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你有没有注意到，身边的老年人中，有些人手会不由自主地颤抖，走路时步伐变得缓慢而僵硬，甚至拿筷子夹菜都会显得吃力？这些看似普通的衰老现象，其实可能是帕金森病（Parkinson’s Disease, PD）的早期信号。帕金森病作为一种常见的神经退行性疾病，正在悄悄影响全球超过1000万人的生活。而更令人揪心的是，这种疾病目前无法治愈，患者只能通过药物或手术延缓病情进展。然而，科学的探索从未停止。近年来，科学家们发现，帕金森病的发病机制与细胞内的“垃圾处理系统”——溶酶体的功能障碍密切相关。而这篇发表在《Science》杂志上的研究，更是揭示了一个令人兴奋的新发现：一个名为COMMD3的基因及其相关的蛋白质复合体，可能是解开帕金森病谜团的关键线索。这篇文章不仅为帕金森病的发病机制提供了全新的视角，还为未来的治疗策略打开了新的大门。实验的意义与目的帕金森病的发病机制复杂，目前已知的一个重要风险因素是GBA1基因的突变。GBA1基因编码的是一种名为葡萄糖脑苷脂酶（GCase）的溶酶体酶，它负责分解细胞内的脂质垃圾。如果GBA1基因出了问题，溶酶体的“清洁能力”就会下降，导致垃圾堆积，最终引发神经细胞的死亡。然而，科学家们发现，GBA1基因突变并不是帕金森病的唯一原因。许多携带GBA1突变的人并没有发病，而一些没有GBA1突变的人却患上了帕金森病。这说明，一定还有其他基因在“帮凶”角色。为了找到这些隐藏的“帮凶”，研究团队采用了CRISPRi基因筛选技术，在全球范围内扫描了数万个基因，试图找出那些能够调节溶酶体功能的关键基因。实验对象与流程实验的对象是人类胚胎肾细胞（HEK细胞），这是一种常用的实验模型。科学家们首先用一种特殊的荧光底物（PFB-FDGlu）来测量溶酶体中GCase的活性。这个底物会在溶酶体内被分解，释放出荧光信号，信号越强，说明溶酶体的“清洁能力”越强。接下来，研究团队利用CRISPRi技术，逐个“关闭”细胞中的基因，观察哪些基因的缺失会导致溶酶体功能异常。经过13天的实验，他们通过流式细胞分选技术（FACS）筛选出了338个可能影响溶酶体功能的基因。其中，COMMD3基因脱颖而出，成为最显著的候选基因。COMMD3基因的“身份大揭秘”科学家们发现，敲除COMMD3基因后，细胞的溶酶体功能出现了明显异常。具体来说：1. 溶酶体酶的“运输系统”出了问题COMMD3是Commander复合体的一部分，这个复合体负责将溶酶体酶（如GCase）和其转运蛋白（如LIMP-2）从内质网运输到溶酶体。当COMMD3缺失时，这些酶和转运蛋白无法顺利到达溶酶体，而是被困在了早期的内质网或内体中。图1：COMMD3敲除降低溶酶体GCase活性2. 溶酶体的“清洁能力”下降由于酶无法到达溶酶体，溶酶体的降解效率显著降低。研究团队通过DQ-BSA实验（一种检测溶酶体降解能力的方法）发现，COMMD3缺失的细胞中，溶酶体的“清洁能力”下降了30%-40%。3. 蛋白质被“错误地踢出”细胞更有趣的是，研究发现，COMMD3的缺失还会导致溶酶体蛋白（如LAMP1和LIMP-2）通过外泌体（EVs）被错误地释放到细胞外。这就好比快递员把包裹送错了地方，导致细胞内的“垃圾处理系统”更加混乱。图2：在COMMD3缺失的情况下，溶酶体蛋白被困在高尔基体后的囊泡中，并通过外泌体（EVs）释放4. prosaposin和progranulin的“处理缺陷”溶酶体中的两种重要分子——prosaposin和progranulin——在COMMD3缺失的细胞中无法被正确处理。prosaposin是GCase的天然激活剂，而progranulin的降解产物对溶酶体功能至关重要。研究发现，COMMD3缺失导致这两种分子的处理效率下降，进一步加剧了溶酶体功能障碍。COMMD3基因的缺失不仅破坏了溶酶体酶的运输，还通过影响prosaposin和progranulin的处理，对溶酶体的整体功能造成了“连锁反应”。更重要的是，研究团队通过对帕金森病患者的基因数据进行分析，发现携带COMMD3相关基因突变的人群，患帕金森病的风险显著增加。这表明，COMMD3及其相关的Commander复合体，可能是帕金森病发病的一个重要“开关”。小结这篇研究的意义在于，它不仅揭示了帕金森病的一个全新机制，还为未来的治疗提供了潜在的靶点。COMMD3基因及其相关的Commander复合体，就像是细胞内“垃圾处理系统”的调度员。如果调度员出了问题，整个系统就会陷入混乱，最终导致神经细胞的死亡。正如通讯作者Dimitri Krainc教授所言："Commander复合体的发现，如同找到了调控溶酶体健康的中央控制台。我们正在学习如何修复这个系统的故障——这不仅关乎帕金森病，更是对抗神经退行性病变的关键转折点。"参考文献：Minakaki, G., Safren, N., Bustos, B.I., Lubbe, S.J., Mencacci, N.E. and Krainc, D. (2025). Commander complex regulates lysosomal function and is implicated in Parkinson’s disease risk. Science, 388(6743),pp.204–211. doi:https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1126/science.adq6650.本文仅用于学术分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！点击下方「阅读原文」，前往生物谷官网查询更多生物相关资讯~

肿瘤组织中含有大量垂死细胞，它们会脱落含有肿瘤抗原的小囊泡。称为树突细胞的免疫细胞会摄取这些囊泡，处理抗原，并在其表面呈递抗原碎片，从而教会T细胞识别和攻击这些抗原。 成功的癌症免疫疗法涉及激活患者自身的 T 细胞，以识别肿瘤表面上称为抗原的特征性蛋白并对其进行攻击。但有些肿瘤有一个诀窍：它们通过阻止其抗原的显示来躲避免疫系统的攻击。 在一项新的研究中，来自美国哈佛医学院等研究机构的研究人员在小鼠身上找到了绕过这种防御的方法。他们指出其中的关键在于一种名为prosaposin的蛋白。这些发现为开发附加疗法提供了一种策略，从而使癌症免疫疗法更加有效。相关研究结果近期发表在Science期刊上，论文标题为“Hyperglycosylation of prosaposin in tumor dendritic cells drives immune escape”。 肿瘤组织中含有大量垂死细胞，它们会脱落含有肿瘤抗原的小囊泡。称为树突细胞的免疫细胞会摄取这些囊泡，处理抗原，并在其表面呈递抗原碎片，从而教会T细胞识别和攻击这些抗原。 这些作者发现，如果没有prosaposin，树突细胞就无法分解囊泡，并将肿瘤抗原作为一种教学工具呈递给免疫系统。具体来说，他们发现树突细胞需要一种叫做saposins的蛋白，而saposins由prosaposin形成。 论文通讯作者作者、波士顿儿童医院细胞与分子医学项目儿科副教授Florian Winau解释说，“我们发现，要消化这些囊泡并将肿瘤抗原释放出来以呈递给免疫系统，就需要saposins。” 让肿瘤抗原无所遁形 Winau及其同事们发现，肿瘤通过在prosaposin中加入糖分子链，使其抗原无法被免疫系统识别。这使得树突细胞分泌prosaposin，耗尽了它们的saposins供应。这样，树突细胞就无法消化囊泡，并释放出里面的肿瘤抗原。 这些作者的下一步是尝试重新添加prosaposin。在皮肤癌黑色素瘤的小鼠模型中，他们给这些小鼠静脉注射了一种靶向树突细胞的抗体。这种疗法使得它们的免疫系统再次检测到肿瘤抗原并激活 T 细胞。 图片来自Science, 2024, doi:10.1126/science.adg1955 当这些作者将prosaposin与免疫检查点抑制剂药物结合使用时，他们发现肿瘤生长有所减少。不过要确认基于prosaposin的治疗是否对人类有效，还需要进一步的研究。 Winau及其同事们已经申请了这项技术的专利。他们与一家行业合作伙伴合作，设计了一种靶向系统来递送prosaposin，并希望开发出一种候选药物，在人体临床试验中进行测试。 在另一个项目中，他们正在开发一种诊断测试，用于检测人体血液中糖分子链修饰的prosaposin。他们的目标指出当患者的肿瘤抗原呈递受损、肿瘤正在逃避免疫攻击时，需要改变治疗。（生物谷 Bioon.com） 参考资料： Pankaj Sharma et al. Hyperglycosylation of prosaposin in tumor dendritic cells drives immune escape. Science, 2024, doi:10.1126/science.adg1955. Re-exposing a cancer protein to enhance immunotherapyhttps://medicalxpress.com/news/2024-02-exposing-cancer-protein-immunotherapy.html

▎药明康德内容团队编辑  近期，《自然》和《科学》杂志共带来了3项肿瘤领域的重磅研究，从不同角度为我们解析为何肿瘤能够逃脱免疫系统的监管、实现快速生长，并且每项研究都提供了用于未来肿瘤治疗的潜在靶点和新策略。让免疫细胞识别肿瘤DNA损伤其中，发表于《自然》杂志的新研究由北卡罗莱纳大学研究团队完成，该篇论文解答了肿瘤中的一个关键问题——肿瘤存在如此之多的DNA损伤，为何对DNA稳定性极其敏感的免疫细胞不会清除掉它们呢？要知道，我们的身体每时每刻都可能遭受外来病原体的攻击，一些外来的DNA病毒，以及各种原因导致的DNA损伤都会被免疫系统视为威胁或者废弃物，这些异常的DNA信息会提示免疫细胞及时工作，将这些坏东西清除出去。该过程非常依赖一种名为环GMP-AMP 合成酶（cGAS）的蛋白，之前的研究发现，cGAS蛋白平时会与组蛋白结合，并不能游离到环境中识别损伤DNA片段。在新论文中，作者发现了帮助cGAS从组蛋白解脱出来的分子MRE11。MRE11本身也会参与DNA监测和修复，但这是首次有研究发现它还能助力cGAS的释放。▲MRE11与cGAS合作是抑制肿瘤生长的关键（图片来源：参考资料[1]）由于肿瘤细胞中cGAS经常处于不活跃状态，它们才能得以逃脱掉免疫系统的追踪。但新研究发现的这一机制有望从MRE11下手，重新激活肿瘤中的cGAS。研究还发现，MRE11能与游离的cGAS相互作用，促使细胞发生坏死性凋亡。接下来，作者计划在临床试验中测试，激活这一信号通路能否改善免疫治疗的效果。如何暴露肿瘤抗原？《科学》杂志的一篇论文主要关注了肿瘤的抗原呈递机制。肿瘤抗原呈递是引起T细胞免疫反应的关键。T细胞需要识别肿瘤表面一些特异性的抗原，才会启动杀伤程序。然而许多肿瘤也意识到这一点，学会了隐藏自己表面的抗原，这也是癌细胞逃避免疫系统的一种常见手段。为了应对这一情况，树突状细胞（DC）承担了抗原呈递的工作，它们会通过吞没肿瘤抗原，然后经过处理后呈递在自己表面来引起T细胞的注意。来自哈佛医学院的研究团队发现，这一过程中，鞘脂激活蛋白原（pSAP）起着重要作用，树突状细胞溶酶体中的pSAP以及它的单体同源物负责将肿瘤细胞的凋亡小体进行分解，然后促成抗原呈递和激活T细胞。图片来源：123RF不过在肿瘤微环境中，肿瘤产生的转化生长因子β会诱导pSAP高糖基化，这将抑制pSAP的后续处理和分泌，最终导致树突状细胞呈递抗原的过程关闭。作者在检查黑色素瘤患者的肿瘤样本时也发现，其中的树突状细胞内部有着pSAP高糖基化。而在树突状细胞中恢复pSAP可以提升免疫治疗的效果，这也为未来的肿瘤疗法提供了全新的思路。揭秘叛变的免疫细胞另外一项《科学》研究由新加坡科技研究局（A*STAR）与上海交大医学院附属仁济医院等研究机构合作完成，研究关注了中性粒细胞在肿瘤免疫反应的作用。中性粒细胞会在感染或损伤后迅速被招募到相关区域，这一过程在肿瘤病理发生时同样会发生。不过当中性粒细胞持续浸润到肿瘤中时，患者的预后往往较差，这也预示着这些免疫细胞的状态发生了改变。新研究发现，中性粒细胞进入肿瘤内部后会经历不可逆的表观遗传变化以及转录组、蛋白组学修饰，这会导致它们转变为一种独特的终末分化状态。▲浸润到肿瘤的中性粒细胞会促进肿瘤血管生成（图片来源：参考资料[3]）这些细胞不会帮助杀伤肿瘤，它们主要发挥促进血管生成的作用，这对肿瘤生长是有利的。作者在多种肿瘤中发现了类似的变化，这也提示靶向这些中性粒细胞或是增强免疫疗法效果的潜在方法。综上，这些研究分别从cGAS、树突状细胞和中性粒细胞3个方向发现了肿瘤持续生长的原因，可见癌细胞为了繁殖壮大使用了许多不同通路的生存策略。而科学家挖掘到的这些细节也将为未来的肿瘤治疗研发奠定基础。参考资料：[1] MRE11 liberates cGAS from nucleosome sequestration during tumorigenesis. Nature (2024). DOI: https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41586-023-06889-6[2] Hyperglycosylation of prosaposin in tumor dendritic cells drives immune escape. Science (2024), DOI: 10.1126/science.adg1955[3] Deterministic reprogramming of neutrophils within tumors. Science (2024), DOI: 10.1126/science.adf6493本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。更多推荐点个“在看”再走吧~