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▲ 详细日程见文末 ▲兽用疫苗是预防和控制畜禽传染病最有效、最经济的策略之一，也是我国兽用生物制品最重要的组成部分。本文统计了A股的8家兽用疫苗相关上市企业，包括中牧股份、生物股份、瑞普生物、普莱柯、科前生物、永顺生物、申联生物及海利生物，主要介绍了企业概况、上市的主要兽用疫苗产品及相关在研管线等情况。表1：A股8家兽用疫苗相关上市企业总市值及营收情况1、中牧实业股份有限公司中牧股份成立于1998年，是隶属于国务院国资委直管的大型综合性农业中央企业中国农业发展集团有限公司。1999年1月，公司在上海证券交易所上市，股票代码为600195。公司的主营范围涵盖畜牧产业链供应链上游关键环节的兽用生物制品、兽药、饲料及饲料添加剂、原料贸易等核心业务，是我国兽药行业和饲料行业的重要组成企业，也是高致病性禽流感、口蹄疫等重大动物疫病疫苗定点生产企业。其中，兽用生物制品是公司的核心，营收占比在20%左右，毛利率在50%左右，贡献了近50%的毛利润。公司目前拥有兰州生物药厂、成都药厂、江西生物药厂和中普生物制药生产基地，产品主要有禽用疫苗、畜用疫苗和宠物用疫苗，具体包括高致病性禽流感疫苗、口蹄疫类疫苗、猪圆环病毒灭活疫苗、猪伪狂犬病活疫苗，狂犬病灭活疫苗及其他各类常规兽用疫苗产品和诊断制剂。公司是兽用疫苗生产企业中产品品种较全、生产能力和产量较大的企业。表2：中牧股份生物制药生产基地表3：中牧主要兽用疫苗产品梳理另外值得注意的是，公司禽苗优势稳固，旗下乾元浩致力于禽类传染病防治，主营业务为禽用生物制品研发、生产、销售及技术服务，主要产品为多品种的禽用疫苗及少量畜用疫苗。该公司在国家防控禽流感、鸡马立克氏病、口蹄疫等重大动物疫病过程中做出过突出贡献。图1：乾元浩部分禽产品简介2、天津瑞普生物技术股份有限公司瑞普生物成立于1998年，是中国集生物疫苗、药物原料、药物制剂、饲料添加剂四位一体的生产商与服务商。2010年，公司于深交所正式挂牌上市，股票代码为300119。截至2023年6月底，公司旗下拥有20 家分（子）公司、11个规模化生产基地、生产线96条，兽药产品批准文号及饲料添加剂备案超过500个，涉及猪、鸡、水禽、牛、羊和宠物用药品、疫苗、消毒剂、清洗剂和功能性添加剂，是中国规模最大、产品种类最全的兽药企业之一，也是国家重大动物疫病防控疫苗生产企业。公司产品品类齐全，拥有534款产品，其中生物制品119种。产品已基本覆盖了畜禽养殖业所面对的主要动物疫病，在基因工程疫苗、多联多价疫苗等前沿领域具有领先优势。公司的禽类疫苗处于行业前端，相关产品种类丰富，拥有系列拳头产品包括重组禽流感病毒（H5+H7）三价灭活疫苗、H9亚型禽流感疫苗产品线系列。畜用疫苗板块，在蓝耳、圆环、猪瘟等多管线也均有产品。表4：瑞普生物重点疫苗产品另外，公司也在拓展宠物疫苗领域，针对犬、猫等宠物必打疫苗，公司形成了瞄准进口替代、填补国内空白的产品研发矩阵。2024年1月8日，瑞普生物召开我国首款国产猫三联疫苗“瑞喵舒”上市发布会，并于1月18日首家获得农业农村部批准文号正式上市，打响猫三联疫苗国产替代的第一枪。值得注意的是，也是在1月8日，瑞普生物与申基生物共同签署了《猫HCPC四联mRNA疫苗合作开发协议》，共同研究开发猫鼻气管炎、杯状病毒病、泛白细胞减少症、猫衣原体四联mRNA疫苗。此外，据公司今年1月在投资者互动平台上表示，公司的犬四联疫苗已在2023年上半年完成临床试验，目前处于新兽药证书申请注册阶段。3、金宇生物技术股份有限公司生物股份成立于1993年，主要从事兽用生物制品的研发、生产与销售。1998年，公司于上海证券交易所主板上市，股票代码为600201。公司产品种类涵盖猪、禽、反刍和宠物类四大系列百余种动物疫苗。公司拥有口蹄疫、高致病性禽流感和布鲁氏菌病三大强制免疫疫苗农业部定点生产资质，研发工艺、产品品质和生物安全保持国内领先水平。公司有5家核心子公司，其中涉及兽用疫苗的有4家，分别是金宇保灵（主要生产口蹄疫疫苗、反刍动物疫苗等）、扬州优邦（主要生产猪用基因工程疫苗、家禽水禽疫苗等）、辽宁益康（主要生产禽流感疫苗）、金宇共立（主要生产宠物疫苗及宠物用品）。图2：生物股份核心子公司值得注意的是，公司是国内首家可以同时开展口蹄疫、非洲猪瘟、布鲁氏菌病疫苗研究开发相关实验活动的兽药企业。依托兽用疫苗国家工程实验室、农业部反刍动物生物制品重点实验室和动物生物安全三级实验室（ABSL-3）三大实验室。另外，公司拥有数十个研发平台和多类型的疫苗研发技术。公司已建立病毒疫苗及技术平台、细菌及蛋白表达平台、基因工程平台、反刍疫苗平台、布病疫苗平台、非洲猪瘟疫苗集成开发平台、宠物疫苗平台等数十个研发平台并不断优化。目前已掌握多类型疫苗的研发技术，研发管线全面覆盖亚单位疫苗、基因缺失疫苗、载体疫苗、核酸疫苗、灭活疫苗、减毒活疫苗、合成肽疫苗等多种疫苗。图3：生物股份研发平台公司疫苗产品包括猪用疫苗，如猪口蹄疫疫苗、伪狂犬病疫苗、圆环病毒疫苗、蓝耳病疫苗等；反刍动物疫苗，如口蹄疫疫苗、布氏菌病疫苗等；禽用疫苗，如鸡新城疫疫苗、禽流感疫苗、鸭瘟疫苗等；宠物疫苗，如犬用狂犬病疫苗（犬康）。表5：生物股份主要产品在新型疫苗研发方面，公司猪口蹄疫VLP疫苗、猪瘟E2蛋白亚单位疫苗、猪伪狂犬基因缺失灭活疫苗等10个疫苗处于新兽药注册阶段，2024年有望取得阶段性进展。另外，公司也在加快推进对多联多价疫苗的研究开发工作，目前2个项目正处于新兽药注册阶段，1个项目获得临床试验批件，3个项目已进入临床试验申报阶段，5个项目处于实验室研发阶段。表6：生物股份多联苗产品研究进展在宠物疫苗板块，目前公司已取得犬四联疫苗、猫四联疫苗临床试验批件，犬三联疫苗处于临床试验阶段，猫三联疫苗已提交应急评审，新立项宠物用骨关节炎产品、猫泛白细胞减少症治疗用药物的研发工作进展顺利。表7：生物股份宠物疫苗产品研发进展4、普莱柯生物工程股份有限公司普莱柯成立于2002年，是一家以研发、生产、经营兽用生物制品及药品为主业的高新技术企业。拥有洛阳惠中生物技术有限公司、洛阳惠中兽药有限公司、河南新正好生物工程有限公司、洛阳中科科技园有限公司、普莱柯（南京）生物技术有限公司、洛阳惠中动物保健有限公司、洛阳乐宠健康科技有限公司7家全资子公司。2015年5月，公司在上海证券交易所主板成功挂牌上市，股票代码为603566。公司产品品类齐全，涵盖动物用疫苗、抗体、化药高新制剂、中兽药、消毒剂等多系列产品。在动物疫苗方面，公司目前拥有业界领先的猪用、禽用系列市场化基因工程疫苗和多联多价疫苗，基本覆盖了畜禽养殖业所面对的主要动物疫病。具体来说，公司的猪用疫苗包括猪圆支二联灭活疫苗、猪圆环亚单位疫苗（圆柯欣）、猪瘟病毒E2蛋白重组杆状病毒灭活疫苗（稳柯净）、猪传染性胃肠炎-猪流行性腹泻二联灭活疫苗和活疫苗（惠腹安和惠腹宁）、副猪嗜血杆菌病二价灭活疫苗（富宁）等产品，用于预防猪圆环病毒病、猪支原体肺炎、猪瘟、副猪嗜血杆菌病等常见猪病；禽用疫苗产品包含新支流（Re-9 株）三联灭活疫苗、新支流法（rVP2 蛋白）四联灭活疫苗、新流法（rVP2 蛋白）三联灭活疫苗等产品，用于预防鸡新城疫、传染性支气管炎、法氏囊等常见疫病治疗。表8：普莱柯疫苗产品梳理在自主创新方面，通过多年的技术积累，公司构建了完备的反向遗传技术、原核表达技术、真核细胞表达技术、多联多价疫苗技术、细菌高密度发酵技术、抗原浓缩纯化技术等技术平台，具备了开发亚单位疫苗、核酸疫苗、活载体疫苗、基因缺失疫苗等系列基因工程疫苗的实力。在研管线方面，如猪伪狂犬病疫苗，公司正在积极推进流行毒株活疫苗产品获批：截止2023年中期，公司自主研发的猪伪狂犬病流行株活疫苗（HN1201-R1株）即将进入新兽药注册复核检验阶段，有望成为国内首个获批的猪伪狂犬病流行株活疫苗。与此同时，公司诸多伪狂犬新品也在储备之中，整体研发进程稳步推进。表9：普莱柯伪狂犬病毒疫苗研发管线一览在宠物疫苗方面，普莱柯的猫三联灭活疫苗已经通过了农业农村部应急评价，公司表示，针对该疫苗已准备好充足的产能，按照相关规定申请并获得临时兽药产品批准文号后即可上市销售。另外，公司针对犬类的疫苗也在研发中。图4：普莱柯宠物用疫苗管线与阶段一览5、武汉科前生物股份有限公司科前生物成立于2001年，专注于兽用生物制品研发、生产、销售及动物防疫技术服务。2019年，公司首个宠物疫苗产品“科旺优”顺利上市。2020年，公司在上海证券交易所科创板成功上市，股票代码为688526。目前公司可生产56个兽用生物制品类产品，是我国兽用生物制品行业内产品种类最为丰富的企业之一。公司的主要产品是非国家强制免疫猪用疫苗和禽用疫苗，尤其以非强免猪用疫苗为主，是国内猪伪狂犬疫苗、猪胃肠炎/腹泻二联疫苗龙头。值得注意的是，据中国兽药协会的统计数据，我国非国家强制免疫兽用生物制品市场增长明显快于国家强制免疫兽用生物制品。2015年后，非强免品种市场占比逐步提高，由2015年40%提升至2021年64.6%。表10：科前生物2020-2021年主要产品市场份额及排名情况具体来说，公司的猪用疫苗收入占比在90%以上，主要产品包括猪伪狂犬病活疫苗（HB98株），猪伪狂犬病耐热保护剂活疫苗（HB2000 株），猪传染性肠胃炎、猪流行性腹泻二联活疫苗（WH1R株+AJ1102-R株），猪伪狂犬病灭活疫苗，猪圆环病毒2型灭活疫苗（WH株）等；禽用疫苗收入占比不足5%、主要产品包括鸡马立克氏病活疫苗（814株）、鸡新城疫/传染性支气管炎二联活疫苗（LaSot 株+H52 株）等；宠物疫苗收入占比较少，主要产品包括犬瘟热/犬副流感/犬腺病毒/犬细小病毒病四联活疫苗和狂犬病灭活疫苗（SAD株）。表11：科前生物重点产品梳理在研管线方面，公司前瞻性地布局了非瘟疫苗，包括亚单位疫苗和活载体疫苗两条研发路线，且活载体疫苗已提交应急评价申请。此外，在禽用疫苗、反刍疫苗、宠物疫苗方面，公司均布局了两三款重点在研产品。表12：科前生物重点在研产品梳理6、广东永顺生物制药股份有限公司永顺生物成立于2002年，是一家集兽用生物制品研发、生产、销售和技术服务为一体的生物医药企业。2021年11月，永顺生物顺利登陆北交所，成为全国首批北交所上市公司之一，证券代码为839729。公司产品种类齐全，覆盖了猪用疫苗、禽用疫苗约30个品种，包括单价苗、多价苗、多联苗和多联多价苗。在细分领域，永顺生物是猪瘟疫苗领域的龙头企业。公司核心产品突出，成功研发了动物疫苗传代细胞生产技术并获得国家发明专利授权，率先在国内采用传代细胞生产高效安全新型猪瘟活疫苗（传代细胞源），填补了国内使用传代细胞生产猪瘟活疫苗的空白。另外，公司的其他猪用疫苗产品如猪瘟、猪丹毒、猪多杀性巴氏杆菌病三联活疫苗全国市场份额也均排名前列。表13：永顺生物上市产品梳理为了开拓不同市场，永顺生物目前还有多项新兽药项目在研，涵盖宠物疫苗、猪用疫苗、禽用疫苗等。据公开资料，目前公司在研项目中，正在进行新兽药注册的新产品有9个；获批临床试验，开展临床研究的新产品有11个；正在进行实验室研究和中试研究的新产品有6个。7、申联生物医药（上海）股份有限公司申联生物成立于2001年6月，是一家专业从事兽用生物制品研发、生产、销售的国家高新技术企业，农业农村部指定的口蹄疫疫苗生产企业。2019年10月，公司在上海证券交易所科创板成功挂牌上市。公司旗下拥有上海与兰州两大兽药GMP生产基地，是农业农村部口蹄疫疫苗定点生产企业。公司以严重危害养殖业安全、对疫苗需求规模居前的动物疫病病种为主攻方向。公司主要产品为系列口蹄疫疫苗、猪圆环病毒2型亚单位疫苗（重组杆状病毒OKM株）及系列兽用诊断制品。其中，系列口蹄疫疫苗包括猪口蹄疫O型、A 型二价灭活疫苗（ReO/MYA98/JSCZ/2013 株+Re-A/WH/09株）、牛羊用口蹄疫O型、A型二价灭活疫苗（O/MYA98/BY/2010 株+Re-A/WH/09株）、猪口蹄疫O型、A 型二价合成肽疫苗（多肽2700+2800+MM13）和猪口蹄疫O型合成肽疫苗（多肽2600+2700+2800）等。表14：申联生物主要疫苗产品梳理据了解，公司建立了“5+X”技术平台，实施了多元化产品布局。在技术平台方面，公司建立了灭活疫苗技术平台、合成肽疫苗技术平台、病毒样颗粒疫苗技术平台及体外诊断技术平台，mRNA技术平台正在逐步搭建。在产品方面，公司目前正研究开发牛结节性皮肤病、猪瘟、非洲猪瘟、塞内卡、伪狂犬、猪繁殖与呼吸综合征以及猪传染性胃肠炎、猪流行性腹泻、猪δ冠状病毒病等其他动物疫病疫苗及治疗性生物制品、兽医诊断制品等。表15：申联生物在研项目情况（来源于2023年半年报）8、上海海利生物技术股份有限公司海利生物成立于1981年，是一家集研发、生产、销售、服务于一体的专业化兽用生物制品生产企业，其前身为上海松江生物药品厂。公司是农业部在上海批准生产兽用生物制品的定点企业及农业部在上海设立的动物重大疫情防治生产基地，公司产品线齐全，产品结构完善，拥有家禽、家畜二大类共计23个产品。2015年5月，公司在上海证券交易所挂牌上市，股票代码为603718。海利生物目前呈现“双主业”发展趋势，一是动物生物制品的研发、生产和销售，另一方面则是积极向“人保”领域谋求发展。其中，在动物生物制品方面，公司主要产品以猪用疫苗为主，下属控股子公司杨凌金海生物技术有限公司，是国内口蹄疫疫苗生产企业之一，采用国际上先进的悬浮培养工艺和浓缩纯化技术生产高品质口蹄疫灭活疫苗的定点生产企业。表16：海利生物主要产品梳理表17：海利生物主要疫苗产品研发进度（来源于2023年半年报）参考资料：[1]科前生物首次覆盖报告：研发锻造竞争壁垒，非瘟疫苗打开成长空间.招商证券.2024-01-19.[2]【北交所万里行】猪瘟疫苗龙头永顺生物 研发驱动开拓新兽药市场.e公司.2023-11-16.[3]申联生物：圆环市场再添新品，有高效保护力才能俘获人心.农财宝典畜牧版.2024-02-29.[4]中牧股份：国内动保行业龙头，天花板明显成长不足.川谷研究所.2023-10-26.[5]生物股份-600201-传统动保龙头风采依旧，全面革新再起航.国投证券.2024-03-21.[6]瑞普生物-300119-深度报告：畜禽业务旧事新韵，宠物医疗晨曦初现.浙商证券.2023-06-08.[7]普莱柯-603566-创新驱动研发实力强劲，多点突破产品未来可期.申万宏源.2023-09-28.[8]各公司官网、2023年半年报、慧博投研等.为了推动兽用生物制品行业交流，共同探讨该领域的最新研发进展、产业化现状及未来发展趋势，生物制品圈联合四叶草会展、乘风济海将于2024年4月17日-18日在南京共同举办“兽用生物制品研发和产业化大会”，系中国医药全产业链新资源大会（CBC大会）中的一个分领域专业会议。诚邀全国相关领域研究者共享学术盛会。名称：兽用生物制品研发和产业化大会时间：2024年4月17日-18日（周三-周四）地点：南京国际展览中心主办单位：生物制品圈、抗体圈、四叶草会展，乘风济海媒体支持：药时空、细胞基因研究圈报名方式：扫描下方二维码或点击文章最底部“阅读原文”→ 填写表格 → 报名成功组委会获得报名信息后，根据报名信息进行初筛，并进一步与报名者沟通确认，实现精准邀请（严格审核通过）。大会日程注：大会日程以会议现场为准。中国医药全产业链新资源大会（CBC大会）是一场将“政、产、学、研、用、管、投”各方精英围绕全产业链新资源展开的合作大会，将于2024年4月16日-18日在南京国际展览中心举办。大会将主打“全产业链新资源对接”，围绕投资、立项、临床前研发、临床研究、生产、供应链国产化、销售、MAH合作、国际品种合作、公司股权合作与并购全产业链，为中国医药同仁带来全新的资源与商机。大会下设的同期会议包括：宠物药品、食品、保健品新资源大会兽用生物制品研发和产业化大会透皮技术研发生产与注册开年分享会吸入制剂研发、生产与注册新机遇新进展分享会中国改良新药与缓控释制剂全产业链合作大会多肽产业创新与发展大会新药典新型辅料与包材产品与技术交流会新药典新型实验室仪器与耗材实操演示交流会陆续更新中......识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

引言肠道中胆固醇吸收和肝脏中从头胆固醇合成之间的相互协调对于维持胆固醇稳态至关重要，但控制这些过程的相反调节机制仍然知之甚少。2024年3月18日，清华大学王一国及南方医科大学张惠杰共同通讯在Cell 在线发表题为“A gut-derived hormone regulates cholesterol metabolism”的研究论文，该研究确定了一种激素胆碱，它能够抑制肝脏中的胆固醇合成，从而降低循环胆固醇水平。胆甾素是由一种功能未知的基因编码的(在人类中是C7orf50;3110082I17Rik小鼠)。它是肠道对胆固醇吸收的反应，并与孤儿G蛋白偶联受体GPR146结合，通过抑制PKA信号传导，从而抑制肝脏中srebp2控制的胆固醇合成，发挥拮抗下游作用。因此，研究结果表明，胆固醇-GPR146轴介导肠道胆固醇吸收对肝脏胆固醇合成的抑制作用。这种被发现的激素，胆固醇素，有望成为对抗高胆固醇血症和动脉粥样硬化的有效药物。胆固醇稳态由多种组织协调，以维持膳食胆固醇吸收、重新合成和胆道清除和排泄之间的平衡。血液中胆固醇水平升高，特别是低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，有助于动脉粥样硬化的发展，被认为是心血管疾病(CVD)的重要危险因素。膳食胆固醇和胆道胆固醇均由肠细胞顶端表面的Niemann-Pick型C1样1 (NPC1L1)蛋白吸收。随后，被吸收的胆固醇被包装成乳糜微粒，释放到淋巴管中，并最终进入循环。携带的甘油三酯(TGs)被外周组织水解和吸收，乳糜微粒残留物被肝脏吸收，肝脏是胆固醇合成的主要部位。肝脏中内源性合成和外源性获得的胆固醇都以载脂蛋白B (APOB)的形式分泌到血液中，其中含有非常低密度脂蛋白(VLDLs)，循环中的VLDLs进一步代谢为低密度脂蛋白。LDL颗粒通过LDL受体(LDLRs)从血浆中清除。外周组织中过量的胆固醇可以以含有apoa1的高密度脂蛋白(HDLs)的形式被运输回肝脏。此外，肝脏中多余的胆固醇通过胆汁分泌以游离胆固醇或胆汁酸(BAs)的形式排出。从头合成胆固醇是一个消耗能量的过程，在一系列酶的控制下，乙酰辅酶A (CoA)生成胆固醇。其中，3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMGCR)是限速酶，其活性在转录和转录后水平均受控制。SREBP2是调控HMGCR及其他参与胆固醇合成和摄取的基因表达的主转录因子。胆固醇的生物合成和摄取是通过一种感知细胞胆固醇水平的负反馈机制严格调节的。当细胞缺乏胆固醇时，SREBP2 及其护送蛋白 SREBP 裂解激活蛋白（SCAP）在外壳蛋白复合物II（COPII）囊泡中从内质网（ER）转运到高尔基体。在高尔基体中，SREBP2被位点1和位点2蛋白酶依次切割。SREBP2的N端结构域被这种切割释放，进入细胞核，在那里它作为转录因子增强参与胆固醇合成和摄取的基因的表达。相反，当细胞胆固醇水平升高时，胆固醇分子与SCAP结合，触发其与胰岛素诱导基因(INSIG)的相互作用。这种相互作用将SREBP保留在内质网中，并阻止随后SREBP的激活和参与胆固醇代谢的基因的表达。这一机制有助于维持胆固醇稳态。尽管胆固醇水平对胆固醇稳态的调节已经被很好地理解，但对胆固醇以外的其他信号如何影响胆固醇合成的理解仍然有限。模式图（Credit: Cell）该研究发现了一种肠道分泌激素胆固醇素，并提出了几条证据来支持胆固醇素-GPR146轴对高胆固醇血症和动脉粥样硬化的保护作用。研究发现，在NPC1L1的促进下，胆固醇在肠细胞中的吸收触发胆固醇素的分泌。随后，胆固醇素与GPR146结合，导致cAMP/PKA-ERK1/2信号级联被抑制，srebp2控制的肝脏胆固醇合成下调。该研究为肠道和肝脏在胆固醇代谢中复杂的相互作用提供了有价值的见解，胆固醇-GPR146轴介导。原文链接https://www-cell-com.libproxy1.nus.edu.sg/cell/abstract/S0092-8674(24)00226-5责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Nature | 破除传统：为何我们需要重新思考肿瘤的命名方式热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

*仅供医学专业人士阅读参考胰腺导管腺癌，恶名在外。作为最致命的癌症之一，它常常伪装成其他类型的消化系统疾病，导致很多患者一经确诊就是晚期，五年生存率徘徊在10%左右。对于可手术的胰腺癌患者而言，术后的辅助化疗可延长患者的生存时间，也是临床上最推荐的治疗方案[1]。遗憾的是，由于患者的身体状况不佳等原因，我国只有37%的胰腺癌患者接受了辅助化疗[2]。因此，如何将此类患者精准分层，进一步明确能从辅助化疗中获益的患者，是改善胰腺癌患者预后的必解难题。近年来，虽然一些基因组和转录组研究已经描述了患者对化疗的敏感性，但是仍缺少探索蛋白组亚型与辅助化疗效果之间关联的研究。今天，由上海交通大学医学院附属瑞金医院的沈柏用、陈赛娟、方海和印彤，上海长海医院的金刚，以及复旦大学附属肿瘤医院的施思领衔的研究团队，在顶级期刊《自然·医学》发表重磅研究成果[3]，填补了上述空白。他们对191名胰腺癌患者的临床数据和蛋白组学数据展开分析，建立了蛋白质组学水平的胰腺癌预后风险模型，并利用公开的外部队列进一步验证了该模型的实用性。更重要的是，他们还从中找到了两个蛋白生物标志物——NDUFB8和CEMIP2，它俩与胰腺癌对辅助化疗的敏感性密切相关。瑞金医院的蒋玲曦、秦洁洁、代雨婷、赵舒霖、詹茜和燃石医学的崔鹏是论文的共同第一作者。论文首页截图为了找到胰腺癌患者的最佳分层策略，研究人员围绕在2018年2020年在瑞金医院诊断并接受胰腺切除术治疗的1171例胰腺癌患者进行了前瞻性观察研究。总的来看，在这批患者中，I期占35.4%，II期占36.6%，III期占28.0%，这一比例与之前的报告相一致。研究人员那还注意到，肿瘤分期、边缘状态和辅助治疗，与总生存（OS）的相关性最为显著。正如预计的那样，与未接受辅助治疗的患者相比，接受含有吉西他滨或非吉西他滨辅助治疗的患者显示出更优越的总生存结果。值得注意的是，在瑞金医院这个队列中，有70%的患者接受了辅助化疗。那么接受辅助化疗有总生存获益的患者究竟有哪些特征呢？为了解开这个问题，研究人员从这个瑞金大队列中抽出了191名患者（RJ-队列1）。基于这些患者，他们共收集了191例未经治疗的肿瘤和90例配对的肿瘤邻近组织（TAT），进行了深入的蛋白质组学分析。研究流程图在对肿瘤样本的数千个蛋白质进行分析之后，研究人员识别出32个功能模块，每个模块都与不同的生物过程和分子通路相关。具体情况如下图所示。32个功能模块基于从上述32个功能模块中鉴定出的3906个蛋白质，研究人员又建立了一个包含14个蛋白质的胰腺癌预后风险模型。对比来看，模型评分高的患者预后较差。外部和内部其他队列，都得到了类似的结果。评分高患者预后差在研究的最后，研究人员利用患者的临床和蛋白组学数据，开展了“化疗—蛋白标志物”交互作用回归分析，找到两个可用于预测辅助化疗敏感性的蛋白标志物——NDUFB8和CEMIP2。具体来看，化疗能明显延长NDUFB8丰度低的患者的OS，患者的死亡风险下降81.6%（HR=0.184，P=4.61×10-12），而化疗对NDUFB8丰度高的患者的益处则不那么明显（HR=0.64，P=0.119）。从CEMIP2的表达水平来看，虽然无论表达高低患者均能从化疗中获益，但是CEMIP2水平较高的患者临床获益更多（HR=0.227 vs HR=0.466）。值得注意的是，对于NDUFB8水平较低或CEMIP2水平较高的患者而言，在选择辅助化疗时，无论是否使用吉西他滨，其OS均有所改善。两个蛋白标志物与临床获益之间的关系总的来说，瑞金医院/长海医院/复旦大学附属肿瘤医院联合团队的这一研究成果，从蛋白组的角度探索了辅助化疗与患者预后之间的关系。他们发现的NDUFB8和CEMIP2这两个生物标志物，有助于从患者群体中筛选出对化疗获益更多的患者，从而指导临床化疗决策，让更多的患者接受化疗，改善患者的生存获益。参考文献：[1].Park W, Chawla A, O'Reilly EM. Pancreatic Cancer: A Review. JAMA. 2021;326(9):851-862. doi:10.1001/jama.2021.13027[2].Chen Y, Hao J, Ma W, Tang Y, Gao C, Hao X. Improvement in treatment and outcome of pancreatic ductal adenocarcinoma in north China. J Gastrointest Surg. 2011;15(6):1026-1034. doi:10.1007/s11605-011-1493-y[3].Jiang, L., Qin, J., Dai, Y. et al. Prospective observational study on biomarkers of response in pancreatic ductal adenocarcinoma. Nat Med. 2024. doi: 10.1038/s41591-023-02790-x本文作者丨BioTalker