗法。原文链接https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1136/gutjnl-2023-331715责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Nature | 破除传统：为何我们需要重新思考肿瘤的命名方式热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述